Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-11-28T23:49:33Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-11-30T18:58:21Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-04T14:43:23Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-05T14:11:15Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-11T18:47:11Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-14T11:25:04Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-14T13:50:33Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Submitted by BIANCA NAYRA MALFARA null (bia_malfara@yahoo.com.br) on 2017-12-21T12:31:27Z No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Irani Coito null (irani@fcfar.unesp.br) on 2018-01-12T18:49:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-12T18:49:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_bianca_nayra_malfara_nov_28_2017.pdf: 1786217 bytes, checksum: 0ba0c54c5baf2896a8498af722318646 (MD5) Previous issue date: 2017-10-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo do presente estudo foi avaliar a transferência do nifedipino para o leite materno no estado de equilíbrio em lactantes hipertensas tratadas com comprimidos de liberação controlada na dose de 20 mg a cada 12 horas. Nossa hipótese de trabalho foi a de que o polimorfismo genético ABCG2 c.421C>A pudesse alterar a razão de concentração de nifedipino no leite/plasma (L/P) das lactantes portadoras de pelo menos um alelo raro. Foram investigadas 15 pacientes com hipertensão arterial sistêmica durante atendimento pré-natal no Serviço de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo. No período de quinze a trinta dias pós-natal e após pelo menos 15 dias de tratamento com o nifedipino (estado de equilíbrio), foram coletadas simultaneamente amostras de sangue e leite materno. As concentrações de nifedipino plasmáticas e no leite materno foram avaliadas por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta (CLAE-UV). O método de determinação do nifedipino no plasma foi linear no intervalo de 10 a 150 ng/mL e no leite de 5 a 100 ng/mL. Os métodos mostraram detectabilidade, linearidade, precisão, exatidão e estabilidade compatíveis com a determinação do nifedipino em pacientes em uso crônico do fármaco. A concentração de nifedipino no plasma das lactantes variou de 11,8 a 178,1 ng/mL (mediana: 46,0 ng/mL). A concentração no leite materno humano foi similar à encontrada no plasma, variando de 5,2 a 93,8 ng/mL (mediana: 13,9 ng/mL). Não houve correlação positiva entre a concentração de nifedipino no plasma e no leite materno (p=0,3936). A razão de concentrações leite/plasma variou de 0,06 a 2,52 e não apresentou correlação com o índice de massa corpóreo (p=0,6290), idade (p=0,1071) ou clearance de creatinina (p=0,4427). Não houve influência de ABCG2 421C>A nas 15 pacientes investigadas na razão L/P, mas a investigação de um número maior de pacientes é necessária para concluir essa análise. / 1480500

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Objetivo: comparar os parâmetros Dopplervelocimétricos (índice de resistência, velocimetria do pico sistólico e relação umbilical / cerebral) na circulação maternofetal antes e após a utilização da nifedipina como agente tocolítico em gestantes admitidas em um centro de referência entre janeiro de 2004 e janeiro de 2005. Métodos: foi realizado um estudo de coorte, prospectivo, no qual cada sujeito foi utilizado como seu próprio controle. Foram selecionadas 47 gestantes que receberam terapia tocolítica com nifedipina oral sendo submetidas à avaliação Dopplervelocimétrica das artérias uterinas, umbilical e cerebral média, antes da administração da medicação e nos intervalos de cinco e 24 horas após a primeira dose do fármaco. A comparação da diferença de média dos parâmetros Dopplervelocimétricos, de cada sujeito, entre os valores prévios e posteriores ao uso do agente tocolítico foram analisados pelo teste “t” pareado, adotando-se um nível de significância de 5%. Os dados estatísticos foram apreciados pelo software Minitab. Resultados: a idade materna média foi de 21 anos + 4,8 (DP), a idade gestacional média no momento da realização do exame Dopplervelocimétrico foi de 30 semanas + 6,1 (DP) e o número médio de consultas do pré-natal foi 3,4 + 2,0 (DP). Foi observada redução significativa do índice de resistência da artéria cerebral média após 24 horas de tocólise com a nifedipina oral (p < 0,0001; IC 95% = 0,04 – 0,06), não sendo evidenciadas modificações no mesmo índice nas artérias uterinas, direita e esquerda, bem como na artéria umbilical. A análise da velocimetria do pico sistólico da artéria cerebral média revelou redução estatisticamente significativa do referido parâmetro após a 5ª hora de tocólise com a nifedipina oral (p=0,001; IC 95% 11,9- 9,9), não sendo evidenciadas modificações do mesmo entre a 5ª e a 24ª hora de uso da medicação. Foi evidenciado aumento da velocimetria do pico sistólico da artéria uterina direita (p=0,037; IC 95% 21,6-32,7) e da artéria umbilical (p=0,038; IC 11,7- 10,9) entre a 5ª e a 24ª hora de tocólise com a nifedipina. Conclusões: o uso da nifedipina oral para fins de tocólise, está associado à diminuição do índice de resistência da artéria cerebral média mas não nos demais territórios vasculares. Foi evidenciada redução da velocimetria do pico sistólico no vaso acima citado e um aumento, do mesmo, na artéria uterina direita e artéria umbilical. As modificações encontradas parecem estar associadas ao tempo de uso e ao regime posológico adotado para utilização da medicação. / Purpose – To evaluate Doppler parameters (resistence index, systolic peak flow velocimetry and U/C ratio) in maternal-fetal circulation before and after tocolysis with oral nifedipine in women assisted in a reference center at January 2004 to January 2005. Methods – A prospective observational cohort analysis was performed whom each subject was your own control group. Forty-seven pregnant women that received nifedipine for tocolysis were included and Doppler assessment of uterines, umbilical and middle cerebral arteries was made before and after five to 24 hours of initial drug administration. The mean difference values obtained in Doppler parameters before and after tocolysis in each subject were analyzed by combined “t” test, adopting a 5% significance level. Statistical analysis was performed by Minitab software. Results – Maternal mean age was 21 years old + 4.8 (SD), gestational media week during Doppler exam was 30 + 6.1 (SD) and 3.4 + 2.0 (SD) was media pre-natal counseling. Middle cerebral artery resistence index significantly decreased after 24 hour of nifedipine tocolysis (p < 0.0001; CI 95% = 0.04 – 0.06), the same parameter didn’t alter in uterines and umbilical arteries. Systolic peak flow velocimetry in middle cerebral artery reduced significantly during the fifth hour tocolysis but didn’t modify at fifth to 24th hour using medication. Systolic peak flow velocimetry increased in right uterine (p= 0.037; CI 95% 21.6 – 32.7) and umbilical artery (p= 0.038; CI 11.7 – 10.9) at fifth to 24th hour of nifedipine tocolysis. Conclusions: Nifedipine tocolysis is associated with a decreased resistance index in middle cerebral artery but not in other vascular territories. A reduction of systolic peak flow velocimetry was noticed in right uterine, umbilical and middle cerebral artery. Present research findings seem to be related to time use medication and posology protocol adopted. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A venlafaxina é um fármaco usado no tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade generalizada. É disponível na clínica na forma de mistura racêmica dos enantiômeros S-(+) e R-(-) em formulação de liberação controlada. O enantiômero S-(+) inibe a recaptação da serotonina, enquanto o enantiômero R-(-) inibe a recaptação da serotonina e da norepinefrina. A venlafaxina é biotransformada pelo CYP2D6 e CYP2C19 em seu principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina, o qual apresenta atividade farmacológica semelhante à venlafaxina. Outros metabólitos da venlafaxina, dependentes do CYP3A4, incluem a N-desmetilvenlafaxina e a N,O-di-desmetilvenlafaxina. A absorção e a distribuição da venlafaxina são moduladas pela ação da glicoproteina-P. O nifedipino, um fármaco da classe dos inibidores dos canais de cálcio, é descrito como inibidor da glicoproteina-P. O presente estudo investiga a influência do nifedipino na disposição cinética e no metabolismo da venlafaxina em voluntários sadios caracterizados como portadores de atividade normal do CYP3A (omeprazol como fármaco marcador) e fenotipados como metabolizadores rápidos do CYP2C19 (omeprazol como fármaco marcador) e do CYP2D6 (metoprolol como fármaco marcador). Os voluntários investigados receberam, em estudo cruzado e randomizado, dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 1) e 40 mg de nifedipino associada com dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 2). Foram coletadas amostras seriadas de sangue até 72 horas após a administração dos fármacos para o estudo farmacocinético. As concentrações plasmáticas dos enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos foram determinadas por LC-MS/MS utilizando a coluna Chirobiotic V com fase móvel constituída de mistura de metanol: solução aquosa de acetato de amônio 15 mmol/L pH 6,0 (80:20, v/v). A farmacocinética da venlafaxina mostrou-se enantiosseletiva com acúmulo plasmático (AUC 526,0 vs 195,7 ng.h/mL) e menores valores de clearance (Cl/f 142,67 vs 408,01 L/h) para o enantiômero S-(+). A disposição cinética do metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina apresentou enantiosseletividade apenas no parâmetro concentração plasmática máxima com observação de maiores valores para o enantiômero R-(-) (Cmax 69,33 vs 56,94 ng/mL). A disposição cinética da N,O-di-desmetilvenlafaxina também mostrou-se enantiosseletiva apenas para o parâmetro concentração plasmática máxima, mas com observação de maiores valores para o enantiômero S-(+) (Cmax 7,08 vs 4,61 ng/mL). A administração de dose única oral de 40 mg de nifedipino não alterou a farmacocinética de ambos os enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos O-desmetilvenlafaxina e N,O-di-desmetilvenlafaxina, seja utilizando teste estatístico não paramétrico (teste de Wilcoxon para dados pareados, p < 0,05), seja avaliando o IC 90% das razões das médias geométricas de AUC e Cmax (Fase 2/Fase 1). Os dados obtidos evidenciam que o nifedipino na dose de 40 mg não age como um inibidor da P-gp / Venlafaxine is a drug used to treat depression and generalized anxiety disorders. It is available in clinical practice in the form of a racemic mixture of S-(+) and R-(-) enantiomers, in controlled release formulation. The S-(+) enantiomer inhibits the reuptake of serotonin, while the R-(-) enantiomer inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine. Venlafaxine is biotransformed by CYP2D6 and CYP2C19 in its major metabolite, O-desmethylvenlafaxine, which has similar pharmacological activity when compared to venlafaxine. Other metabolites of venlafaxine, dependent of CYP3A4, include N-desmethylvenlafaxine and N, O-di-desmethylvenlafaxine. The absorption and distribution of venlafaxine are modulated by the action of P-glycoprotein. Nifedipine, a calcium channel blocker drug, is described as an inhibitor of P-glycoprotein. The present study investigates the influence of nifedipine on the kinetic disposition of venlafaxine enantiomers and its metabolites in healthy volunteers characterized as having normal activity of CYP3A (omeprazole as a probe drug) and phenotyped as rapid metabolizers of CYP2C19 (omeprazole as a probe drug) and CYP2D6 (metoprolol as a probe drug). The enrolled volunteers received, in a randomized, two-way study, a single 150 mg oral dose of racemic venlafaxine (Phase 1) and 40 mg oral dose of nifedipine associated with a single 150 mg oral dose of racemic venlafaxine (Phase 2). Serial blood samples were collected until 72 hours after drug administration to the pharmacokinetic study. Plasma concentrations of venlafaxine enantiomers and its metabolites were determined by LC-MS/MS using a Chirobiotic V column and a mobile phase constituted of methanol: aqueous 15 mmol/L ammonium acetate solution pH 6.0 (80:20, v/v). The venlafaxine pharmacokinetics is enantioselective with plasma accumulation (AUC 526.0 vs 195.7 ng h/mL) and lower clearance values (CL/f 142.67 vs 408.01 L/h) for the S-(+) enantiomer. The kinetic disposition of the active metabolite O-desmethylvenlafaxine exhibits enantioselectivity only in the maximum plasma concentration parameter with higher values for the R-(-) enantiomer (Cmax 69.33 vs 56.94 ng/mL). The kinetic disposition of N,O-di-desmethylvenlafaxine is also enantioselective only for the maximum plasma concentration parameter, but with higher values for the S-(+) enantiomer (Cmax 7.08 vs 4.61 ng/ml). Administration of a 40 mg single oral dose of nifedipine do not alter the pharmacokinetics of both enantiomers of venlafaxine and its metabolites O-desmethylvenlafaxine and N,O-di-desmethylvenlafaxine, using non-parametric statistical test (Wilcoxon test for paired data, p <0.05), or evaluating the 90% CI of the AUC and Cmax geometric mean ratios (Phase 2/Phase 1). The obtained data show that nifedipine in a 40 mg oral dose does not act as a P-gp inhibitor.

A venlafaxina é um fármaco usado no tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade generalizada. É disponível na clínica na forma de mistura racêmica dos enantiômeros S-(+) e R-(-) em formulação de liberação controlada. O enantiômero S-(+) inibe a recaptação da serotonina, enquanto o enantiômero R-(-) inibe a recaptação da serotonina e da norepinefrina. A venlafaxina é biotransformada pelo CYP2D6 e CYP2C19 em seu principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina, o qual apresenta atividade farmacológica semelhante à venlafaxina. Outros metabólitos da venlafaxina, dependentes do CYP3A4, incluem a N-desmetilvenlafaxina e a N,O-di-desmetilvenlafaxina. A absorção e a distribuição da venlafaxina são moduladas pela ação da glicoproteina-P. O nifedipino, um fármaco da classe dos inibidores dos canais de cálcio, é descrito como inibidor da glicoproteina-P. O presente estudo investiga a influência do nifedipino na disposição cinética e no metabolismo da venlafaxina em voluntários sadios caracterizados como portadores de atividade normal do CYP3A (omeprazol como fármaco marcador) e fenotipados como metabolizadores rápidos do CYP2C19 (omeprazol como fármaco marcador) e do CYP2D6 (metoprolol como fármaco marcador). Os voluntários investigados receberam, em estudo cruzado e randomizado, dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 1) e 40 mg de nifedipino associada com dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 2). Foram coletadas amostras seriadas de sangue até 72 horas após a administração dos fármacos para o estudo farmacocinético. As concentrações plasmáticas dos enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos foram determinadas por LC-MS/MS utilizando a coluna Chirobiotic V com fase móvel constituída de mistura de metanol: solução aquosa de acetato de amônio 15 mmol/L pH 6,0 (80:20, v/v). A farmacocinética da venlafaxina mostrou-se enantiosseletiva com acúmulo plasmático (AUC 526,0 vs 195,7 ng.h/mL) e menores valores de clearance (Cl/f 142,67 vs 408,01 L/h) para o enantiômero S-(+). A disposição cinética do metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina apresentou enantiosseletividade apenas no parâmetro concentração plasmática máxima com observação de maiores valores para o enantiômero R-(-) (Cmax 69,33 vs 56,94 ng/mL). A disposição cinética da N,O-di-desmetilvenlafaxina também mostrou-se enantiosseletiva apenas para o parâmetro concentração plasmática máxima, mas com observação de maiores valores para o enantiômero S-(+) (Cmax 7,08 vs 4,61 ng/mL). A administração de dose única oral de 40 mg de nifedipino não alterou a farmacocinética de ambos os enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos O-desmetilvenlafaxina e N,O-di-desmetilvenlafaxina, seja utilizando teste estatístico não paramétrico (teste de Wilcoxon para dados pareados, p < 0,05), seja avaliando o IC 90% das razões das médias geométricas de AUC e Cmax (Fase 2/Fase 1). Os dados obtidos evidenciam que o nifedipino na dose de 40 mg não age como um inibidor da P-gp / Venlafaxine is a drug used to treat depression and generalized anxiety disorders. It is available in clinical practice in the form of a racemic mixture of S-(+) and R-(-) enantiomers, in controlled release formulation. The S-(+) enantiomer inhibits the reuptake of serotonin, while the R-(-) enantiomer inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine. Venlafaxine is biotransformed by CYP2D6 and CYP2C19 in its major metabolite, O-desmethylvenlafaxine, which has similar pharmacological activity when compared to venlafaxine. Other metabolites of venlafaxine, dependent of CYP3A4, include N-desmethylvenlafaxine and N, O-di-desmethylvenlafaxine. The absorption and distribution of venlafaxine are modulated by the action of P-glycoprotein. Nifedipine, a calcium channel blocker drug, is described as an inhibitor of P-glycoprotein. The present study investigates the influence of nifedipine on the kinetic disposition of venlafaxine enantiomers and its metabolites in healthy volunteers characterized as having normal activity of CYP3A (omeprazole as a probe drug) and phenotyped as rapid metabolizers of CYP2C19 (omeprazole as a probe drug) and CYP2D6 (metoprolol as a probe drug). The enrolled volunteers received, in a randomized, two-way study, a single 150 mg oral dose of racemic venlafaxine (Phase 1) and 40 mg oral dose of nifedipine associated with a single 150 mg oral dose of racemic venlafaxine (Phase 2). Serial blood samples were collected until 72 hours after drug administration to the pharmacokinetic study. Plasma concentrations of venlafaxine enantiomers and its metabolites were determined by LC-MS/MS using a Chirobiotic V column and a mobile phase constituted of methanol: aqueous 15 mmol/L ammonium acetate solution pH 6.0 (80:20, v/v). The venlafaxine pharmacokinetics is enantioselective with plasma accumulation (AUC 526.0 vs 195.7 ng h/mL) and lower clearance values (CL/f 142.67 vs 408.01 L/h) for the S-(+) enantiomer. The kinetic disposition of the active metabolite O-desmethylvenlafaxine exhibits enantioselectivity only in the maximum plasma concentration parameter with higher values for the R-(-) enantiomer (Cmax 69.33 vs 56.94 ng/mL). The kinetic disposition of N,O-di-desmethylvenlafaxine is also enantioselective only for the maximum plasma concentration parameter, but with higher values for the S-(+) enantiomer (Cmax 7.08 vs 4.61 ng/ml). Administration of a 40 mg single oral dose of nifedipine do not alter the pharmacokinetics of both enantiomers of venlafaxine and its metabolites O-desmethylvenlafaxine and N,O-di-desmethylvenlafaxine, using non-parametric statistical test (Wilcoxon test for paired data, p <0.05), or evaluating the 90% CI of the AUC and Cmax geometric mean ratios (Phase 2/Phase 1). The obtained data show that nifedipine in a 40 mg oral dose does not act as a P-gp inhibitor.

Pureza é um dos principais atributos de qualidade de matérias-primas farmacêuticas, já que a identificação e determinação quantitativa de impurezas podem ajudar a controlar/minimizar o risco de efeitos adversos de medicamentos. O papel dos métodos de doseamento, tanto específicos como não específicos, em caracterizar a qualidade de matérias-primas farmacêuticas, tem sido questionado. Por outro lado, a abordagem do balanço de massas, que quantifica cada impureza orgânica bem como substâncias voláteis e cinzas, e então subtrai a soma destas impurezas de 100%, pode oferecer uma melhor maneira de determinar com exatidão se o fármaco atende aos critérios regulatórios de aceitação e de detectar com confiança mudanças não esperadas na qualidade do fármaco. O objetivo do estudo foi comparar métodos de doseamento compendiais com essa abordagem de balanço de massas na determinação do conteúdo de substância ativa e caracterização da qualidade de matérias-primas farmacêuticas. Os fármacos empregados neste estudo foram o nifedipino, o diazepam, a glibenclamida e a estavudina. A identificação e caracterização dos fármacos foram realizadas por meio de determinação do ponto de fusão e espectroscopia no infravermelho. Para a determinação quantitativa foram empregados os métodos presentes na Farmacopéia Brasileira, United States Pharmacopeia e British Pharmacopeia. O detector de aerossol carregado (CAD) foi acoplado ao sistema de cromatografia à líquido de alta eficiência para comparação das respostas com o detector ultravioleta. Os resultados demonstraram a viabilidade do método indireto, que oferece dados mais precisos que os do método direto, além de favorecer um controle de qualidade mais focado no perfil de impurezas. / Purity is one of the main attributes of quality of bulk drug materials, since the identification and quantitative determination of impurities can help to avoid or at least control/minimize the risk of their contribution to the side effects profile of drug materials. The role of assay methods, either specific or non-specific, in characterizing the quality of bulk drug materials, has been questioned. On the other hand, the mass balance approach, which quantifies every organic impurity as well as volatile substances and ashes, and then subtracts the sum of these impurities from 100%, can provide a better way to accurately determine if the drug substance meets the regulatory acceptance criteria and to reliably detect unexpected changes in the quality of the drug substance. The objective of this study was to compare compendial assay methods with a mass balance approach in the determination of the active ingredient content and characterization of the quality of bulk drug materials. The identification and characterization of the drugs were accomplished through determination of melting point and infrared spectroscopy. The methods from the Farmacopeia Brasileira, United States Pharmacopeia and British Pharmacopoeia were used for the quantitative determination of the drugs. The drug related impurities were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with an ultraviolet (UV) detector and charged aerossol detector (CAD) in tandem. The results demonstrated the feasibility of the indirect method, which offers more precise data than those from the direct method, besides it enables the quality control to be focused on the impurity profile.

Pureza é um dos principais atributos de qualidade de matérias-primas farmacêuticas, já que a identificação e determinação quantitativa de impurezas podem ajudar a controlar/minimizar o risco de efeitos adversos de medicamentos. O papel dos métodos de doseamento, tanto específicos como não específicos, em caracterizar a qualidade de matérias-primas farmacêuticas, tem sido questionado. Por outro lado, a abordagem do balanço de massas, que quantifica cada impureza orgânica bem como substâncias voláteis e cinzas, e então subtrai a soma destas impurezas de 100%, pode oferecer uma melhor maneira de determinar com exatidão se o fármaco atende aos critérios regulatórios de aceitação e de detectar com confiança mudanças não esperadas na qualidade do fármaco. O objetivo do estudo foi comparar métodos de doseamento compendiais com essa abordagem de balanço de massas na determinação do conteúdo de substância ativa e caracterização da qualidade de matérias-primas farmacêuticas. Os fármacos empregados neste estudo foram o nifedipino, o diazepam, a glibenclamida e a estavudina. A identificação e caracterização dos fármacos foram realizadas por meio de determinação do ponto de fusão e espectroscopia no infravermelho. Para a determinação quantitativa foram empregados os métodos presentes na Farmacopéia Brasileira, United States Pharmacopeia e British Pharmacopeia. O detector de aerossol carregado (CAD) foi acoplado ao sistema de cromatografia à líquido de alta eficiência para comparação das respostas com o detector ultravioleta. Os resultados demonstraram a viabilidade do método indireto, que oferece dados mais precisos que os do método direto, além de favorecer um controle de qualidade mais focado no perfil de impurezas. / Purity is one of the main attributes of quality of bulk drug materials, since the identification and quantitative determination of impurities can help to avoid or at least control/minimize the risk of their contribution to the side effects profile of drug materials. The role of assay methods, either specific or non-specific, in characterizing the quality of bulk drug materials, has been questioned. On the other hand, the mass balance approach, which quantifies every organic impurity as well as volatile substances and ashes, and then subtracts the sum of these impurities from 100%, can provide a better way to accurately determine if the drug substance meets the regulatory acceptance criteria and to reliably detect unexpected changes in the quality of the drug substance. The objective of this study was to compare compendial assay methods with a mass balance approach in the determination of the active ingredient content and characterization of the quality of bulk drug materials. The identification and characterization of the drugs were accomplished through determination of melting point and infrared spectroscopy. The methods from the Farmacopeia Brasileira, United States Pharmacopeia and British Pharmacopoeia were used for the quantitative determination of the drugs. The drug related impurities were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with an ultraviolet (UV) detector and charged aerossol detector (CAD) in tandem. The results demonstrated the feasibility of the indirect method, which offers more precise data than those from the direct method, besides it enables the quality control to be focused on the impurity profile.

Pureza é um dos principais atributos de qualidade de matérias-primas farmacêuticas, já que a identificação e determinação quantitativa de impurezas podem ajudar a controlar/minimizar o risco de efeitos adversos de medicamentos. O papel dos métodos de doseamento, tanto específicos como não específicos, em caracterizar a qualidade de matérias-primas farmacêuticas, tem sido questionado. Por outro lado, a abordagem do balanço de massas, que quantifica cada impureza orgânica bem como substâncias voláteis e cinzas, e então subtrai a soma destas impurezas de 100%, pode oferecer uma melhor maneira de determinar com exatidão se o fármaco atende aos critérios regulatórios de aceitação e de detectar com confiança mudanças não esperadas na qualidade do fármaco. O objetivo do estudo foi comparar métodos de doseamento compendiais com essa abordagem de balanço de massas na determinação do conteúdo de substância ativa e caracterização da qualidade de matérias-primas farmacêuticas. Os fármacos empregados neste estudo foram o nifedipino, o diazepam, a glibenclamida e a estavudina. A identificação e caracterização dos fármacos foram realizadas por meio de determinação do ponto de fusão e espectroscopia no infravermelho. Para a determinação quantitativa foram empregados os métodos presentes na Farmacopéia Brasileira, United States Pharmacopeia e British Pharmacopeia. O detector de aerossol carregado (CAD) foi acoplado ao sistema de cromatografia à líquido de alta eficiência para comparação das respostas com o detector ultravioleta. Os resultados demonstraram a viabilidade do método indireto, que oferece dados mais precisos que os do método direto, além de favorecer um controle de qualidade mais focado no perfil de impurezas. / Purity is one of the main attributes of quality of bulk drug materials, since the identification and quantitative determination of impurities can help to avoid or at least control/minimize the risk of their contribution to the side effects profile of drug materials. The role of assay methods, either specific or non-specific, in characterizing the quality of bulk drug materials, has been questioned. On the other hand, the mass balance approach, which quantifies every organic impurity as well as volatile substances and ashes, and then subtracts the sum of these impurities from 100%, can provide a better way to accurately determine if the drug substance meets the regulatory acceptance criteria and to reliably detect unexpected changes in the quality of the drug substance. The objective of this study was to compare compendial assay methods with a mass balance approach in the determination of the active ingredient content and characterization of the quality of bulk drug materials. The identification and characterization of the drugs were accomplished through determination of melting point and infrared spectroscopy. The methods from the Farmacopeia Brasileira, United States Pharmacopeia and British Pharmacopoeia were used for the quantitative determination of the drugs. The drug related impurities were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with an ultraviolet (UV) detector and charged aerossol detector (CAD) in tandem. The results demonstrated the feasibility of the indirect method, which offers more precise data than those from the direct method, besides it enables the quality control to be focused on the impurity profile.

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2018-07-09T16:12:59Z No. of bitstreams: 2 Tese- Maysa Aparecida de Oliveira - 2013.pdf: 2303389 bytes, checksum: d6b1b0186001f327c5e50809b8d401fb (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-10T11:10:17Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese- Maysa Aparecida de Oliveira - 2013.pdf: 2303389 bytes, checksum: d6b1b0186001f327c5e50809b8d401fb (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-10T11:10:17Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese- Maysa Aparecida de Oliveira - 2013.pdf: 2303389 bytes, checksum: d6b1b0186001f327c5e50809b8d401fb (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2013-07-16 / A simple and accurate stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC-DAD) method was developed to measure nifedipine (NIF) in plasma in the presence of its degradation products. The chromatographic separation was performed on a C18 column using H3PO4 0.01%:CH3CN:CH3OH (60:20:20, v/v/v) as the mobile phase and a 1.0ml/min flow rate. The analytical validation was performed according to FDA, EMA and ANVISA (Brazilian Health Surveillance Agency) guidelines and was linear between 100.0 and 2000.0 ng/ml, precise (1.9 to 11.3%) and accurate (86.0 to 113.1%). Under the evaluated conditions, NIF in plasma samples were stable after processing and freeze-thaw cycles. The average liquid-liquid extraction recovery was 101.3 ± 5.4%. After validation, this method was applied to evaluate the influence of nitrosophenylpyridine (NO-NIF) in the pharmacokinetic of NIF in plasma of Wistar rats. This method was also validated for quality control of NO-NIF obtained after photodegradation of NIF in photostability chamber. The method showed selectivity, linearity (0.4 to 2.4mg/ml), as well as precision and accuracy. Nitrophenylpyridine (NINIF) was synthesized from the NIF. These degradation products were characterized by NMR and mass spectroscopy. In addition, a breakdown product of NO-NIF due to its contact with plasma was identified and characterized. / Um método simples, rápido e preciso por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC-DAD) foi desenvolvido para determinação de nifedipino (NIF) na presença de seus produtos de degradação em amostras de plasma. A separação cromatográfica foi realizada em coluna C18 empregando H3PO4 0,01%:CH3CN:CH3OH (60:20:20 v/v/v) como fase móvel e vazão de 1,0mL/min. A validação procedeu-se segundo as recomendações dos guias editados pela ANVISA, EMA e FDA e apresentou linearidade no intervalo de 100,0 a 2000,0ng/mL com precisão (1,9 a 11,3%) e exatidão 86,0 a 113,1%) adequadas. Nas condições avaliadas, as amostras de NIF mostraram-se estáveis tanto em plasma como após processamento e ciclos de congelamento e descongelamento. A eficiência do método de extração líquido-líquido demonstrou recuperação média de 101,3 ± 5,4%. Após a etapa de validação, o método foi aplicado em estudos farmacocinéticos para avaliação da influência do nitrosofenilpiridino (NO-NIF) na farmacocinética do NIF. Este método também foi validado para o controle de qualidade do NO-NIF obtido após fotodegradação do NIF em câmara de fotoestabilidade e apresentou seletividade, linearidade (0,4 a 2,4μg/mL), assim como precisão e exatidão. Além da obtenção do NO-NIF por fotodegradação, nitrofenilpiridino (NI-NIF) foi sintetizado a partir do NIF. Esses produtos de degradação foram caracterizados por RMN e espectrometria de massas. Além disso, um produto de degradação do NO-NIF decorrente do seu contato com plasma foi identificado e caracterizado.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:29Z : No. of bitstreams: 1 Publico-00359.pdf: 689720 bytes, checksum: 26ae37941ffb4540a3a6a403db599064 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Objetivo: Avaliar efetividade e segurança dos bloqueadores de canal de cálcio comparando-os com inibidores da enzima conversora de angiotensina, placebo ou outros fármacos de uso oral ou sublingual em pacientes com urgência hipertensiva. Métodos: Revisão sistemática da literatura utilizando a metodologia da Colaboração Cochrane. Estratégia de Busca: As bases pesquisadas foram: MEDLINE (1966-2007), EMBASE (1980-2007), CENTRAL - Cochrane Central Register of Controlled Trials (2007), LILACS (1982-2007), em sites de registros de ensaios clínicos; busca manual em anais de congressos e listas de referências de artigos publicados; contato com companhias farmacêuticas e autores de artigos publicados. Não houve restrição de linguagem. Critérios de Seleção: ensaios clínicos randomizados sobre utilização de fármacos orais ou sublinguais para tratamento de urgências hipertensivas em adultos de ambos os sexos. Os critérios de exclusão foram: ensaios clíncos não randomizados, pré-eclampsia/eclâmpsia, epistaxe não tratável, overdose por fármacos simpatomiméticos, feocromocitoma e emergências hipertensivas. Coleta de dados e análise: a extração de dados e avaliação de qualidade foi feita de acordo com critérios previamente determinados e os resultados foram comparados para determinação do grau de concordância. Avaliação de qualidade foi feita usando os critérios do “Cochrane Handbook” e escores de Jadad. Medidas de desfecho contínuas foram analisadas usando diferenças de médias ponderadas (DMP). Medidas de desfecho dicotômicas foram somadas usando modelo de efeito randômico e os resultados foram expressos como riscos relativos (RR). Resultados: Coletivamente, os 16 ensaios clínicos randomizados identificados incluíram 769 participantes e demonstraram um efeito superior dos inibidores da ECA no tratamento da urgência hipertensiva, avaliada em 223 participantes. Quanto aos efeitos adversos os mais freqüentes para os bloqueadores de canal de cálcio foram cefaléia (35/206), rubor (17/172) e alterações do ritmo cardíaco (14/189); para os inibidores da enzima conversora de angiotensina o efeito colateral mais freqüente foi disgeusia (25/38). Conclusões: Há evidências significantes a favor do uso de inibidores da ECA para o tratamento de urgências hipertensivas, quando comparados os efeitos adversos como cefaléia e rubor. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-03-27Bitstream added on 2014-06-13T20:22:59Z : No. of bitstreams: 1 kanno_cm_dr_araca.pdf: 1730975 bytes, checksum: 620b9c72f44529033f574688f3ea9bde (MD5) / INTRODUÇÃO: As alterações em gengiva induzidas por medicamentos têm sido pouco estudadas quanto à expressão in vivo dos genes das metoloproteinases (MMPs). O objetivo do presente trabalho foi avaliar o padrão histológico de distribuição de fibras colágenas após a administração de ciclosporina, nifedipina ou fenitoína e correlacionar com a expressão dos genes do colágeno do tipo I, MMP-1 e MMP2. MATERIAL E MÉTODO: Amostras da gengiva da área de canino superior direito foram obtidas de doze macacos prego (Cebus apella) machos. A extremidade mesial de cada amostra foi imediatamente congelada em nitrogênio líquido enquanto que a distal foi processada para inclusão em parafina. Após uma semana, os animais foram divididos em três grupos que receberam doses diárias de ciclosporina, fenitoína ou nifedipina, durante 120 dias. Procedeu-se à remoção de amostras da gengiva da área do canino superior esquerdo de dois animais de cada grupo aos 52 e 120 dias. Os cortes histológicos foram corados pelas técnicas da hematoxilina e eosina, vermelho picrosirius, além da marcação imunoistoquímica para colágeno do tipo IV. O RT-PCR semiquantitativo foi realizado para se determinar os níveis de mRNA. RESULTADOS: No grupo controle, houve o predomínio de fibras colágenas maduras, evidenciadas com a cor vermelha em cortes corados pela técnica do vermelho picrosirius analisados com microscópio de luz polarizada. Observou-se nos grupos tratados aos 52 e 120 dias um aumento da porcentagem de áreas ocupadas por fibras imaturas, em todos os grupos, independentemente da idade do animal. No entanto, não foram observadas diferenças morfológicas entre os grupos controle e tratado nos cortes corados pela hematoxilina e eosina. Houve uma tendência a valores médios mais baixos... / Background: Few studies have focused on the in vivo expression of matrix metalloproteinase (MMP) genes in gingival changes induced by drugs. The aim of the present study was to evaluate the histological pattern of collagen fiber distribution after phenytoin, cyclosporine or nifedipine medication and correlate with collagen type 1, MMP-1 and MMP-2 gene expression levels. Methods: Gingival samples were obtained from superior right canine area of twelve male capuchin monkeys (Cebus apella). The mesial part of the biopsy specimens was immediately frozen in liquid nitrogen, while the distal one was processed for paraffin inclusion. One week after the control biopsy, the animals were divided in three groups that received daily doses of cyclosporine, phenytoin or nifedipine during 120 days. Gingival samples were obtained from left superior canine area on 52nd and 120th day of treatment (two animal of each experimental group). Histologic sections were subjected to hematoxylin and eosin, picrosirius red stainings, and to immunohistochemical reaction for collagen type IV. MMP-1, MMP-2 and collagen type I mRNA levels were determined by RT-PCR. Results: Predominance of mature collagen fibers was observed in the control group after picrosirius red staining, visualized as red fibers under polarized microscope. Increased percentage of areas occupied by immature collagen fibers was observed on 52 and 120 experimental periods, in all groups, despite the animal age. However, no morphological differences between treated and control groups were observed on hematoxilin and eosin stained sections. There was a trend to lower levels of MMP-1 expression on 52-day samples. However, MMP-2 and collagen type I gene expressions seemed to be phased and drug-related. Conclusions: The results allowed the ...(Complete abstract click electronic access below)