There is growing concern that current toxicological test methods are too slow and expensive to evaluate the safety of the thousands of chemicals in the Canadian economy. In this thesis, a novel zebrafish embryo test, with integrated behaviour, energy expenditure and gene transcription assays, was used to assess the hazard of a diverse suite of 29 chemicals. I hypothesized that points of departure (PODs) from the integrated test would be protective of the long-term toxic effects of these chemicals. I found that: 1) integrating alternative test methods enhanced the sensitivity of the zebrafish embryo acute toxicity (FET) test, 2) integrated results provided a holistic understanding of potential mechanisms of action and effects, and 3) transcriptional PODs were protective of PODs from traditional long-term and short-term juvenile and adult fish toxicity tests reported in the literature. This integrated zebrafish embryo test is a sensitive, informative and protective chemical hazard screening tool.

Difference between technical standards, legislation and certification and testing procedures in specific EU countries complicates unification of international markets. Therefore international standards and procedures for conformity assessment of products that are connected to Agreement on Technical Barriers to Trade have been created. Completion of all requirements, standards, procedures and marking, including proposals regarding resolving problematic areas, is the main content of this diploma thesis.

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E-handel är ett problem för miljön som ständigt ökar samtidigt som det öppnar upp för nya svårigheter. Det störst växande problemet är hur enkelt det är att handla online. Detta leder till andra konsekvenser, såsom underpackning. Syftet med denna studie är att undersöka framtida lösningar för att minska E-handel genom att försvåra processen och minska mängden underpackning som sker.   E-handeln är ett ständigt ökande problem för miljön som bidrar med flera problemområden. De största problemen är den låga fyllnadsgrad som sker men framför allt hur man kan motverka enkelheten att handla online (Hellström & Olsson, 2017).  Studien undersöker dessa problem för att komma fram till en spekulativ lösning som är framtidsanpassad.   Projektet har förhållit sig till Ceschin & Gaziulusoy (2016) teori kring design för hållbart beteende för att bygga en förståelse hur man kan påverka individen till en förändring inom hållbar utveckling. Detta arbetades med i en spekulativ designprocess som tog utgångspunkt i en djup litteraturstudie för att hitta designöppningar.    Litteraturstudien togs sedan vidare och utvecklades till fyra scenarion som sattes mot varandra i en polarity mapping för att belysa varje scenarios problem och kunna väga dessa mot varandra (Futures Design Toolkit, 2021).   Dessa scenarion användes i en generativ idégenereringsworkshop för att se hur användare hanterar de olika framtidsscenarierna. Resultatet av detta blev ett intressant utfall där återanvändning av emballage sågs som mest intressant och passande för framtiden då det motverkar nyproduktion. Dessa idéer arbetades sedan vidare med i en skissprocess där det togs fram ett koncept som även blev en del av kunskapsbidraget.   Kunskapsbidraget till designbranschen är en ny approach som belyser dagens problem som även visar upp vägen för att kunna påbörja en positiv förändring på området som börjar i att minska E-handeln. / Online shopping is a problem for the environment that continuously gets worse and opens up for other areas of problems. The largest growing problem is the simple process in order to shop online. This leads to other problems, such as underpacking. The purpose of this study is to explore future solutions in order to reduce online shopping by making it more difficult to order and reduce the underpacking that occurs.    The project has revolved around Ceschin and Gaziulusoy´s (2016) study regarding design for sustainable behavior in order to build an understanding how to make an impact on the individual to make a change regarding online shopping. This was then used in a speculative design process that started in a deep literature study that was used to find design openings.   This study was then developed further into four scenarios that were put up against each other in a polarity mapping in order to find the problems within each scenario. The scenarios were then used in a generative idea generation workshop in order to see how different users would act in order to find a solution for each scenario.    The result of this was an interesting case where the most interesting scenario was reusable packaging. This was seen as the most interesting and best suited for the future due to it minimizing production of new packaging. The ideas were continued in a sketching process that resulted in a concept of a new packaging.

Avec plus de 350 000 produits chimiques utilisés et de nouveaux arrivant sur le marché chaque année, des outils rapides et à coûts réduits sont nécessaires pour l'étude de ces produits. L’évaluation des risques pour ces produits est généralement faite à partir d’études animales, mais celles-ci présentent plusieurs limitations. Par exemple, évaluer le potentiel cancérogène d’une substance prendre jusqu'à trois ans et coûter six millions de dollars. En outre, il a été démontré que les modèles animaux n'ont qu'un faible pouvoir prédictif par rapport aux effets chez l’humain. Pour surmonter ces obstacles, on assiste actuellement à un mouvement mondial en faveur du développement et de l'acceptation de nouvelles approches méthodologiques (NAM) pour la priorisation des produits chimiques et l'évaluation des risques. Notre objectif était d’élaborer et d'évaluer une nouvelle approche d’extrapolation in vitro à in vivo (IVIVE) pour établir des niveaux d'exposition acceptables chez l'homme en combinant des des études in vitro et des outils de modélisation toxicologique. À cette fin, nous avons développé et évalué un outil informatique utilisé dans l'approche IVIVE et mené des études de cas sur deux produits chimiques pour lesquels étaient disponibles des données in vitro, des modèles d'exposition, et des études épidémiologiques associant l’exposition à des effets néfastes chez l’humain. Dans le premier article, nous avons développé et évalué un modèle de bilan de masse dynamique (IV-MBM DP v1.0) pour estimer les concentrations intracellulaires au cours d'expériences in vitro avec administration répétée, incluant une description du transport facilité. Pour évaluer la précision du modèle, nous avons paramétré et appliqué le modèle à des scénarios de dose unique et de doses répétées, et évalué les concentrations estimées aux données empiriques. En outre, nous avons simulé des scénarios de dosage répété pour des produits chimiques organiques représentant une diversité de caractéristiques physico-chimiques, et nous avons comparé leur dispersion dans le système au fil du temps. Dans l'ensemble, pour les scénarios de dosage unique et répété, la concordance entre les données simulées et expérimentales a illustré le pouvoir prédictif du modèle. i Dans les deuxième et troisième articles, nous nous sommes concentrés sur l'utilisation et l'évaluation de notre nouvelle approche IVIVE en faisant deux études de cas impliquant l'exposition placentaire et lactationnelle à des polluants organiques persistants. La première étape de notre méthodologie a été la sélection d'un point de départ à partir d'une étude in vitro utilisant des cellules humaines. Ensuite, nous avons appliqué la modélisation benchmark dose pour obtenir la concentration associée à un changement relatif de 5% de la réponse par rapport au contrôle. Nous avons ensuite appliqué la modélisation de de bilan de masse pour déterminer la concentration cellulaire pour un point de départ conduisant à un changement de réponse de 5%. Un modèle toxicocinétique pour le transfert placentaire et par l’allaitement a ensuite été utilisé pour calculer la dose équivalente administrée et la concentration plasmatique associée, et des facteurs d'incertitude (variabilité interindividuelle (10) et sous-chronique à chronique (10)) ont été appliqués pour calculer les apports quotidiens tolérables et les équivalents de biosurveillance. Les équivalents de biosurveillance ont été comparés aux concentrations dans le sang de la mère et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Nos études de cas portaient sur la neurotoxicité développementale du 2,2',4,4'-tétrabromodiphényléther (BDE-47) et sur l'obésogénicité du dichlorodiphényldichloroéthylène (p,p'-DDE). Pour les deux études, les apports quotidiens tolérables calculés en tenant compte des facteurs d’incertitude étaient plus faibles que les valeurs toxicologiques de référence déterminées sur la base d’études animales. En outre, les deux études de cas ont produit des équivalents de biosurveillance se situant dans la gamme des concentrations maternelles et du cordon ombilical mesurées dans les études épidémiologiques. Dans l'ensemble, l'évaluation de notre modèle de bilan de masse, ainsi que les valeurs conservatrices générées par l'approche IVIVE dans nos études de cas, renforcent la confiance dans les NAM, ce qui est essentiel pour leur adoption future par les organismes de réglementation. / With over 350,000 chemicals in use and more entering the market every year, cost-effective and time-efficient tools are necessary for the investigation of these products. Whole animal models are traditionally used and accepted by regulatory agencies; however, animal models carry multiple limitations. Specifically, animal models may take up to three years and six million dollars to investigate the carcinogenicity of a compound. Additionally, animal models have been shown to have poor predictive power for human safety. To overcome these obstacles, a global movement toward the development and acceptance of new alternative methods (NAMs) for chemical prioritization and risk assessment is taking place. Our objective was to develop and evaluate a novel in vitro to in vivo (IVIVE) approach to establish acceptable exposure levels in humans by combining novel in vitro and biological/computational modeling technologies for chemical safety assessment. To this end, we tested and evaluated a computational tool utilized in the IVIVE approach, and conducted proof-of-concept studies on two case chemicals with publicly available in vitro data, exposure models, and epidemiological studies demonstrating adverse health effects. In the first paper, we aimed to develop and evaluate a dynamic partitioning mass-balance model (IV-MBM DP v1.0) to estimate intracellular concentrations during in vitro experiments of repeat dosing, and incorporate facilitated transport into the model. To evaluate the model accuracy, we parametrized and applied the model to single dose and repeat dosing scenarios and assessed the output against empirical data. In addition, we simulated repeat dosing scenarios for organic chemicals with different properties and compared their dispersion within the system over time. Overall, for single and repeat dosing scenarios, concordance between simulated and experimental data illustrated the predictive power of the model. In the second and third papers, we focused on the use and evaluation of our novel IVIVE approach through case studies involving placental and lactational exposure to persistent organic pollutants. The first step of our methodology was the selection of a point of departure from an in vitro study utilizing human cells. Next, we applied benchmark dose modeling to obtain the nominal iv concentration at a 5% relative change in response from control. We subsequently applied mass- balance modeling to determine the cellular concentration for the POD leading to a 5% change in response. A toxicokinetic model for placental transfer and lactation was then used to calculate the administered equivalent dose and associated maternal and cord plasma concentration, and uncertainty factors (interindividual variability (10) and subchronic to chronic (10)) were applied to calculate tolerable daily intakes and biomonitoring equivalents. Biomonitoring equivalents were compared to concentrations in maternal and cord blood measured in epidemiological studies. Our case studies were on 2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47) developmental neurotoxicity and dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p’-DDE) obesogenicity. For both studies, calculated tolerable daily intakes accounting for uncertainty factors were more conservative than the reference doses determined through the use of whole animal models. Moreover, both case studies produced biomonitoring equivalents within the range of maternal and cord levels measured in epidemiological studies. Overall, assessment of our IV-MBM DP v1.0 mass-balance model, as well as the demonstrated protective quality of the IVIVE approach in our case studies, enhances confidence in NAMs, which is essential for their future adoption by regulatory agencies.