Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

As prostaglandinas (PGs) são derivadas do metabolismo do ácido aracdônico pela via das enzimas cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e participam do controle do metabolismo ósseo. Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), inibidores das COX, podem interferir negativamente com a formação óssea, atrasando o reparo de fratura de ossos longos, a fusão espinhal e a osseointegração de implantes. O presente trabalho teve por objetivo avaliar, quantitativamente, o efeito de diferentes tipos de AINEs (convencional, preferencial e seletivo para COX-2), assim como de um analgésico com efeito anti-inflamatório fraco, sobre o reparo ósseo alveolar, em ratos machos. Os animais foram divididos em 5 grupos experimentais: a) controle (administração de 1 mL água/dia), b) cetorolaco de trometamina (inibidor não-seletivo COX-1/COX-2; ingestão de 4 mg/kg/dia), c) nimesulida (inibidor preferencial de COX-2; ingestão de 5 mg/kg/dia), d) paracetamol (efeito anti-inflamatório fraco; ingestão de 80 mg/kg/dia), e) etoricoxibe (inibidor seletivo de COX-2; ingestão de 10 mg/kg/dia). As dosagens foram baseadas em trabalhos experimentais da literatura e na equivalência com a terapêutica humana. A administração foi realizada por gavage gástrica, iniciando logo após a extração do incisivo superior direito e seguindo por um periódo de 14 dias, após o que os ratos foram sacrificados, as hemi-maxilas contendo os alvéolos em reparação foram coletadas e processadas para inclusão em parafina, orientada de maneira a permitir cortes semi-seriados longitudinais de 6 μm de espessura (a intervalos de 60 μm), que foram corados pela hematoxilina e eosina. O percentual de tecido ósseo neoformado foi estimado por método de contagem diferencial de pontos, utilizando-se um microscópio óptico munido de câmera digital de vídeo para captura de imagens e um programa para histometria. Foram contados cerca de 1200 pontos (1182,9 ± 47,6 pontos; média ± EPM) no terço cervical alveolar de cada animal, em cerca de 8 secções histológicas intercaladas (8,6 ± 0,3 secções; média ± EPM). Após a aplicação de teste que comprovou a normalidade de todas as distribuições (teste de Kolmogorov-Smirnov, p > 0,10) aplicou-se a Análise de Variância (gl=4; F = 1,52; x2 = 0,13), que comprovou que o tratamento com os diferentes tipos de AINEs não interferiu com a formação óssea reparacional, neste modelo experimental. Os presentes resultados, obtidos em animais, não devem ser diretamente extrapolados para humanos, nem conduzir a uma inferência sobre o uso de AINEs na clínica odontológica. No entanto, as numerosas evidências experimentais e clínicas de que os diferentes tipos de AINEs podem ter efeitos indesejados na clínica ortopédica, somadas ao número reduzido de estudos voltados especificamente para a área odontológica, indicam a necessidade de mais investigações nessa área, com variação dos parâmetros experimentais e das ferramentas de avaliação, antes que se descarte a possibilidade de que os AINEs possam ter efeitos indesejados em procedimentos odontológicos que necessitam de formação óssea, principalmente no caso de utilização prolongada. / The cyclooxygenase enzymes COX-1 and COX-2 catalyze the conversion of arachidonic acid to prostaglandins (PGs), eicosanoids important for control of bone metabolism. The non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are COX inhibitors, may negatively interfere with bone formation and delay long bone fracture healing, spinal fusion and implant osseointegration. The aim of the present study was to investigate quantitatively whether different types of NSAIDs (conventional, preferential and COX-2-selective), as well as an analgesic drug with a weak anti-inflammatory action, can hinder alveolar bone healing, in male rats. The animals were divided in 5 experimental groups: a) control (oral administration of 1 mL water/day), b) cetorolac (non-selective COX-1/COX-2 inhibito - 4 mg/kg/day oral dose), c) nimesulide (preferential COX-2 inhibitor - 5 mg/kg/day oral dose), paracetamol (weak anti-inflammatory - 80 mg/kg/day oral dose), etoricoxib (selective COX-2 inhibitor - 10 mg/kg/day oral dose). The doses of NSAIDs were compatible to human therapy and in the range of investigations carried out in laboratory animals. The drugs were administered by gavage from the day of extraction of the upper right incisors until death 2 weeks later, when the hemi-maxillae containing the alveolar sockets were collected, decalcified and processed for paraffin embedding. Semi-serial longitudinal 6-μm-thick sections were cut at 60-μm intervals and stained with hematoxylin and eosin. The degree of new bone formation inside the alveolar socket was estimated by a differential point-counting method, using an optical microscopy with a digital camera for image capture and a public domain histometry software. A total of 1182,9 ± 47,6 points (mean ± SEM) were counted in the cervical alveolar third, in 8,6 ± 0,3 (mean ± SEM) histological sections per alveolus (final magnification 100x), the percentage of points lying on bone trabeculae being proportional to their volume density. After confirmation of a normal distribution (Kolmogorov-Smirnov normality test, p>0,10) and comparison among groups by Analysis of Variance (gl = 4; F = 1,52; x2 = 0,13), histometric data confirmed that none of the anti-inflammatory drugs have detrimental effects in the volume fraction of new bone trabeculae filling the tooth extraction socket. Although experimental results obtained in animals may not be directly extrapolated to human neither induce to inferences about the clinical use of NSAIDs, numerous evidences have confirmed the deleterious effects of NSAIDs in the orthopedic clinic. Considering the reduced amount of studies on this subject pertaining to the dental field, more investigations are needed varying the experimental parameters and techniques, before the possibility of deleterious effects of NSAIDs in dental procedures requiring new bone formation are discharged.

INTRODUÇÃO: A terapia farmacológica de escolha para o tratamento de cães com osteoartrose é o uso de antiinflamatórios não esteroidais. Porém, sua eficácia no controle dos sinais clínicos apresentados pelos animais ainda não foi bem estabelecida em três revisões sistemáticas anteriormente publicadas. OBJETIVOS: Avaliar a qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados controlados sobre o uso dos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) para o tratamento da dor nos cães com osteoartrose; identificar a melhor opção terapêutica; os principais efeitos adversos envolvidos na sua administração e a eficácia e segurança do tratamento a longo prazo. MÉTODOS: A busca dos artigos foi feita em agosto de 2010 no Pubmed, Cab Abstracts e Lilacs. Referências bibliográficas de revisões sistemáticas e de outros artigos relevantes também foram analisadas. Apenas estudos prospectivos, randomizados, controlados e avaliando a eficácia dos antiinflamatórios não esteroidais por meio de desfechos clínicos foram incluídos. A avaliação metodológica dos artigos selecionados seguiu as diretrizes do conselho editorial do grupo de revisão Cochrane (escala van Tulder) e também do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). RESULTADOS: Oito artigos que avaliaram quatro AINEs (carprofen, etodolaco, meloxicam e firocoxib) preencheram os critérios de inclusão da presente revisão e foram analisados metodologicamente. No geral, há poucos artigos disponíveis na literatura e os mesmos apresentam várias limitações metodológicas. Os artigos avaliados variaram consideravelmente na forma como mediram a resposta ao tratamento e como descreveram seus resultados. Cinco estudos foram selecionados pois alcançaram a pontuação mínima requerida na avaliação segundo van Tulder. Eles avaliaram a eficácia do carprofen, meloxicam e etodolaco. Os dois artigos que avaliaram o firocoxib não atingiram os critérios mínimos quanto a qualidade metodológica. A subsequente avaliação segundo CONSORT mostrou que os cinco estudos selecionados tiveram outras importantes limitações metodológicas. Em relação a segurança, foram relatados efeitos gastrointestinais leves após o uso do carprofen e do meloxicam. Houve um caso de hepatite idiossincrática ao carprofen e os efeitos adversos após o uso do etodolaco foram urticária, hipoproteinemia e hipoalbuminemia. CONCLUSÃO: É fundamental que sejam publicados estudos de boa qualidade nessa área. Com base na literatura disponível e nos resultados de sua avaliação, pode-se indicar como melhor opção terapêutica para o tratamento de cães com osteoartrose o uso do carprofen em primeiro lugar, em seguida o meloxicam e, em terceiro lugar, o etodolaco. Há, porém ressalvas quanto a essa indicação devido a quantidade de artigos disponíveis, bem como, sua qualidade em termos metodológicos. Não há informações suficientes para que se conclua a respeito dos efeitos da terapia a longo prazo / INTRODUCTION: The pharmacologic therapy most used for treating osteoarthritis in dogs is non-steroidal anti-inflammatory drugs. However, their efficacy in controlling the clinical signs presented by these animals has not been well established in three systematic reviews. PURPOSE: To assess the methodological quality of randomized controlled trials on the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for treating pain in dogs with osteoarthritis, identifying the best therapeutic approaches, the main adverse effects involved in their administration, and the efficacy and safety of long-term treatments. METHODS: A broad search was made in August 2010 in Pubmed, Cab Abstracts, and Lilacs. References from systematic reviews and other relevant papers were also analyzed. Only prospective, randomized, controlled trials evaluating the non-steroidal antiinflammatory drugséffectiveness through the use of clinical outcomes were included. The paper´s methodological analysis followed the guidelines for systematic reviews of the Cochrane Collaboration Back Review Group (van Tulder scale) as well as the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). RESULTS: Eight papers that evaluated 4 NSAIDs (carprofen, etodolac, meloxicam and firocoxib) met the inclusion criteria of this review and were methodologically analyzed. Overall, there are few papers available in the literature, and they have many methodological limitations. The assessed papers varied considerably in how they measured the response to treatment and reported their results. Five studies achieved the minimum score required in the van Tulder´s scale: they evaluated the effectiveness of carprofen, meloxicam and etodolac. The two papers that evaluated firocoxib did not reach the minimum criteria for methodological quality. The subsequent CONSORT evaluation showed that all 5 studies had other methodological limitations. Regarding safety, mild gastrointestinal effects have been reported for both carprofen and meloxicam. There was one case of idiosyncratic hepatitis after the use of carprofen. The adverse effects after the use of etodolac were urticaria, hypoproteinemia and hypoalbuminemia. CONCLUSION: The publication of methodologically sound studies is crucial in this field. Based on the limited literature and the results of this evaluation, the best therapeutic choice for treating OA in dogs is carprofen, followed by meloxicam and then etodolac. However, these results need to be interpreted with caution, due to the limited number of methodologically sound studies addressing this topic. Furthermore, not enough information is available to draw conclusions about the effects of the long-term use of these drugs

Amyloidoses comprise a group of gain-of-toxic function protein misfolding diseases, in which normally soluble proteins in their functional state undergo conformational changes into highly organized and generally intractable thread-like aggregates, termed amyloid fibrils. These structures accumulate predominantly in the extracellular space but growing evidence suggests that amyloids may start to form intracellularly. At least 26 different human proteins, intact or in fragmented form, are known to form amyloid, which is linked with many debilitating neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Creutzfeldt-Jakob disease, and transthyretin (TTR)-related amyloidosis (ATTR). In this work, we focus on ATTR, which is one of the most frequent systemic amyloid diseases. A functional link was established between hereditary ATTR, a severe and fatal disorder and the enhanced propensity of the human plasma protein transthyretin (TTR) to form aggregates, caused by single point mutations in the TTR gene. The disease is heterogeneous and clinical symptoms vary from cardiomyopathy to progressing sensorimotor polyneuropathy depending on TTR variant involved and the amyloid deposition site. Despite the fact that TTR-derived amyloid accumulates in different organs such as heart, kidney, eyes, and predominantly in the peripheral nerves of ATTR patients, the exact mechanism of the disease development is not understood. In contrast to the case of AD, it has been difficult to generate an animal model for ATTR in transgenic mice that would be useful in understanding TTR aggregation processes and the mechanisms of the associated toxicity as these mice did not develop any neuropathic phenotype besides amyloid deposits. Therefore, we created a disease-model in Drosophila due to its huge repertoire of genetic techniques and easy genotype – phenotype translation, as well as its success in modeling human neurodegeneration. We have generated transgenic flies that over-express the clinical amyloidogenic variant TTRL55P, the engineered variant TTR-A (TTRV14N ⁄ V16E), and the wild-type protein. All TTR variants were found in the secreted form in the hemolymph where misfolding occurred and depending on the pool of toxic species, the fate of the fly was decided. Within a few weeks, both mutants (but not the wild-type TTR) demonstrated a time-dependent aggregation of misfolded molecules in vivo. This was associated with neurodegeneration, change in wing posture, attenuation of locomotor activity including compromised flying ability, and shortened life span. In contrast, expression of the wild-type TTR had no discernible effect on either longevity or fly behavior. In this work, we also addressed the correlation between TTR transgene dosage and thus, protein levels, with the severity of the phenotypes observed in TTR-A flies which developed a “dragged wing” phenotype. Remarkably, we established that degenerative changes such as damage to the retina strictly correlated with increased levels of mutated TTR but inversely with behavioral alterations and the dragged wing phenotype. We characterized formation of aggregates in the form of 20 nm spherules and amyloid filaments intracellularly in the thoracic adipose tissue and brain glia (both tissues that do not express the transgene). Moreover, we detected a fraction of neurotoxic TTR-A in the hemolymph of young but not old flies. We proposed that these animals counteract formation and persistence of toxic TTR-A species by removal from the circulation into intracellular compartments of glial and fat body cells and this is part of a mechanism that neutralizes the toxic effects of TTR. We validated the fly model for ATTR by applying a genetic screen during study of modifier genes. We found Serum amyloid P component (a product of the APCS gene) as a potent modifier of TTR amyloid-induced toxicity that was effective in preventing the apoptotic response in cell culture assay and capable of reducing the dragged wings when co-expressed in TTR-A flies. Finally, we optimized this fly model in order to screen for therapeutic compounds effective against ATTR. Feeding assays showed the effectiveness of several compounds among known native-state kinetic stabilizers of TTR against its aggregation. We described several early endpoints in this model, which can be used as a rapid and cost-effective method for optimizing concentrations and pre-screening of drug candidates. As the proof of principle, by feeding flies with increasing doses of diflunisal analogue (an FDA-approved Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug) a dose-dependent reduction of the dragged wings was observed.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most used drugs in veterinary medicine. Most of the original NSAIDs inhibit primarily cyclooxygenase-1 (COX-1) and cause adverse effects such as gastrointestinal ulcers, kidney and liver damage. When the formerly supposed anti-inflammatory COX-2 enzyme was discovered, NSAIDs were developed to selectively inhibit this enzyme. Today it is known that COX-2 is not exclusively expressed in inflammatory conditions; it also has physiologic functions in tissues such as brain, male and female reproductive tracts. Several horses, such as stallions, are treated with some NSAID, and many times these treatments are prolonged as in osteoarthritis and laminitis. In horses, there is still little information about the effects of COX-1 and COX-2 selective NSAIDs on the reproductive and cardiovascular systems. Pharmacokinetic information of NSAIDs, like meloxicam, in different health conditions and horse breeds may explain differences in efficiency and/or toxicity. This study evaluated meloxicam pharmacokinetics on 3 groups with 3 animals each: a group of ponies with induced synovitis, a group of healthy ponies and a group of healthy horses. All animals were treated with the recommended dosage (0.06 mg/kg, PO) of meloxicam. Plasma was obtained from blood samples collected before (time 0), 15 and 30 minutes, and 1, 2, 4, 8, 12 and 24 hours after medication. The time to reach the maximum plasma concentration (Tmax) was longest (P<0.05) in horses and the maximum concentration (Cmax) was highest (P<0.05) in healthy ponies. The initial plasma concentrations were achieved more quickly (P<0.05) in both ponies groups. In a second study, the effect of meloxicam (preferential COX-2 NSAID) and ketoprofen (unspecific NSAID) was evaluated on hematological and biochemical variables, on the gastric mucosa and on semen quality of 6 healthy pony stallions. The ponies were treated for 30 days and then the experiment was repeated a second time changing the ponies group in a latin square design. The stallions were distributed equally into 3 groups; one was treated with meloxicam (0.6 mg/kg oral administration, PO; n=6), another with ketoprofen (2.2 mg/kg, PO; n=6, positive control) and the negative control group (n=6) received no treatment. Blood samples were obtained once a week for six weeks, beginning before treatment and extending until 1 week after the treatment ended to evaluate hematologic, coagulation and biochemical (AP, AST and GGT) profiles. Gastroscopic evaluation was determined 1 week before and 1 week after the treatment ended. Semen was collected and evaluated twice a week for 16 weeks: before treatment began (week 0), during 4 weeks of treatment (weeks 1-4), and 10 weeks after the treatment ended (weeks 5-15). Concentration of total prostaglandins (PGs) was measured in the seminal plasma of ejaculates collected before (week 0), during (1 to 4 weeks) and after treatment (week 5 and week 15). The treatments did not alter any evaluated hematological and biochemical parameter as well as on the gastric mucosa, but there was a time effect on fibrinogen, pro-thrombin time and activated partial thromboplastin time. Meloxicam treatment caused more (P<0.05) damage to the sperm membrane integrity and decreased (P<0.05) membrane function and total PGs concentration. A significant increase (P<0.05) in tail defects also was observed 2 weeks after treatment ended. In summary, pharmacokinetics differed between healthy ponies and those with synovitis. This may be the result of drug migration to the injury site. Meloxicam absorption was faster in ponies. No influence of the treatments was observed on the hematological or biochemical parameters as well as on gastric mucosa. Thirty day long meloxicam treatment lowered PGs in seminal plasma and affected semen quality. This suggests a physiological function of COX-2 in the stallion s reproductive tract. / Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os fármacos mais utilizados na medicina veterinária. A maioria deles produz efeitos colaterais, como úlceras gastrointestinais, lesões renais e hepáticas, por inibirem a ciclooxigenase-1 (COX-1). Com a descoberta da COX-2, passaram a ser desenvolvidos AINEs para inibir seletivamente esta enzima, tida até pouco tempo como inflamatória. Porém, hoje se sabe que a COX-2 não é expressa exclusivamente em condições inflamatórias, mas também em funções fisiológicas em vários tecidos, como o cerebral, reprodutivo feminino e masculino. Vários eqüinos, como garanhões, são freqüentemente tratados com algum AINE, e muitas vezes esses tratamentos são prolongados como nos casos de osteoartrite e laminite. Além disto, são escassas as informações sobre os efeitos causados tanto pelos AINEs com inibição inespecífica de COX, como pelos ditos seletivos para a COX-2, especialmente sobre o sistema reprodutivo e cardiovascular de eqüinos. O conhecimento da farmacocinética de novos AINEs, como o meloxicam em diferentes condições de saúde e tamanho de eqüinos poderia explicar a sua eficácia ou efeito tóxico diversos. Desta forma, o estudo da farmacocinética do meloxicam oral foi realizado com três grupos distintos de eqüinos com três animais cada. Um grupo formado por pôneis com sinovite induzida, um grupo com pôneis saudáveis e outro grupo com cavalos saudáveis. Todos os animais foram tratados com a dose indicada (0,6 mg/kg via oral). As amostras de sangue para obtenção do plasma foram coletadas antes (tempo 0), 15, 30 minutos e 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas pós-medicação. O tempo da concentração máxima do fármaco (Tmax) foi mais tardio (P<0,05) nos cavalos e a concentração plasmática máxima (Cmax) foi maior (P<0,05) nos pôneis saudáveis. As primeiras concentrações plasmáticas foram atingidas mais rapidamente (P<0,05) nos grupos de pôneis. Para avaliar o efeito do meloxicam (AINE com ação preferencial sobre a COX-2) sobre os parâmetros hematológicos, bioquímicos, na mucosa gástrica, e sobre a qualidade do sêmen eqüino foram utilizados seis garanhões pôneis. Estes foram distribuídos em três grupos, sendo um tratado com meloxicam (0,6 mg/kg via oral), outro com cetoprofeno como controle positivo (2,2 mg/kg via oral; inibidor inespecífico de COX) durante 30 dias e um terceiro grupo não recebeu nenhum tratamento constituindo o grupo controle negativo. O experimento foi repetido três vezes alternando-se os pôneis de grupos num delineamento quadrado latino. Amostras de sangue foram coletadas antes (semana zero), durante (semanas um a quatro) e uma semana após o fim do tratamento (semana cinco) para determinação dos parâmetros hematológicos (hemograma e coagulograma) e bioquímicos (fosfatase alcalina - AP, aspartato aminotransferase - AST e gama-glutamil transferase - GGT). Também foram realizadas gastroscopias antes (semana zero) e após o final do tratamento (semana cinco). O sêmen foi coletado e avaliado duas vezes por semana antes (semana zero), durante (semanas um a quatro) e por 11 semanas após o final do tratamento (semanas cinco a 15). A concentração de prostaglandinas totais no plasma seminal foi avaliada nas semanas zero a cinco e na semana 15. Os tratamentos não modificaram nenhum parâmetro hematológico, bioquímico e gástrico avaliado, mas o tempo de coleta influenciou o fibrinogênio, tempo de pró-trombina e tempo de tromboplastina parcial ativada. O grupo tratado com meloxicam apresentou mais (P<0,05) espermatozóides com lesões de membrana e com diminuição da funcionalidade da membrana, bem como aumento significativo (P<0,05) de defeitos de cauda e diminuição (P<0,05) na concentração de prostaglandinas totais no plasma seminal, comparado aos grupos cetoprofeno e controle. Os parâmetros da farmacocinética diferiram entre os pôneis saudáveis e com sinovite. Isto pode ser atribuído a uma possível migração do fármaco para o local da lesão. A absorção do meloxicam foi mais rápida nos pôneis. Os tratamentos não influenciaram os parâmetros hematológicos, de coagulação, bioquímicos e na mucosa gástrica. O tratamento por 30 dias com meloxicam diminui a concentração de prostaglandinas totais no plasma seminal e interfere negativamente na qualidade do sêmen, sugerindo uma ação fisiológica da COX-2 no tecido reprodutivo de garanhões.

As prostaglandinas (PGs) são derivadas do metabolismo do ácido aracdônico pela via das enzimas cicloxigenases (COX-1 e COX-2) e participam do controle do metabolismo ósseo. Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), inibidores das COX, podem interferir negativamente com a formação óssea, atrasando o reparo de fratura de ossos longos, a fusão espinhal e a osseointegração de implantes. O presente trabalho teve por objetivo avaliar, quantitativamente, o efeito de diferentes tipos de AINEs (convencional, preferencial e seletivo para COX-2), assim como de um analgésico com efeito anti-inflamatório fraco, sobre o reparo ósseo alveolar, em ratos machos. Os animais foram divididos em 5 grupos experimentais: a) controle (administração de 1 mL água/dia), b) cetorolaco de trometamina (inibidor não-seletivo COX-1/COX-2; ingestão de 4 mg/kg/dia), c) nimesulida (inibidor preferencial de COX-2; ingestão de 5 mg/kg/dia), d) paracetamol (efeito anti-inflamatório fraco; ingestão de 80 mg/kg/dia), e) etoricoxibe (inibidor seletivo de COX-2; ingestão de 10 mg/kg/dia). As dosagens foram baseadas em trabalhos experimentais da literatura e na equivalência com a terapêutica humana. A administração foi realizada por gavage gástrica, iniciando logo após a extração do incisivo superior direito e seguindo por um periódo de 14 dias, após o que os ratos foram sacrificados, as hemi-maxilas contendo os alvéolos em reparação foram coletadas e processadas para inclusão em parafina, orientada de maneira a permitir cortes semi-seriados longitudinais de 6 &mu;m de espessura (a intervalos de 60 &mu;m), que foram corados pela hematoxilina e eosina. O percentual de tecido ósseo neoformado foi estimado por método de contagem diferencial de pontos, utilizando-se um microscópio óptico munido de câmera digital de vídeo para captura de imagens e um programa para histometria. Foram contados cerca de 1200 pontos (1182,9 ± 47,6 pontos; média ± EPM) no terço cervical alveolar de cada animal, em cerca de 8 secções histológicas intercaladas (8,6 ± 0,3 secções; média ± EPM). Após a aplicação de teste que comprovou a normalidade de todas as distribuições (teste de Kolmogorov-Smirnov, p > 0,10) aplicou-se a Análise de Variância (gl=4; F = 1,52; x2 = 0,13), que comprovou que o tratamento com os diferentes tipos de AINEs não interferiu com a formação óssea reparacional, neste modelo experimental. Os presentes resultados, obtidos em animais, não devem ser diretamente extrapolados para humanos, nem conduzir a uma inferência sobre o uso de AINEs na clínica odontológica. No entanto, as numerosas evidências experimentais e clínicas de que os diferentes tipos de AINEs podem ter efeitos indesejados na clínica ortopédica, somadas ao número reduzido de estudos voltados especificamente para a área odontológica, indicam a necessidade de mais investigações nessa área, com variação dos parâmetros experimentais e das ferramentas de avaliação, antes que se descarte a possibilidade de que os AINEs possam ter efeitos indesejados em procedimentos odontológicos que necessitam de formação óssea, principalmente no caso de utilização prolongada. / The cyclooxygenase enzymes COX-1 and COX-2 catalyze the conversion of arachidonic acid to prostaglandins (PGs), eicosanoids important for control of bone metabolism. The non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are COX inhibitors, may negatively interfere with bone formation and delay long bone fracture healing, spinal fusion and implant osseointegration. The aim of the present study was to investigate quantitatively whether different types of NSAIDs (conventional, preferential and COX-2-selective), as well as an analgesic drug with a weak anti-inflammatory action, can hinder alveolar bone healing, in male rats. The animals were divided in 5 experimental groups: a) control (oral administration of 1 mL water/day), b) cetorolac (non-selective COX-1/COX-2 inhibito - 4 mg/kg/day oral dose), c) nimesulide (preferential COX-2 inhibitor - 5 mg/kg/day oral dose), paracetamol (weak anti-inflammatory - 80 mg/kg/day oral dose), etoricoxib (selective COX-2 inhibitor - 10 mg/kg/day oral dose). The doses of NSAIDs were compatible to human therapy and in the range of investigations carried out in laboratory animals. The drugs were administered by gavage from the day of extraction of the upper right incisors until death 2 weeks later, when the hemi-maxillae containing the alveolar sockets were collected, decalcified and processed for paraffin embedding. Semi-serial longitudinal 6-&mu;m-thick sections were cut at 60-&mu;m intervals and stained with hematoxylin and eosin. The degree of new bone formation inside the alveolar socket was estimated by a differential point-counting method, using an optical microscopy with a digital camera for image capture and a public domain histometry software. A total of 1182,9 ± 47,6 points (mean ± SEM) were counted in the cervical alveolar third, in 8,6 ± 0,3 (mean ± SEM) histological sections per alveolus (final magnification 100x), the percentage of points lying on bone trabeculae being proportional to their volume density. After confirmation of a normal distribution (Kolmogorov-Smirnov normality test, p>0,10) and comparison among groups by Analysis of Variance (gl = 4; F = 1,52; x2 = 0,13), histometric data confirmed that none of the anti-inflammatory drugs have detrimental effects in the volume fraction of new bone trabeculae filling the tooth extraction socket. Although experimental results obtained in animals may not be directly extrapolated to human neither induce to inferences about the clinical use of NSAIDs, numerous evidences have confirmed the deleterious effects of NSAIDs in the orthopedic clinic. Considering the reduced amount of studies on this subject pertaining to the dental field, more investigations are needed varying the experimental parameters and techniques, before the possibility of deleterious effects of NSAIDs in dental procedures requiring new bone formation are discharged.

INTRODUÇÃO: A terapia farmacológica de escolha para o tratamento de cães com osteoartrose é o uso de antiinflamatórios não esteroidais. Porém, sua eficácia no controle dos sinais clínicos apresentados pelos animais ainda não foi bem estabelecida em três revisões sistemáticas anteriormente publicadas. OBJETIVOS: Avaliar a qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados controlados sobre o uso dos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) para o tratamento da dor nos cães com osteoartrose; identificar a melhor opção terapêutica; os principais efeitos adversos envolvidos na sua administração e a eficácia e segurança do tratamento a longo prazo. MÉTODOS: A busca dos artigos foi feita em agosto de 2010 no Pubmed, Cab Abstracts e Lilacs. Referências bibliográficas de revisões sistemáticas e de outros artigos relevantes também foram analisadas. Apenas estudos prospectivos, randomizados, controlados e avaliando a eficácia dos antiinflamatórios não esteroidais por meio de desfechos clínicos foram incluídos. A avaliação metodológica dos artigos selecionados seguiu as diretrizes do conselho editorial do grupo de revisão Cochrane (escala van Tulder) e também do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). RESULTADOS: Oito artigos que avaliaram quatro AINEs (carprofen, etodolaco, meloxicam e firocoxib) preencheram os critérios de inclusão da presente revisão e foram analisados metodologicamente. No geral, há poucos artigos disponíveis na literatura e os mesmos apresentam várias limitações metodológicas. Os artigos avaliados variaram consideravelmente na forma como mediram a resposta ao tratamento e como descreveram seus resultados. Cinco estudos foram selecionados pois alcançaram a pontuação mínima requerida na avaliação segundo van Tulder. Eles avaliaram a eficácia do carprofen, meloxicam e etodolaco. Os dois artigos que avaliaram o firocoxib não atingiram os critérios mínimos quanto a qualidade metodológica. A subsequente avaliação segundo CONSORT mostrou que os cinco estudos selecionados tiveram outras importantes limitações metodológicas. Em relação a segurança, foram relatados efeitos gastrointestinais leves após o uso do carprofen e do meloxicam. Houve um caso de hepatite idiossincrática ao carprofen e os efeitos adversos após o uso do etodolaco foram urticária, hipoproteinemia e hipoalbuminemia. CONCLUSÃO: É fundamental que sejam publicados estudos de boa qualidade nessa área. Com base na literatura disponível e nos resultados de sua avaliação, pode-se indicar como melhor opção terapêutica para o tratamento de cães com osteoartrose o uso do carprofen em primeiro lugar, em seguida o meloxicam e, em terceiro lugar, o etodolaco. Há, porém ressalvas quanto a essa indicação devido a quantidade de artigos disponíveis, bem como, sua qualidade em termos metodológicos. Não há informações suficientes para que se conclua a respeito dos efeitos da terapia a longo prazo / INTRODUCTION: The pharmacologic therapy most used for treating osteoarthritis in dogs is non-steroidal anti-inflammatory drugs. However, their efficacy in controlling the clinical signs presented by these animals has not been well established in three systematic reviews. PURPOSE: To assess the methodological quality of randomized controlled trials on the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for treating pain in dogs with osteoarthritis, identifying the best therapeutic approaches, the main adverse effects involved in their administration, and the efficacy and safety of long-term treatments. METHODS: A broad search was made in August 2010 in Pubmed, Cab Abstracts, and Lilacs. References from systematic reviews and other relevant papers were also analyzed. Only prospective, randomized, controlled trials evaluating the non-steroidal antiinflammatory drugséffectiveness through the use of clinical outcomes were included. The paper´s methodological analysis followed the guidelines for systematic reviews of the Cochrane Collaboration Back Review Group (van Tulder scale) as well as the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT). RESULTS: Eight papers that evaluated 4 NSAIDs (carprofen, etodolac, meloxicam and firocoxib) met the inclusion criteria of this review and were methodologically analyzed. Overall, there are few papers available in the literature, and they have many methodological limitations. The assessed papers varied considerably in how they measured the response to treatment and reported their results. Five studies achieved the minimum score required in the van Tulder´s scale: they evaluated the effectiveness of carprofen, meloxicam and etodolac. The two papers that evaluated firocoxib did not reach the minimum criteria for methodological quality. The subsequent CONSORT evaluation showed that all 5 studies had other methodological limitations. Regarding safety, mild gastrointestinal effects have been reported for both carprofen and meloxicam. There was one case of idiosyncratic hepatitis after the use of carprofen. The adverse effects after the use of etodolac were urticaria, hypoproteinemia and hypoalbuminemia. CONCLUSION: The publication of methodologically sound studies is crucial in this field. Based on the limited literature and the results of this evaluation, the best therapeutic choice for treating OA in dogs is carprofen, followed by meloxicam and then etodolac. However, these results need to be interpreted with caution, due to the limited number of methodologically sound studies addressing this topic. Furthermore, not enough information is available to draw conclusions about the effects of the long-term use of these drugs

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most commonly used classes of drugs. They target the cyclooxygenases (COX) 1 and 2 to reduce the physiological responses of pain, fever, and inflammation. Due to their role in inducing angiogenesis, COX proteins have also been identified as targets in cancer therapies. In this thesis, I describe computational protocols of molecular docking, molecular dynamics simulations and free energy calculations. These methods were used in this thesis to determine structure-activity relationships of a diverse set of NSAIDs in binding to their target proteins COX-1 and 2. Binding affinities were calculated and used to predict the binding modes. Based on combinations of molecular dynamics simulations and free energy calculations, binding mechanisms of sub-classes of NSAIDs were also proposed. Two stable conformations of COX were probed to understand how they affect inhibitor affinities. Finally, a brief discussion on selectivity towards either COX isoform is discussed. These results will be useful in future de novo design and testing of third-generation NSAIDs.

From viewpoint of environmental analysis in the whole world became popular in the latest years the question of drugs’ breakthrough to the component of environment. These contami-nants belong to the biological active compounds, with different physical-chemical and biolog-ical properties and evince great tendency to bioaccumulation. They penetrate to the environ-ment because of their increasing of usage and wrong techniques of liquidation. The most often use drugs are preparations against pain – analgetics, and from this category there are non-steroidal anti-inflammatory drugs. The frequent usage of this compounds relate to their easy accessibility. From this large group of compounds was chosen for monitoring: diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, salicylic acid, naproxen and acetaminophen; because they include in favorite preparations. The monitoring matrix was the wastewater from two waste water treat-ment plants (WWTP). The sampling was performed in inflow and outflow because the com-paring of concentration of selected contaminants and discovering of efficiency of removing the polutants reliance on treatment technology. For extraction of selected contaminants was used solid phase extraction (SPE) and for determination was used capillary zone electrophore-sis (CZE) with diode array detection (DAD). There was identified and quantified all of se-lected analgetics in inflow and so in outflow of WWTP. That means, this polutants infuse into surface water and then into other components of environment.