<div><div><div><p>The brain dynamically alters its production of flexible behavior: cognitive flexibility increases when demand is high. In task switching experiments, past exposure to a high demand for flexibility in conjunction with specific temporal contexts leads to learned switch readiness such that future exposures to those contexts will cue flexibility. According to a recent proposal (Dreisbach & Fröber, 2019), learned switch readiness following switch demands is supported by a concurrent activation (CA) cognitive mechanism whereby both sets of task rules are kept available in working memory despite only using one at a time. This can be differentiated from a competing candidate mechanism, working memory updating (WMU) thresholds which determine the ease of replacing one task’s rules with another. The WMU mechanism is expected to cause a global increase in flexibility while CA is conceptualized as limited to task-specific associations. To test whether learned switch readiness represents a global or limited change in the cognitive system, I conducted two experiments that both involved learning switch readiness in one context and generalizing it in another. In Experiment 1, I replicated and extended findings that switch probability manipulations can modulate voluntary switch rates (VSR), indicating one type of generalizability. However, in Experiment 2, I found that flexibility learned through switch probability manipulations did not transfer to new tasks when the task rules were changed but contextual cues remained the same, demonstrating a limit: learned switch readiness does not generalize across tasks. These findings together suggest that CA is likely the mechanism behind learned switch readiness.</p></div></div></div>

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L’apprentissage des relations entre événements dans notre environnement nous permetd’anticiper des futures cibles et guide notre comportement. Une partie de cet apprentissage alieu sans intention, i.e. implicitement. Notre capacité limitée de traitement, qui contraste avec larichesse de notre environnement, impose la sélection d’une partie des informations sensorielles.Quels stimuli sont donc sélectionnés quand on apprend des associations ? Dans quelle mesurel’apprentissage sollicite des ressources attentionnelles ? Cette thèse porte sur les interactionsentre l’attention et l’apprentissage associatif.Dans la première partie expérimentale, nous avons étudié si la capture attentionnellependant l’apprentissage associatif est modulée par la prédictibilité de la cible. Nous avonsconçu 2 études EEG dans lesquels nous avons manipulé la valeur de la contingence entre indiceet cible. Nous avons trouvé deux biais attentionnels différents. Dans la première expérience lescibles inattendues ont montré une priorité attentionnelle, tandis que dans la deuxième ce sontles cibles prédictibles qui ont été privilégiées, y compris quand l’apprentissage est implicite.Ceux deux biais attentionnels, qui ont déjà été décrits en référence aux cibles dans des modèlesattentionnels de l’apprentissage, pourraient être au service de buts comportementaux différents.Dans la deuxième partie, nous avons étudié si les ressources attentionnelles disponiblesaffectent la capacité à discriminer des associations entre un indice et une cible. Pour cela nousavons mesuré la sensibilité aux associations sous différentes contraintes attentionnelles, à l’aided’un paradigme de double tâche. Nos données montrent que la discrimination est diminué parune tâche de suppression articulatoire concurrente et abolie par une tâche de charge cognitiveélevée. Bien qu’il ait été suggéré que l’apprentissage associatif puisse être automatique, nosdonnées montrent qu’il sollicite des ressources attentionnelles considérables. / Learning relations between events in our environment allows us to anticipate futureoutcomes and guides our decisions. Part of this learning occurs without intention, implicitly.Given the enormous amount of information available, which contrasts with our limitedprocessing capacity, the selection of certain stimuli becomes crucial. So which stimuli do weselect when we learn associations? How do the available attentional resources modulatelearning? This thesis focuses on the intertwining between associative learning and attention.In the first experimental part, we investigated whether the deployment of attentionduring associative learning is modulated by expectations. In particular, we conducted twoEEG studies in which we manipulated the contingent relation between a cue and an outcome.We found two different attentional biases. In the first experiment, unexpected outcomescaptured attention preferentially whereas predictable outcomes were prioritized in the second,and importantly even when the learning of the associations was implicit. We argue that theseattentional biases, which have already been described in attentional models of associativelearning, likely serve different goals.In the second experimental part, we examined to what extent associative learningrequires attention. With that aim, we measured sensitivity to contingency in three studiesunder different attentional constraints. Our data show that the ability to assess associations isdiminished by an articulatory suppression secondary task and is abolished by a highlydemanding task. While it has been suggested that associative learning might be an automaticprocess, our findings demonstrate that attention is critical to contingency assessment.

Bei Untersuchungen zur klassischen Konditionierung mit mehreren prädiktiven Hinweisreizen konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, daß Personen mit schizophrenen Spektrumsstörungen Besonderheiten beim Erlernen von Ereignisrelationen aufweisen. Bei den in dieser Arbeit vorgestellten Experimenten wird assoziatives Lernen bei Gesunden und bei Personen mit schizophrenen Spektrumsstörungen einer elektrophysiologischen Betrachtung zugänglich gemacht. Zu diesem Zweck wurde ein modifiziertes Reizinteraktionsparadigma verwendet, bei dem mit Hilfe zweier Hinweisreize ein Zielreiz vorhergesagt werden soll. Dabei wurde das prädiktive Potential eines Hinweisreizes konstant gehalten. Die Änderung der prädiktiven Validität des zweiten Hinweisreizes führte zu zwei Versuchsbedingungen: In einer war dieser Hinweisreiz ein guter Prädiktor für den Targetreiz, in der anderen ein schlechter Prädiktor. Die Kontingenzurteile der unselektierten und der niedrigschizotypischen Probanden sind durch eine kompetitive Beziehung der Hinweisreize charakterisiert. Die Kontingenzen eines Hinweisreizes werden unterschätzt, wenn ein zweiter besser zur Vorhersage des Targets geeignet ist. Die Kontingenzurteile der hochschizotypischen Probanden weisen dieses Muster nicht auf. Wird hier ein Hinweisreiz als ein valider Prädiktor für den Zielreiz erkannt, fällt auch die Beurteilung für die Kontingenzbeziehung zwischen dem zweiten Reiz und dem Zielreiz höher aus. Die elektrophysiologischen Daten unterstützen die Auffassung, daß nach jedem Lerndurchgang eine Fehlerkorrektur stattfindet. Normale und Schizotypiker unterscheiden sich diesbezüglich nicht. Gruppenunterschiede gibt es allerdings bei der durch die Hinweisreize ausgelösten N150, deren Amplitude bei den Schizotypikern an temporo-okzipitalen Ableitorten kleiner ist. Der Reizkompetitionseffekt konnte nur in der Versuchsbedingung induziert werden, die eine hohe Arbeitsgedächtnisauslastung erforderte. Die Bedeutung dieser Ergebnisse wird vor dem Hintergrund des aktuellen Forschungsstands diskutiert. / Several studies of classical conditioning with more than one predictive stimulus report that persons with schizophrenia spectrum disorders have deviances in learning how related to each other. I used a modified cue interaction paradigm to make associative learning accessible to an electrophysiological investigation. Participants had to predict a target stimulus based on two preceding cues, keeping the predictive potential of one cue constant. The predicitve validity of the second cue changed, yielding two different validity conditions: in one condition the second cue was a very good predictor of the target cue, in the other validity condition this cue predicted the target at random level. Judgements of contigencies of unselected probands and psychometric selected low schizotypals between target and each cue can be described as "competitive": Contingencies between one cue and target were judged lower if a second cue was a better predictor for the target, whereas contigency judgements of psychometric selected schizotypals can be described as "cooperative": If one cue is judged as being a relative valid predictor, the contingency between the second cue and target were also judged higher. Electrophysiogical dates supports the view of correcting errors after each learning trial. There seems to be no difference between high and low schizotypes. Differences on group-level appeared on cue-evoked event-related potentials, especially on the occipito-temporal N150-amplitudes, which were smaller in schizotypes. Cue-Competition could only induced in the low working memory load version of the cue competition paradigm. The relevance of these results are discussed with reference to recent research on associative learning and schizophrenia.

Les vibrisses ou moustaches, sont représentées de façon très précise au niveau cortical. Cette représentation forme une carte qui peut varier selon l’expérience ou l’apprentissage. La plasticité corticale est parfois altérée dans des maladies. C’est le cas du syndrome de l’X-fragile où la protéine FMRP n’est plus produite. Notre hypothèse est double : 1- La plasticité opérant dans le cortex somato-sensoriel primaire lors d’un conditionnement associatif est primordiale pour l’apprentissage. 2- FMRP peut perturber cette plasticité et altérer l’acquisition de la mémoire. Mon travail de thèse s’est déroulé sous la direction du Dr Ingrid Bureau, dans l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée UMR901, laboratoire de l’INSERM, sur le campus universitaire de Luminy (Aix-Marseille Université).Après un protocole de conditionnement, les souris ayant appris l’association présentent des réorganisations de la carte corticale sélective manifestées par une surreprésentation des vibrisses appariées au dépend des vibrisses voisines.L’étude a ensuite montré que déjà en condition naïve l’excitabilité des neurones glutamatergiques de la couche 4 est plus importante que chez les souris mutantes, dans lequel la synthèse de FMRP n’est inactivée que dans la couche 4 du cortex somato-sensoriel. Ceci est couplé à une baisse de la probabilité de libération de neurotransmetteur et une baisse de connectivité. Les cartes corticales sauvages et mutantes en condition naïve sont donc en apparence similaires. Après altération de l’expérience sensorielle, nous avons observé une forte augmentation de la force des projections ascendantes de la couche 4 vers la couche 2/3 chez les individus mutants / Whiskers representation is well defined at cortical level. This representation designs a map which can be modified with sensory experiece or learning. Cortical plasticity is sometime affected by diseases such as the fragile-X syndrome where protein FMRP is lacking. Two hypothesis : 1- Plasticity in primary somatosensory cortex play a major role in learning. 2- FMRP can disturb that plasticity and so memory acquisition.After playing an associtiative conditionning protocol, some mice learn the association and cortical map changes in a selective way with a gain of representation for the paired whiskers vs whiskers in neighbourghood.We’ve after shown that in naive conditions, layer 4 glutamatergic neurons present an increase of excitability in mutant mice, in which FMRP synthesis is inactivated only in layer 4 of somatosensory cortex. This phenotype comes with a decrease in neurotransmetor release probability and a decrease in connectivity. This way, WT and mutant cortical maps appear similar in naive conditions. But after sensory alteration we’ve seen a huge increase in strenght of ascending projections from layer 4 to layer 2/3 in mutants. We don’t know yet how to explain thoose deregulations.

Le temps est une dimension essentielle de la vie. Il est nécessaire, entre autres, pour réaliser des mouvements coordonnés, pour communiquer, mais aussi dans la prise de décisions. L’objectif principal de cette thèse était de caractériser le rôle d’un réseau amygdalo-préfronto-dorsostriatal dans la mémorisation et l’encodage du temps chez le rat. Dans un premier temps, nous avons décrit le comportement temporel du rat lors d’une tâche de suppression conditionnée (i.e. la suppression d’une réponse instrumentale d’appui sur levier par la présentation d’un son associé à un stimulus aversif), démontrant ainsi un contrôle temporel fin du comportement dans une situation Pavlovienne aversive. Dans un deuxième temps, nous avons analysé les potentiels de champs locaux (analyse fréquentielle des activités oscillatoires) de notre réseau d’intérêt au début d’un apprentissage associatif et après surentraînement dans la tâche de suppression conditionnée. En effet, le comportement temporel moteur nécessite un grand nombre de séances d’apprentissage pour devenir optimal, alors que l’apprentissage temporel est, lui, très rapide. Cette étude nous a permis de caractériser des corrélats neuronaux temporels au sein de ce réseau, que ce soit au niveau des structures individuelles ou au niveau de l’interaction entre ces structures. De plus, ces corrélats neuronaux sont modifiés selon le niveau d’entraînement des animaux. Enfin, dans une troisième étude, nous avons démontré que des ratons juvéniles (pré-sevrage), qui présentent un cortex préfrontal ainsi qu’un striatum dorsal immatures, peuvent mémoriser et différencier des intervalles de temps, ouvrant donc la question sur le rôle de ce réseau dans l’apprentissage temporel au cours du développement. / Time is an essential dimension of life. It is necessary for coordinating movement, for communication, but also for decision-making. The principal goal of this work was to characterize the role of an amygdalo-prefronto-dorsostriatal network in the memorization and encoding of time in a rat model. Firstly, we described temporal behavior in a conditioned suppression task (i.e. the suppression of an instrumental lever-pressing response for food by the presentation of a cue associated with an aversive event), therefore showing a precise temporal control in Pavlovian aversive conditioning. Secondly, we measured local field potentials in our network of interest at the beginning of associative learning and after overtraining in the conditioned suppression task. In effect, motor temporal behavior requires a large number of training sessions to become optimum, but temporal learning happens very early in training. This study allowed us to characterize, using frequency analysis of oscillatory activities, neuronal correlates of time in this network both at the level of individual structures, but also in their interactions. Interestingly, these neural correlates were modified by the level of training. Finally, we demonstrated that juvenile rats (pre-weaning), with an immature prefrontal cortex and dorsal striatum, can memorize and discriminate temporal intervals, raising questions on the role of this amygdalo-prefronto-dorsostriatal network in temporal learning during development.

La progression de l’espérance de vie observée au cours du XXième siècle a été accompagnée par une augmentation massive de l’incidence des maladies liées à l’âge et en particulier des maladies neurodégénératives. Malheureusement, les thérapeutiques actuelles ciblant principalement les anomalies d’agrégation protéique caractérisant ces maladies, tel que la maladie d’Alzheimer, ont échoué au niveau des essais cliniques. De récentes études épidémiologiques ont suggéré un lien entre la dysfonction métabolique et les maladies neurodégénératives. Par conséquent, une approche alternative pour développer des nouveaux médicaments serait se cibler les voies de signalisation métaboliques perturbées dans les modèles de maladie d’Alzheimer. L’AMPK (AMP activated protein kinase) est une enzyme activée par les bas niveaux d’énergie cellulaire via la détection du taux AMP : ATP. Une fois activée, l’AMPK allonge la durée de vie d’organismes modèles et protège contre le développement de pathologies liées à l’âge telle que les maladies neurodégénératives. De plus, l’AMPK régule l’homéostasie mitochondriale et les réseaux mitochondriaux chez les mammifères. Cependant, il reste à savoir si l’AMPK protège contre le développement de pathologies neurodégénératives via la régulation de la structure mitochondriale. Lors de ces travaux, nous avons utilisé un protocole d’apprentissage et de mémoire chez C. elegans pour mesurer la fonction neuronale. Nous avons montré que les nématodes exprimant le peptide amyloïde Aβ1-42 dans les neurones avait une capacité d’apprentissage détériorée. Ce déficit a pu être restauré par l’activation constitutionnelle de l’AMPK. Nous montrons également que l’activation de l’AMPK améliore les capacités d’apprentissage des nématodes sauvages en induisant la fusion des mitochondries. En effet, les vers mutés pour le gène responsable de la fusion mitochondriale ont une capacité d’apprentissage diminuée, laquelle peut être restaurée par le rétablissement de la fusion mitochondriale, spécifiquement dans les neurones. Des résultats supplémentaires suggèrent que l’AMPK induirait ses effets bénéfiques sur la fonction neuronale en inhibant le facteur de transcription CRTC-1 (CREB-regulated transcriptional co-activator 1). Nos résultats tendent à montrer que cibler le métabolisme cellulaire neuronal représenterait une option thérapeutique viable afin de maintenir les fonctions neuronales dans le cadre de pathologies neurodégénératives. / The dramatic increase in life expectancy during the 20th century was accompanied by a resultant epidemic of age-related pathologies including neurodegenerative diseases. Unfortunately, current therapeutics primarily focusing on protein misfolding aspects of diseases such as Alzheimer’s Disease (AD) have been unsuccessful in the clinical trials. Recent epidemiological studies have suggested a strong association between metabolic dysfunction and neurodegeneration. Therefore, an alternative approach is to target metabolic pathways disrupted in AD models for therapeutics. AMP activated protein kinase (AMPK) is activated in a low energy state via sensing the AMP: ATP ratio. Once active, AMPK promotes longevity in model organism and protects against a wide range of age related diseases including neurodegenerative diseases. In addition, AMPK regulates mitochondrial homeostasis and mitochondrial networks in mammals. However, whether mitochondrial regulation causally links AMPK to protection against neurodegenerative disease is unknown. Here we use a learning and memory protocol in C. elegans as readout of neuronal function. We show that nematodes expressing the toxic amyloid peptide Aβ1-42 in the neurons display impaired learning ability, which can be rescued by constitutive activation of AMPK (CA-AMPK). We further show that CA-AMPK enhances learning ability in wild type nematodes by promoting mitochondrial fusion. Indeed, fusion deficient worms show impaired learning, which can be rescued by restoring mitochondrial fusion specifically in the neurons. Additional results suggest that AMPK might promote its beneficial effects on neuronal function via inhibition of CREBregulated transcriptional co-activator 1 (CRTC-1). Our results show that targeting neuronal metabolism may be a viable therapeutic option to restore neuronal function in the context of neurodegenerative diseases.

Animal episodic-like memory tasks represent important component of episodic memory research. However, currently available episodic-like memory tasks are not based on episodic-like memory or encompass important caveats. In our laboratory, we recently devised a novel one-trial trace association task (OTTAT) to examine one-time associations of temporally discontinuous stimuli. This thesis deals with the improvement of OTTAT protocol by rat strain and compartment divider ('doors') selection which optimally promote the establishment of invariable behaviour of rats in OTTAT. Moreover, the accuracy of one-trial associations is also assessed by determining specificity of "rapid escape" response to conditioned stimulus of given sound characteristics. In Experiment 1, rats (Sprague-Dawley (SD), n = 36; Wistar (WI), n = 17; Long-Evans (LE), n = 8) were habituated 15 min daily for 3 days with standard doors (9 x 11 cm opening) to modified light and dark apparatus. The number of transfers between compartments and values of time spent in dark compartment obtained from 3rd habituation session were evaluated as indicators of invariable behaviour of rats. We found WI rats spend significantly more time in dark compartment than LE (p = 0.002) and SD rats (p = 0.001) and have significantly fewer transfers than LE rats...