Les anomalies du tube neural (ATN) sont des malformations congénitales parmi les plus fréquentes chez l’humain en touchant 1-2 nouveau-nés par 1000 naissances. Elles résultent d’un défaut de fermeture du tube neural pendant l’embryogenèse. Les formes les plus courantes d'ATN chez l'homme sont l'anencéphalie et le spina-bifida. Leur étiologie est complexe impliquant à la fois des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Un dérèglement dans la signalisation Wnt, incluant la signalisation canonique Wnt/β-caténine et non-canonique de la polarité planaire cellulaire (PCP), peut causer respectivement le cancer ou les anomalies du tube neural (ATN). Les deux voies semblent s’antagoniser mutuellement. Dans cette étude, nous investiguons les rôles de Lrp6 et deANKRD6, entant qu’interrupteurs moléculaires entre les deux voies de signalisation Wnt, et CELSR1, en tant que membre de la PCP, chez la souris mutante Skax26m1Jus, générée par l’agent mutagène N-Ethyl-N-Nitrosuera, et dans une cohorte de patients humains ATN. Pour Lrp6, nous avons démontré que Skax26m1Jus représente un allèle hypermorphe de Lrp6 avec une augmentation de l’activité de la signalisation Wnt/canonique et une diminution de l’activité JNK induite par la voie PCP. Nous avons également montré que Lrp6Skax26m1Jus interagit génétiquement avec un mutant PCP (Vangl2Lp) où les doubles hétérozygotes ont montré une fréquence élevée d’ATN et des défauts dans la polarité des cellules ciliées de la cochlée. Particulièrement, notre étude démontre l'association des nouvelles et rares mutations faux-sens dans LRP6 avec les ATN humaines. Nous montrons que trois mutations de LRP6 causent une activité canonique réduite et non-canonique élevée. Pour ANKRD6, nous avons identifié quatre nouvelles et rares mutations faux-sens chez 0,8% des patients ATN et deux chez 1,3% des contrôles. Notamment, seulement deux, des six mutations validées (p.Pro548Leu et p.Arg632His) ont démontré un effet significatif sur l’activité de ANKRD6 selon un mode hypomorphique. Pour CELSR1, nous avons identifié une mutation non-sens dans l'exon 1 qui supprime la majeure partie de la protéine et une délétionde 12 pb. Cette perte de nucléotides ne change pas le cadre de lecture et élimine un motif putatif de phosphorylation par la PKC " SSR ". Nous avons également détecté un total de 13 nouveaux et rares variants faux-sens qui avaient été prédits comme étant pathogènes in silico. Nos données confirment le rôle inhibiteur de Lrp6 dans la signalisation PCP pendant la neurulation et indiquent aussi que les mutations faux-sens identifiées chez LRP6 et ANKRD6 pourraient affecter un équilibre réciproque et un antagonisme très sensible à un dosage précis entre les deux voies Wnt. Ces variants peuvent aussi agir comme facteurs prédisposants aux ATN. En outre, nos résultats impliquent aussi CELSR1 comme un facteur de risque pour les anomalies du tube neural ou l’agénésie caudale. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que la voie de signalisation PCP a un rôle pathogène dans ces malformations congénitales et un outil important pour mieux comprendre leurs mécanismes moléculaires. / Neural tube defects (NTDs) are among the most common congenital malformations in humans affecting 1–2 infants per 1000 births. NTDs are caused by failure of the neural tube to close during embryogenesis. The most common forms of NTDs in humans are anencephaly and spina bifida. Their etiology is complex implicating environmental and genetic factors. Wnt signaling has been classified as canonical Wnt/ β-catenin dependent or non-canonical planar cell polarity (PCP) pathway. Misregulation of either pathway is linked mainly to cancer or neural tube defects (NTDs) respectively. Both pathwaysseem to antagonize each other. In this study, we investigate the role of Lrp6andANKRD6 as molecular switches between both Wnt pathways as well as CELSR1 as PCP member, in a novel ENU mouse mutant of Lrp6 (Skax26m1Jus) and in human NTDs. For Lrp6, we demonstrate that Skax26m1Jus represents a hypermorphic allele of Lrp6 with increased Wnt canonical and abolished PCP-induced JNK activities. We also show that Lrp6Skax26m1Jusgenetically interacts with a PCP mutant (Vangl2Lp) where double heterozygotes showed an increased frequency of NTDs and defects in cochlear hair cells’ polarity. Importantly, our study also demonstrates the association of rare and novel missense mutations in LRP6 that is an inhibitor rather than an activator of the PCP pathway with human NTDs. We show that three LRP6 mutations in NTDs led to a reduced Wnt canonical activity and enhanced PCP signaling. For ANKRD6: We identified four rare missense mutations in 0.8% of the NTD patients and 2 rare missense mutations in 1.3% of the controls. Notably, when all 6 mutations were validated, only two mutations identified in NTD patients, p.Pro548Leu, p.Arg632His, significantly altered DIVERSIN activity in Wnt signaling assays in a hypomorphic fashion. For CELSR1: We identified one nonsense mutation in exon 1 of CELSR1 that truncates the majority of the protein in one NTD patient and one in-frame 12 bp deletion that removes a putative PKC phosphorylation“SSR” motif in one caudal agenesis patient. We also detected a total of 13 novel missense variants in 12 patients (11 NTDs and 1 caudal agenesis) that were predicted to be pathogenic in silico. Our data confirm an inhibitory role of Lrp6 in PCP signaling in neurulation and indicate that rare missense mutations in LRP6 and ANKRD6 could affect a balanced reciprocal and a highly dosage sensitive antagonism between both Wnt pathways in neurulation and act as predisposing factors to NTDs in a subset of patients. Also, our findings implicate CELSR1 as a risk factor for NTDs or caudal agenesis. Our findings provide additional evidence for a pathogenic role of PCP signaling in thesemalformations and an important tool for better understanding their molecular mechanisms.

Savoir comment transmettre une information est fondamental dans un réseau. Il est essentiel que chaque entité du réseau soit capable de décider localement, avec sa vue du réseau, du chemin par lequel l'information doit passer. Ainsi, il est souvent utile d'étudier la topologie du réseau, modélisée par un graphe, pour répondre à ces exigences. Nous nous intéressons dans un premier temps, à la décomposition arborescente des graphes planaires. En effet, comme dans beaucoup de problèmes de graphes, l'étude de la topologie des graphes nous conduit à procéder à une décomposition du graphe afin d'exploiter les propriétés structurelles qui en découlent. En suite, nous nous sommes aussi intéressés à la structure des graphes qui excluent un mineur H, en particulier le graphe K_{2,r}. Ces travaux nous ont permis d'améliorer les bornes actuelles connues sur la largeur arborescente de ces graphes. Dans la dernière partie, nous abordons le problème du routage compact. Nous nous sommes intéressés aux schémas de routage de plus courts chemins utilisant des adresses, des tables de routage de tailles optimales de O(log n) bits, où n est le nombre de sommets du graphe. Nous proposons un tel schéma de routage pour une famille de graphes valués contenant les arbres et les graphes planaire-extérieurs. / In a network, it is crucial to know how to construct an efficent routing scheme. It is fundamental for each entity with its local knowledge of the network, to be able to decide on which link to forward messages. Thus, it is important to sutdy the underlying network topology in order to design routing schemes. In the first part of this thesis, we construct a new tree-decomposition for planar graphs. In fact, as in many graph problems, the study of the graph structure leads to do a tree-decomposition for exploiting structural propertys of the graphs. In second part, we studied the structure of H-minor free graphs, in particular whenever H = K_{2,r}. Our results improve upon previous known bounds about the tree-width of K_{2,r}-minor free graphs. At last, we treat the problème of compact routing scheme. More precisely, we are interested in shortest-path routing schemes that use O(\log n) bits for addresses, headers and routing tables, where n is the number of vertices in the graph. We propose such a routing scheme for a large family of weighted graphs including outerplanar graphs.

Les protéines membranaires intégrales jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’intégrité cellulaire (transports d’ions et de nutriments, transduction de signal, interaction cellule-cellule). Afin de les étudier, ces protéines doivent être produites in vitro. La production classique de ces protéines membranaires intégrales dans des microorganismes présente de nombreuses difficultés liées à leur structure complexe mais aussi à des problèmes de toxicité, empêchant la production de nombre d’entre elles. En outre, pour être produites efficacement, ces protéines ont besoin d’un environnement amphiphile. Dans cette thèse, afin de pallier à ces difficultés, nous avons d’une part utilisé un système d’expression protéique acellulaire, non affecté par la physiologie des cellules vivantes. En outre, nous avons choisi de les intégrer dans des bicouches lipidiques planes reconstituées artificiellement. Dans une première partie, nous avons mis au point l’intégration d’une protéine membranaire intégrale formant un pore, l’alpha hémolysine, dans une bicouche lipidique supportée. Certaines protéines nécessitant un espace plus important de part etd’autre de la membrane, nous avons, dans une seconde partie, développé une bicouche lipidique espacée et ancrée par fusion de liposomes sur des surfaces d’or. Nous démontrons qu’il est possible d’y incorporer des protéines membranaires de type Aquaporine Z sous certaines conditions. Dans une troisième partie, dédiée à la formation de membranes biomimétiques utilisant des molécules lipidiques provenant d’Escherichia coli, nous montrons que la modification de la composition membranaire ne semble pas avoir d’incidence sur l’incorporation de protéines. Enfin, dans une dernière partie, nous avons réalisé des premiers essais d’insertion de protéines membranaires, de type alpha hémolysine, dans des bicouches suspendues afin de montrer que ces protéines produites par le système d’expression acellulaire sont fonctionnelles. / Integral membrane proteins play an essential role in the cell integrity preservation (transport of nutrients and ions, signal transduction, cell-cell interaction). In order to study these proteins, they have to be produced in vitro. Classical production of integral membrane proteins in microorganisms present many difficulties associated with their complex structure and also toxicity problems, preventing production of many of them. Moreover, to be efficiently produced, these proteins require an amphiphilic environment. In order to overcome these difficulties, we used a cell-free protein expression system, unaffected by the physiology ofliving cells. In addition, we chose to integrate them into artificial planar lipid bilayers. In a first part, we have developed the integration of an integral membrane protein forming a pore, the alpha hemolysin, in a supported lipid bilayer. Some proteins require more space on each side of the membrane, therefore in a second part, we have developed a tethered lipid bilayer membrane by liposome fusion on gold surfaces. We demonstrate that it is possible to incorporate membrane protein Aquaporin Z under certain conditions. The third part is dedicated to the formation of biomimetic membranes using lipid molecules from Escherichiacoli, we show that the membrane composition do not affect the protein incorporation. Finally, we have tested alpha hemolysin membrane proteins insertion in suspended lipid bilayers membranes to show that these proteins produced by the cell-free expression system are functional.

Le Large Hadron Collider (LHC), située au CERN, Genève, produit des collisions de protons accélérés à une énergie de 3.5 TeV depuis le 23 Novembre 2009. L’expérience ATLAS enregistre depuis des données et poursuit sa recherche de nouvelle physique à travers l’analyse de la cinématique des événements issues des collisions. L’augmentation prévue de la luminosité sur la période s’étalant de 2011 2020 apportera de nouveaux défis pour le détecteur qui doivent être considérés pour maintenir les bonnes performance de la configuration actuelle. Le détecteur interne sera le sous-détecteur le plus affecté par l’augmentation de la luminosité qui se traduira par une augmentation des dommages occasionnés par la forte radiation et par la multiplication du nombre de traces associées à chaque croisement de faisceau. Les dommages causés par l’irradiation intense entrainera une perte d’efficacité de détection et une réduction du nombre de canaux actifs. Un intense effort de Recherche et Développement (R&D) est présentement en cours pour concevoir un nouveau détecteur pixel plus tolérant aux radiations et au cumul des événements générant un grand nombre de traces à reconstruire. Un premier projet de mise-à-jour du détecteur interne, nommé Insertable B-Layer (IBL) consiste à ajouter un couche de détection entre le tube à vide du faisceau et la première couche de silicium. Le projet SLHC prévoit de remplacer l’ensemble du détecteur interne par une version améliorée plus tolérante aux radiations et aux cumuls des événements. Dans cet ouvrage, je présente une étude utilisant la simulation technologique assisté par ordinateur (TCAD) portant sur les méthodes de conception des détecteurs pixels planaires permettant de réduire les zones inactives des détecteurs et d’augmenter leurs tolérances aux radiations. Les différents modèles physiques disponible ont étés étudiés pour développer un modèle cohérent capablede prédire le fonctionnement des détecteurs pixels planaires après irradiation. La structure d’anneaux de gardes utilisée dans le détecteur interne actuel a été étudié pour obtenir de l’information sur les possible méthodes permettant de réduire l’étendu de la surface occupée par cette structure tout en conservant un fonctionnement stable tout au long de la vie du détecteur dans l’expérience ATLAS. Une campagne de mesures sur des structures pixels fut organisée pour comparer les résultats obtenue grâce à la simulation avec le comportement des structures réelles. Les paramètres de fabrication ainsi que le comportement électrique ont été mesurés et comparés aux simulations pour valider et calibrer le modèle de simulation TCAD. Un modèle a été développé pour expliquer la collection de charge excessive observée dans les détecteurs planaires en silicium lors de leur exposition a une dose extrême de radiations. Finalement, un modèle simple de digitalisation à utiliser pour la simulation de performances détecteurs pixels individuels exposés à des faisceau de haute énergie ou bien de l’ensemble du détecteur interne est présenté. Ce modèle simple permets la comparaison entre les données obtenue en faisceau test aux modèle de transport de charge inclut dans ladigitalisation. Le dommage dû à la radiation , l’amincissement et l’utilisation de structures à bords minces sont autant de structures dont les effets sur la collecte de charges affectent les performance du détecteur. Le modèle de digititalisation fut validé pour un détecteur non-irradié en comparant les résultats obtenues avec les données acquises en test faisceau de haut énergie. Le modèle validé sera utilisé pour produire la première simulation de l’IBL incluant les effets d’amincissement du substrat, de dommages dûes aux radiations et de structure dotés de bords fins. / In this work, is presented a study, using TCAD simulation, of the possible methods of designing of a planar pixel sensors by reducing their inactive area and improving their radiation hardness for use in the Insertable B-Layer (IBL) project and for SLHC upgrade phase for the ATLAS experiment. Different physical models available have been studied to develop a coherent model of radiation damage in silicon that can be used to predict silicon pixel sensor behavior after exposure to radiation. The Multi-Guard Ring Structure,a protection structure used in pixel sensor design was studied to obtain guidelines for the reduction of inactive edges detrimental to detector operation while keeping a good sensor behavior through its lifetime in the ATLAS detector. A campaign of measurement of the sensor’s process parameters and electrical behavior to validate and calibrate the TCAD simulation models and results are also presented. A model for diode charge collection in highly irradiated environment was developed to explain the high charge collection observed in highly irradiated devices. A simple planar pixel sensor digitization model to be used in test beam and full detector system is detailed. It allows for easy comparison between experimental data and prediction by the various radiation damage models available. The digitizer has been validated using test beam data for unirradiated sensors and can be used to produce the first full scale simulation of the ATLAS detector with the IBL that include sensor effects such as slim edge and thinning of the sensor.

Cette thèse présente une étude expérimentale du problème de mélange dans les fluides complexes, étude menée en partenariat avec l’entreprise Sanofi Pasteur. Le mélange est un acte des plus fréquents dans la vie courante et aussi dans l’activité industrielle. On trouve dans la littérature de nombreuses études s’intéressant aux cuves de mélange pour en améliorer les performances à partir d’observations faites à grande échelle. Par contre, à notre connaissance, il y a peu de recherche sur l’hydrodynamique du mélange dans les fluides complexes. Dans notre travail, on étudie des fluides non-Newtoniens formés de solutions diluées de polymères caractérisés par leurs propriétés rhéofluidifiante et viscoélastique. Il s’agit de solutions aqueuses de Polyacrylamide (PAA) ou de la gomme de Xanthan (XG). Afin d’identifier la différence de comportement avec les fluides Newtoniens, une étude expérimentale avec de l’eau est effectuée dans les mêmes conditions que celles pour les fluides non-Newtoniens. Cette étude a été menée, en premier, sur un modèle réduit d’une cuve de mélange de Sanofi Pasteur. Les résultats obtenus, non représentés dans ce mémoire de thèse, nous ont amenés à mettre en place une étude fondamentale de l’écoulement dans un mélangeur de géométrie plus simple. Il s’agit alors de pouvoir contrôler les conditions initiales et de s’affranchir des effets secondaires de l’agitation pour ne s’intéresser qu’au mélange. Pour cela, la géométrie retenue est celle d’un mélangeur en T avec deux entrées perpendiculaires. L’exploration en 2D des champs de vitesse et de concentration de scalaire dans cette jonction en T est assurée simultanément aux moyens des techniques optiques (PIV et PLIF). Les observations montrent un effet non négligeable sur l’hydrodynamique et le mélange lié à la présence de polymères dans l’écoulement. De plus, les résultats obtenus permettent de calculer la tension de Reynolds uv et les flux de masse vc et uc. Ils seront utilisés par la suite pour vérifier leur conformité avec le modèle k epsilon couramment utilisé dans l’industrie. / This thesis presents an experimental study of the mixing in complex fluids which is conducted in partnership with Sanofi Pasteur. The mixture is one of the most common act in everyday life and also in industrial activities. We found in the literature many studies focusing on the mixing tanks with objective to improve performance based on observation of large scale. By cons, in our knowledge, there is few or no research on the hydrodynamics of a mixture in complex fluides. In our work, we study non-Newtonian fluids formed of diluted solution of polymer which characterized by their viscoelastic and shear thinning properties. We used in this study aqueous solutions of polyacrylamide (PAA) or xanthan gum (XG). To identify the difference in behavior with Newtonian fluid, an experimental study with water is carried out under the same conditions as those non-Newtonian fluids. At first, this study was on a reduced mixing tank of Sanofi Pasteur. The results, which not shown in this thesis, led us to develop a fundamental study of flow in a mixer with a simple geometry. The objective is to be able to control the initial conditions and to avoid the side effects of agitation to focus on the mixture. For this, we chose a mixer in a T shape with two perpendicular inputs. Exploring 2D velocity and scalar concentration fields in this T-junction is provided simultaneously of optical techniques (PIV and PLIF). Observations show a significant effect on the hydodynamic and mixture related to the presence of polymers in the flow. In addition, results are used to calculate the Reynolds stress uv and the scalar flux vc and uc. They will be used to check their compliance with the k epsilon model that commonly used in industry.

De nombreux systèmes biologiques présentent une organisation complexe. Par exemple, les biopolymères peuvent posséder une structure très hiérarchisée responsable de leur fonction particulière. Comprendre la complexité de cette organisation permet de décrire des phénomènes biologiques et de prédire les fonctions des molécules. En outre, en supposant que la structure primaire du polymère est formée aléatoirement, nous pouvons essayer de caractériser ce phénomène par des grandeurs probabilistes (variances, moyennes, etc). Cette formulation est propre aux problèmes d'évolution.Les réseaux biologiques sont d'autres objets communs de la physique statistique possédant de riches propriétés fonctionnelles. Pour décrire un mécanisme biologique, on utilise différents types de réseaux biomoléculaires. Le développement de nouvelles approches peut nous aider à structurer, représenter et interpréter des données expérimentales, comprendre les processus cellulaires et prédire la fonction d'une molécule.L'objectif de cette thèse est de développer des méthodes pour l'étude d'objets statiques ou dynamiques, ayant une architecture complexe. Ici, nous nous intéressons à deux problèmes.La première partie est consacrée à l'analyse statistique des biopolymères aléatoires. Nous étudions une transition de phase présente dans les séquences aléatoires de l'ARN. On met alors en évidence deux modes : le régime où presque toutes les bases qui composent l'ARN sont couplées et la situation où une fraction finie de ces bases restent non complémentaires.La deuxième partie de cette thèse se concentre sur les propriétés statistiques des réseaux. Nous développons des méthodes pour l'identification d'amas de gènes co-expressifs sur les réseaux et la prédiction de gènes régulateurs novateurs. Pour cela, nous utilisons la fonction du plus court chemin et l'analyse du profil des motifs formés par ces amas. Ces méthodes ont pu prédire les facteurs de transcription impliqués dans le processus de longévité. Enfin, nous discutons de la formation de motifs stables sur les réseaux due à une évolution sélective. / Complex organization is found in many biological systems. For example, biopolymers could possess very hierarchic structure, which provides their functional peculiarity. Understating such, complex organization allows describing biological phenomena and predicting molecule functions. Besides, we can try to characterize the specific phenomenon by some probabilistic quantities (variances, means, etc), assuming the primary biopolymer structure to be randomly formed according to some statistical distribution. Such a formulation is oriented toward evolutionary problems.Artificially constructed biological network is another common object of statistical physics with rich functional properties. A behavior of cells is a consequence of complex interactions between its numerous components, such as DNA, RNA, proteins and small molecules. Cells use signaling pathways and regulatory mechanisms to coordinate multiple processes, allowing them to respond and to adapt to changing environment. Recent theoretical advances allow us to describe cellular network structure using graph concepts to reveal the principal organizational features shared with numerous non-biological networks.The aim of this thesis is to develop bunch of methods for studying statistical and dynamic objects of complex architecture and, in particular, scale-free structures, which have no characteristic spatial and/or time scale. For such systems, the use of standard mathematical methods, relying on the average behavior of the whole system, is often incorrect or useless, while a detailed many-body description is almost hopeless because of the combinatorial complexity of the problem. Here we focus on two problems.The first part addresses to statistical analysis of random biopolymers. Apart from the evolutionary context, our studies cover more general problems of planar topology appeared in description of various systems, ranging from gauge theory to biophysics. We investigate analytically and numerically a phase transition of a generic planar matching problem, from the regime, where almost all the vertices are paired, to the situation, where a finite fraction of them remains unmatched.The second part of this work focus on statistical properties of networks. We demonstrate the possibility to define co-expression gene clusters within a network context from their specific motif distribution signatures. We also show how a method based on the shortest path function (SPF) can be applied to gene interactions sub-networks of co-expression gene clusters, to efficiently predict novel regulatory transcription factors (TFs). The biological significance of this method by applying it on groups of genes with a shared regulatory locus, found by genetic genomics, is presented. Finally, we discuss formation of stable patters of motifs in networks under selective evolution in context of creation of islands of "superfamilies".

O objetivo deste trabalho é o desenvolvimento e implementação de metodologias de imagens por Ressonância Magnética Nuclear, para diminuição do tempo de aquisição, já que nos exames clínicos convencionais esse tempo é muito superior ao utilizado nessas seqüências, que é da ordem de T_ 2 , essas seqüências são baseadas na varredura única do espaço-k, convencionalmente denominada Echo Planar Imaging. Os propósitos de utilização dessa metodologia compreendem desde exames clínicos convencionais, em que se pretende analisar, em projetos futuros, eventos não periódicos de curta duração e a dinâmica dos sistemas biológicos estudados, até imagens de cavidades utilizando gases hiperpolarizados. As técnicas implementadas em comparação com as inicialmente propostas por Masfield apresentam uma diferença que é a inexistência do pulso de RF de inversão e, com isso, o tempo de duração das seqüências implementadas é ainda menor. Apenas não se deve esperar muito da qualidade das imagens sem o pós-processamento, uma vez que esse trabalho já está em andamento. / The objective of this work is the development and implementation of methodologies of images for Nuclear Magnetic Resonance, for reduction of the time of acquisition, since in the conventional clinical examinations this time is very superior to the used one in these sequences, that are of the order of T_ 2 , these sequences is based on the only sweepings of the space-k, conventionally called Echo Planar Imaging. The intentions of use of this methodology understand since conventional clinical examinations, where if it intends to analyze, in future projects, not periodic events of short duration and the dynamics of the biological systems studied, until socket images using hiperpolarizados gases. The techniques implemented in comparison with initially the proposals for Masfield present a difference that is the inexistence of the pulse of RF of inversion and, with this, the time of duration of the implemented sequences are still lesser. But if it does not have to wait very of the quality of the images without the after-processing, a time that this work already is in progress.

Dado um sistema diferencial no plano, muito se questiona sobre o comportamento de suas soluções. Nas vizinhanças dos pontos singulares existem ferramentas que nos indicam o tipo e a estabilidade estrutural de cada um deles; são as chamadas formas normais. No entanto, o interesse vai mais além do conhecimento local das soluções em cada singularidade. Nesse trabalho apresentamos algumas ferramentas clássicas da teoria qualitativa das equações diferenciais ordinárias empregadas na investigação global dos campos de vetores polinomiais planares e as empregamos na investigação de duas famílias paramétricas de campos quadráticos encontradas no estudo dos campos com hipérboles invariantes. Dentre as ferramentas estudadas destacamos a classificação local das soluções em pontos singulares elementares e semi-elementares e a técnica de compactificação de Poincaré. / Given a planar differential system, many questions are raised about the behavior of their solutions. In the neighborhood of singular points there exist many tools which indicate their type and their structural stability; they are known as normal forms. However, the interest goes beyond the local behavior in the neighborhood of each singularity. In this dissertation we present some classical tools from the qualitative theory of ordinary differential equations which are usually applied to the global investigation of planar polinomial vector fields and we apply them to the investigation of two parametric families of quadratic fields from the study of the vector fields with invariant hyperbolas. Among the studied tools we highlight the local classification of the solutions around elementary and semi-elementary singular points and the technique known as Poincarés compactification.

Depuis les années 2000 le domaine de l’organocatalyse asymétrique est en plein développement comme le montre le nombre croissant de publications sur le sujet. Durant cet essor un grand nombre d’organocatalyseurs a été développé, ils se classent en quatre catégories : les catalyseurs de transfert de phase, les bases de Lewis, les bases de Brønsted et les acides de Brønsted. Appartenant à cette dernière catégorie, les acides phosphoriques chiraux font partie des acides de Brønsted les plus populaire. Leurs premières utilisations en organocatalyse asymétrique remontent à 2004 où des acides phosphoriques dérivés du BINOL furent utilisés par Terada et Akiyama pour catalyser des réactions de Mannich de manière hautement énantiosélective. Depuis le champ d’application des acides phosphoriques s’est considérablement étendu et aujourd’hui environ 90 réactions différentes peuvent être catalysées efficacement par ces acides. En parallèle de ce développement des équipes ont commencé à apporter des modifications structurales aux acides phosphoriques dans le but d’étendre encore leur champ d’application. L’une des approches consiste à modifier le squelette carboné afin de modifier l’organisation spatiale de l’encombrement stérique chiral autour du phosphore. Le travail présenté dans ce manuscrit décrit l’élaboration et l’utilisation en catalyse d’une nouvelle famille d’acides phosphoriques à chiralité planaire basée sur un motif [3,3]paracyclophane. L’étude commence par la modélisation par calculs DFT de différents paracyclophanes dans le but d’évaluer la tension de cycle et la barrière de rotation imprimer à la structure en fonction de l’espaceur utilisé. Trois espaceurs sont sélectionnés pour des essais en synthèse : le -CH2-NTs-CH2-, le 1,8-naphtalènediyle et le 1,1’-ferrocènediyle. Les synthèses de trois bisphénols comportant les motifs précédents sont réalisées. Les bisphénol comportant les espaceurs -CH2-NTs-CH2-, le 1,8-naphtalènediyle n’ont pas pu être transformés en acides phosphoriques. En revanche il a été possible d’obtenir une nouvelle famille d’acides phosphoriques à chiralité planaire comportant le motif 1,1’-ferrocènediyle.Par la suite une méthode de synthèse permettant la variation facile des substituants aromatiques a été mise en place ainsi qu’une méthode de séparation de diastéréoisomères à l’aide d’un auxiliaire chiral afin d’obtenir des acides phosphoriques énantiopurs. Une famille de 6 acides phosphoriques a ainsi pu être synthétisée. Ces nouveaux acides ont ensuite été testés en organocatalyse asymétrique. La réaction de réduction par des esters de Hantzsch de quinoléines substituées en position 2 a servi de réaction test. Après sélection du meilleur acide, une étude sur l’influence de l’ester de Hantzsch a été menée conduisant à une forte augmentation de l’énantiosélectivité de la réaction. Enfin le champ d’application de la réaction a été explorer et des excès énantiomériques atteignant 92% ont pu être atteints. D’autres modifications structurales peuvent être apportées à cette nouvelle structure comme par exemple le remplacement du motif 1,1’-ferrocènediyle par le motif 1,8-dibromobiphénylènyl. Une influence non négligeable de l’espaceur sur les performances du catalyseur a pu être ainsi observée.L’étude a montré le potentiel de cette nouvelle famille d’acide phosphorique en organocatalyse asymétrique. Cette nouvelle famille va donc pouvoir être utilisée pour développer de nouvelle réaction énantiosélectives et ce dans le domaine de l’organocatalyse ou bien dans celui de la catalyse organométallique en utilisant le phosphate comme contre-ion chiral. / During the first decade of the century the organocatalysis has known an intense development shown by the increasing number of publications on the subject. This development led to the apparition of a wide number of different organocatalysts. These catalysts can be sorted in three categories: the phase transfer catalysts, the Lewis bases, the Brønsted bases and the Brønsted acids. One of the most used types of organocatalysts belonging to the latter category are the chiral phosphoric acids (CPA). The first use of these CPAs as organocatalysts was published in 2004 by Terada and Akiyama. They independently reported two Mannich-type reactions catalysed by BINOL-derived CPAs with high levels of enatioselectivity. Since then CPAs appeared as versatile catalysts and to this date more than 90 different reactions can be catalysed in a highly énantiosélective manner by these acids. Meanwhile some researchers began to modify the original BINOL-based phosphoric acids so as to broaden their scope. One possible approach consists in changing the chiral backbone to change the spatial organisation of the chiral environment. The work reported in this manuscript describe the design, the synthesis and the use in organocatalysis of a new planar chiral phosphoric acids based on a [3,3]paracyclophanes scaffold. This study begins with the DFT modelling of a series of paracyclophanes in order to evaluate the ring strain and rotation barrier induced by the nature of different tethering units. Three tethers have been selected for synthesis trials: the -CH2-NTs-CH2-, the 1,8-naphtalenediyl and the 1,1’-ferrocenediyl. Three different bisphenols each one embedding one of the three tethers mentioned above have been synthesised. It was not possible to turn the -CH2-NTs-CH2- and the 1,8-naphtalenediyl-based bisphenols into the corresponding phosphoric acids. But the 1,1’-ferrocenediyl-based bisphenol was successfully cyclised into the desired planar chiral phosphoric acid. Subsequently a synthetic pathway allowing an easy variation of the aryl substituents has been developed together with the use of a chiral auxiliary to obtain the planar CPAs in an enantiopure way. By this method 6 different CPAs have been synthesised. The efficiency in asymmetric organocatalysis of these new planar CPAs was investigated. The reduction of 2-substituted quinolines by Hantzsch esters was used as a benchmark reaction. After having identified the best CPA, the role of the Hantzsch ester has been investigated leading to an important improvement of the enantioselectivity of the reaction. Eventually, the scope of the reaction has been explored and e.e.’s up to 92% have been reached. Some other structural modifications of the structure can be made such as the replacement of the 1,1’-ferrocenediyl unit by a 1,8-dibromobiphenylenyl. A non-negligible influence of the tether has been observed on the catalyst behaviour. The study has demonstrated the potential of this new class of organocatalyst in asymmetric catalysis. These planar CPAs will then be used in the developpement of new énantiosélective reaction in the domain of organocatalysis or in the domain of organometallic catalysis by using the phosphate as a chiral counter-ion

Le but de cette étude est de concevoir, fabriquer et caractériser une puce microfluidique afin de mettre en oeuve la capture de nanoparticules magnétiques fonctionnalisées en vue de la reconnaissance d’anticorps spécifiques (couplage d’une très grande spécificité et sensibilité). Après avoir modélisé et simulé les performances de la microbobine intégrée dans le canal de la puce microfluidique en prenant soin de limiter la température du fluide à 37°C, la capture devant être effective, le microsystème est fabriqué en salle blanche en utilisant des procédés de fabrication collective. La fabrication du microdispositif en PDMS a aussi donné lieu à l’optimisation de procédés de modification de surface afin d’assurer la ré-utilisation du microdispositif (packaging réversible) et la limitation de l’adsorption non spécifique. L’immobilisation des anticorps su les billes (300 nm) a été menée à l’intérieur du canal en utilisant un protocole de type ELISA éprouvé. Le procédé a montré qu’il était également efficient pour cet environnement puisque nous avons pu mettre ne évidence la capture de nanoparticules / In this study, a concept of microfluidic chip with embedded planar coils is designed and fabricated for the aim of trapping effectively functionalized magnetic nanobeads and immobilizing antibody (IgG type). The planar coils as a heart of microfluidic chip is designed with criterion parameters which are optimized from simulation parameters of the maximum magnetic field, low power consumption and high power efficiency by FE method. The characterization of microcoils such as effectively nanobeads (300 nm) at low temperature (<37oC) is performed and confirmed. The channel network in PDMS material is designed for matching with entire process (including mixing and trapping beads) in microfluidic chip. A process of PDMS’s surface modification is also carried out in the assemble step of chip in order to limit the non-specific adsorption of many bio substances on PDMS surface. The microfluidic chip assemble is performed by using some developed techniques of reversible packaging PDMS microfluidic chip (such as stamping technique, using non-adhesive layer, oxygen plasma combining with solvent treatment). These packaging methods are important to reused microchip (specially the bottom substrate) in many times. The immobilization of antibody IgG-type is performed inside microfluidic chip following the standard protocol of bead-based ELISA in micro test tube. The result showed that IgG antibodies are well grafted on the surface of carboxyl-beads (comparing to result of standard protocol); these grafted antibodies are confirmed by coupling them with labeled second antibody (Fab-FITC conjugation).