Le sujet principal de cette thèse est la géométrie spectrale des surfaces. Le spectre d'une surface riemannienne fermée (Σ, g) est une suite de nombres 0 = λ0 < λ1 (g) ≤ λ2 (g) ≤ · · · ∞ représentant les modes de vibrations purs de cette surface. On étudie l'influence de la géométrie sur le spectre. Ce sujet est classique, il fut initié par Lord Rayleigh [51], Faber [17], Krahn [32, 33], Pólya [49, 48], Szegö [54], Hersch [27] et plusieurs autres mathématiciens. Cette thèse est composée de trois articles. Le premier [23], intitulé "Fundamental tone, concentration of density to points and conformal degeneration on surfaces", est présenté au Chapitre 1. L'influence sur le ton fondamental (c'est-à-dire la première valeur propre positive du laplacien λ1 (g) > 0) de deux types de dégénérescence y est étudiée : la concentration vers un point et la dégénérescence conforme sur le tore et la bouteille de Klein. Pour ces deux types de dégénérescence, j'ai montré que si une suite de métriques (gn ) d'aire fixée est dégénérée, le ton fondamental sera asymptotiquement borné supérieurement par le ton fondamental d'une sphère ronde de même aire. Le deuxième article [24] de cette thèse est le fruit d'une collaboration avec Iosif Polterovich et Nikolai Nadirashvili. Son titre est "Maximization of the second positive Neumann eigenvalue for planar domains". Le spectre de Neumann d'un domaine planaire Ω ⊂ R2 est aussi une suite 0 = μ0 < μ1 (Ω) ≤ μ2 (Ω) ≤ · · · . Un résultat classique de G. Szegö affirme pour chaque domaine planaire simplement connexe régulier que μ1 (Ω) aire(Ω) ≤ μ1 (D)π où D est le disque unité. Le résultat principal de cet article est une borne supérieure sur la deuxième valeur propre : μ2 (Ω) aire(Ω) ≤ 2 μ1 (D) π. Cette borne est atteinte par une famille de domaines dégénérant vers l'union disjointe de deux disques identiques. Ce résultat confirme la conjecture de Pólya pour μ2 . La preuve de ce théorème repose sur un argument topologique permettant de garantir l'existence d'une famille de fonctions tests appropriée. Par une méthode très similaire, nous avons obtenu une borne supérieure sur la deuxième valeur propre conforme de la classe conforme standard sur des sphères de dimension impaire. Le troisième article [22] présenté s'intitule "Relative Homological Linking in Critical Point Theory". Son sujet n'est pas directement lié à la géométrie spectrale. Il s'agit d'une extension du travail entrepris lors de ma maîtrise, sous la direction de Marlène Frigon. J'y ai introduit un outil, l'enlacement homologique relatif, permettant de détecter les points critiques d'une fonction à l'aide de la topologie de ses ensembles de niveaux. J'y montre en particulier que l'enlacement homologique implique l'enlacement homotopique.

Objectif : Nous avons voulu évaluer le risque d’élévation chronique de la pression intraoculaire suite à des injections de ranibizumab dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge de type néovasculaire. Méthode : Nous avons réalisé une étude rétrospective sur 161 patients ayant reçu des injections de ranibizumab dans un œil seulement. Les critères excluent les patients ayant du glaucome non contrôlé au départ (PIO>21mmHg) et ceux qui ont eu moins de 9 semaines de suivi après l’injection. L’élévation de la PIO est définie comme une augmentation de >5mmHg sur deux visites consécutives. Résultats : Nous n’avons pas déterminé de différence de pourcentage entre les yeux ayant reçus des injections pour lesquels il y a une élévation de la PIO (n=8.5%), comparé au pourcentage de yeux n’ayant pas reçus d’injections pour lesquels il y a une élévation de la PIO (n=9.6%). Cependant, un plus grand nombre d’injections d’anti-VEGF est associé avec une élévation chronique de la PIO (P=0.032). D’autres facteurs de risque de l’élévation chronique de la PIO sont le diabète, une PIO faible au départ, et une PIO maximale plus élevée (P<0.05). Conclusion : Un plus grand nombre d’injections semble augmenter le risque d’élévation de la PIO. Les patients atteints de diabète semblent être plus à risque et nécessiter une étroite surveillance. / Purpose: Conflicting evidence exists about the risk of chronic elevation of intraocular pressure (IOP) after ranibizumab injections for neovascular age-related macular degeneration. The goal of this study is to evaluate this risk. Methods: A retrospective cohort study of 161 people. Inclusion criteria included receiving at least three ranibizumab injections in one eye only and having at least 9 weeks of follow-up. Exclusion criteria included the presence of uncontrolled glaucoma or ocular hypertension at baseline (IOP>=21mmHg). Chronic IOP elevation was defined as an increase >5mmHg of IOP on at least 2 consecutive visits. Results: There was no difference in the percentage of injected eyes that experienced a chronic IOP increase (n=8, 5%) compared to the percentage of uninjected eyes that experienced an IOP increase (n=9, 6%). However, a greater number of anti-VEGF injections was associated with chronic IOP elevation (P=0.032). Other risk factors for chronic IOP elevation included diabetes, a lower baseline IOP, and a higher maximum IOP (P<0.05). Conclusions: A greater number of injections appears to increase the risk of chronic IOP elevation. Also, diabetics appear to be more at risk and may need more careful follow-up or preventive pharmacological treatment.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte les neurones moteurs. 10% des cas sont des cas familiaux et l’étude de ces familles a mené à la découverte de plusieurs gènes pouvant causer la SLA, incluant SOD1, TARDBP et FUS. L’expansion de la répétition GGGGCC dans le gène C9orf72 est, à ce jour, la cause la plus connue de SLA. L’impact de cette expansion est encore méconnu et il reste à déterminer si la toxicité est causée par un gain de fonction, une perte de fonction ou les deux. Plusieurs gènes impliqués dans la SLA sont conservés entre le nématode Caenorhabditis elegans et l’humain. C. elegans est un vers transparent fréquemment utilisé pour des études anatomiques, comportementales et génétiques. Il possède une lignée cellulaire invariable qui inclue 302 neurones. Aussi, les mécanismes de réponse au stress ainsi que les mécanismes de vieillissement sont très bien conservés entre ce nématode et l’humain. Donc, notre groupe, et plusieurs autres, ont utilisé C. elegans pour étudier plusieurs aspects de la SLA. Pour mieux comprendre la toxicité causée par l’expansion GGGGCC de C9orf72, nous avons développé deux modèles de vers pour étudier l’impact d’une perte de fonction ainsi que d’un gain de toxicité de l’ARN. Pour voir les conséquences d’une perte de fonction, nous avons étudié l’orthologue de C9orf72 dans C. elegans, alfa-1 (ALS/FTD associated gene homolog). Les vers mutants alfa-1(ok3062) développent des problèmes moteurs causant une paralysie et une dégénérescence spécifique des neurones moteurs GABAergiques. De plus, les mutants sont sensibles au stress osmotique qui provoque une dégénérescence. D’autre part, l’expression de la séquence d’ARN contenant une répétition pathogénique GGGGCC cause aussi des problèmes moteurs et de la dégénérescence affectant les neurones moteurs. Nos résultats suggèrent donc qu’un gain de toxicité de l’ARN ainsi qu’une perte de fonction de C9orf72 sont donc toxiques pour les neurones. Puisque le mouvement du vers peut être rapidement évalué en cultivant les vers dans un milieu liquide, nous avons développé un criblage de molécules pouvant affecter le mouvement des vers mutants alfa-1 en culture liquide. Plus de 4 000 composés ont été évalués et 80 ameliore la mobilité des vers alfa-1. Onze molécules ont aussi été testées dans les vers exprimant l’expansion GGGGCC et huit diminuent aussi le phénotype moteur de ces vers. Finalement, des huit molécules qui diminent la toxicité causée par la perte de fonction de C9orf72 et la toxicité de l’ARN, deux restaurent aussi l’expression anormale de plusieurs transcrits d’ARN observée dans des cellules dérivées de patient C9orf72. Avec ce projet, nous voulons identifier des molécules pouvant affecter tous les modes de toxicité de C9orf72 et possiblement ouvrir de nouvelles avenues thérapeutiques / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder affecting the motor neurons. 10% of the cases are familial and using those families, many genes were shown to be involved in ALS pathogenesis, including SOD1, TARDBP and FUS. The GGGGCC repeat found in the first intron of C9orf72 is, to this day, the most common genetic cause of ALS. Many hypotheses have been speculated to explain the toxicity of the pathogenic GGGGCC repeat, including loss and gain of function mechanisms. Many proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are evolutionarily conserved in the worm Caenorhabditis elegans. C. elegans is a transparent nematode widely used for anatomical, behavioural and genetic studies. It possesses an invariant cell lineage that includes 302 neurons in the adult nematode. Also, cellular stress responses and survival mechanisms are genetically regulated and conserved from the nematode and human. Therefore, our group, and others, have used C. elegans to model different aspects of neurodegenerative diseases including ALS. To better understand the toxicity caused by the GGGGCC repeat expansion in C9orf72, we have developed two C. elegans models to understand either the impact of the loss of function of C9orf72 or the gain of toxicity of the RNA containing the GGGGCC repeat. To understand the loss of function, we have characterized the orthologue of C9orf72 in C. elegans, alfa-1 (ALS/FTD associated gene homolog). Mutant alfa-1 worms exhibit motor impairments leading to paralysis and neurodegenereation of the GABAergic neurons. Mutant worms are also sensitive to osmotic stress which can lead to increased neurodegeneration. On the other part, exposure of C. elegans neurons to the RNA containing the GGGGCC repeat causes also motor problem and degeneration affecting the motor neurons. Therefore, our data suggest that both loss of function of C9orf72 and toxic gain of function are detrimental to neurons. Since motor dysfunctions in worms can be easily accessed in liquid culture, we have screened more than 4,000 FDA approved compounds in the alfa-1(ok3062) worms. 80 molecules were shown to improve alfa-1 impaired function and eleven of those were also tested for their effect to reduce the neurotoxicity caused by the GGGGCC repeat RNA. Eight molecules were shown to affect both types of neurotoxicity. Finally, from these eight molecules that can improveboth types of toxicity, two were shown to restore the abnormal RNA expression observed in C9orf72 patient-derive cells. With this project, we aimed to identify molecules that can affect the loss of C9orf72 toxicity and the toxic gain of RNA function containing the GGGGCC repeat to hopefully open new therapeutic avenues for ALS patients.

La dégénérescence discale est généralement considérée comme le résultat de l'insuffisance chronique de la nutrition de ses cellules due à un déficit du renouvellement de la matrice extra-cellulaire. Des chargements mécanique excessifs et répétés sont parmi les principales causes créant des lésions dans les disques et à terme précipitent la dégénérescence discale. En modélisant le fonctionnement multi-physique du disque par un modèle quadriphasique couplé à un modèle métabolique des cellules, l'objectif de ce travail est d'aider à une meilleure compréhension du fonctionnement discal. Puis par une approche numérique, le lien entre sollicitation mécanique, nutrition et dégénérescence est étudié. Dans un premier temps, le disque a été représenté en 2D. L'effet d'un cycle nycthéméral simplifié sur les paramètres osmotico-mécaniques et nutritionnels du disque lombaire d'un sujet de corpulence normale et d'un sujet en surpoids ou portant des charges a alors été analysé. Dans un second temps, à travers une approche 3D, l'influence sur la fonction discale de mouvements rapides associés à la vie quotidienne, telles qu'une flexion, une flexion latérale et une rotation axiale, a été quantifiée. En outre, pour ces deux approches, une étude comparative a été réalisée afin d'étudier l'influence réelle de la convection par rapport à la diffusion dans le transport des nutriments. Ainsi, ce travail constitue une contribution à une meilleure compréhension de l'évolution spatiale et temporelle des nutriments et des paramètres osmotico- mécaniques du disque intervertébral, lorsque ce dernier est soumis à différents types de chargements. / Disc degeneration is generally regarded as the result of chronic insufficiency of cell nutrition due to a lack of renewal of the extracellular matrix. Excessive and repeated mechanical loads are among the leading causes of injury in the disc and eventually precipitate disc degeneration. By modeling the multi-physics functioning of the disc by a quadriphasic model coupled with a metabolic model, the aim of this work is to contribute to a better understanding of the disc functions. With a numerical approach, the relationship between mechanical stress, nutrition and degeneration is studied. The disc was first represented in 2D. The effect of a simplified circadian cycle on the osmotico-mechanical and nutritional parameters of lumbar disc of a normal weight and overweight (or carrying loads) subjects was then analyzed. After that, through a 3D approach, the influence of the disc function towards rapid movements such as bending, lateral bending and axial rotation was quantified. In addition to these two approaches, a comparative study was conducted to investigate the real influence of convection compared to diffusion in the transport of nutrients. This work contributed to a better understanding of the spatial and temporal evolution of nutrients and osmotico-mechanical parameters of the intervertebral disc when it is subjected to different loadings.

S’inspirant des théories de « dégénérescence » avancées par Nordau et Spengler à la fin du XIXe et au début du XXe siècle, Lawrence pose l’hypothèse d’un déclin physique et moral des individus et des formes sociales collectives en Europe. Il se met donc en quête, à travers le voyage et sa narration, de possibilités de « régénération » que pourraient offrir les lieux et les cultures extra-européens. Ce faisant, il analyse la confrontation entre ses personnages voyageurs européens et l’altérité culturelle qu’ils découvrent, une altérité portée à la fois par les individus étrangers et les sociétés auxquelles ils appartiennent, les lieux et les forces sacrées qui peuplent ces derniers. Lawrence postule que la régénération, ou réanimation, du sujet européen dépend de la capacité du voyageur à se laisser altérer par la puissance étrangère. Chaque œuvre examine ainsi le processus d’altération que subit le sujet européen et qui dépend de divers facteurs, tels que la relation à la patrie, la finalité poursuivie à travers le voyage, la condition sociale, l’éducation, et le genre.L’œuvre lawrencienne s’intéresse en effet majoritairement à la réanimation du sujet féminin et la plupart de ses personnages voyageurs sont des voyageuses non-accompagnées, un choix singulier pour l’époque. Pourtant, Lawrence n’envisage pas d’auto-émancipation du sujet féminin, car sa réanimation n’est possible que grâce à la rencontre érotique avec un autre masculin, porteur d’un monde étranger.Lawrence expérimente toutefois avec diverses formes de régénération, individuelle et collective, politique et spirituelle, susceptibles de contribuer au renouveau de la civilisation occidentale. / Drawing on Nordau and Spengler’s theories of “degeneration” in the late nineteenth and early twentieth centuries, Lawrence posits the idea of a physical and moral decline of both individuals and collective social forms in Europe. He therefore sets out, through his personal travels and travel narratives, on a quest for the “regenerative” possibilities which he believes non-European places and cultures may have to offer.His travel writings examine the encounter between his European characters and the cultural otherness they experience abroad in the form of foreign individuals and societies, places and the sacred powers that inhabit those places. Lawrence postulates that the “regeneration” or revitalisation of the European subject is determined by the traveller’s ability to let himself or herself be altered by the power of otherness. Each of his works thus analyses the process of alteration undergone by the European subject, which is affected by various factors such as the latter’s relationship to the home country and the end sought through travel, his social status, education and gender.Lawrence’s works are primarily concerned with the revitalisation of the female subject and most of his travelling characters are in fact unaccompanied female travellers – an uncommon choice at the time. Yet Lawrence does not contemplate the possibility of the female subject’s self-emancipation since her revitalisation can only be brought about by the erotic encounter with a male other endowed with the power of otherness.Lawrence nonetheless experiments with several types of regeneration – individual and collective, political and spiritual – which may contribute to the renewal of western civilisation.

Les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) représentent la deuxième étiologie neurodégénérative chez l’adulte de moins de 65 ans. Les DLFT sont constituées d’un ensemble hétérogène de phénotypes cliniques et sont fréquemment héréditaires. Leurs particularités neuropathologiques communes reposent sur une atrophie des lobes frontaux et/ou temporaux associée à la présence d’inclusions de protéines agrégées parmi lesquelles la protéine TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Actuellement, aucun marqueur protéique n’est validé pour diagnostiquer les DLFT du vivant du patient.Une cohorte de cas certains DLFT-TDP43 a été constituée grâce au développement d’outils spécifiques de diagnostic moléculaire. Une analyse des concentrations pondérales de protéine TDP43 dans le liquide cérébrospinal (LCS) a été réalisée dans cette cohorte, puis comparée à des cohortes bien caractérisées sur le plan clinique et neuropathologique. Finalement, les profils qualitatifs de la protéine TDP43 ont été étudiés dans différents compartiments accessibles du vivant du patient : les profils des formes solubles (LCS et plasma) et des formes intracellulaires (éléments figurés du sang) de la protéine TDP43 ont été comparés aux profils protéiques obtenus sur des tissus cérébraux présentant des inclusions de protéine TDP43. Les profils protéiques des culots plaquettaires présentent des similitudes avec le tissu cérébral et pourraient devenir un marqueur candidat pour le diagnostic probabiliste des DLFT / Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) syndrome is the second most common of presenile dementia. FTLD is a clinically heterogeneous syndrome and comprises many hereditary cases. Common neuropathological features rely on a degeneration of the frontal and/or anterior temporal lobes, associated to specific inclusions of aggregated proteins including TAR DNA binding protein 43 (TDP43). Unfortunately, no practical protein marker is currently validated to improve FTLD diagnosis in living patients.A cohort of FTLD patients with definite TDP43 pathology was defined with the development of specific genetic testing. An analysis of TDP43 concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) was performed in this cohort and then compared to other cohorts well-characterized on clinical and neuropathological features. Finally, qualitative patterns of TDP43 were studied in compartments accessible from the patient’s living: profiles of soluble TDP43 protein (in CSF or in plasma) and intracellular TDP43 protein (in the formed elements of blood) were compared to protein patterns observed in brain tissues with TDP43 protein inclusions. Platelet samples exhibit similar characteristics to brain tissue and could become a candidate biomarker for FTLD probabilistic diagnosis

La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Age (DMLA) est la première cause de cécité légale dans les pays industrialisés chez les personnes âgées. L’atrophie géographique – l’une des formes tardives de la DMLA - est caractérisée par la perte de l’épithélium pigmentaire et la dégénérescence des photorécepteurs. Nous groupe a montré précédemment que dans l’atrophie géographique, les phagocytes mononucléés (PMs) s’accumulent dans l’espace sous-rétinien, et induisent la dégénérescence rétinienne via la production d’IL-1β. Dans un premier temps, nous montrons que la présence de PMs sous-rétiniens est associée à la perte des bâtonnets et la dégénérescence des segments de cônes dans la zone de transition de patients atrophiques. Nous montrons ensuite dans différents modèles in vivo et ex vivo que les macrophages récapitulent ces effets, et qu’IL-1β est nécessaire à la perte des segments externes des cônes induite par les PMs. Dans un deuxième temps, nos résultats montrent qu’IL-1β induit indirectement la mort des bâtonnets, en perturbant l’homéostasie rétinienne du glutamate. L’inhibition des récepteurs glutamatergiques pour prévenir l’excitotoxicité du glutamate, ou la supplémentation en cystine favorisant la restauration de la machinerie neuronale antioxydante, permettent de protéger les bâtonnets de la toxicité induite par IL-1β. L’ensemble de nos résultats démontre le rôle joué par IL-1β dans la dégénérescence des segments de cônes et la perte des bâtonnets dans l’inflammation sous-rétinienne. Cette étude permettra la mise au point de thérapies innovantes, afin de lutter contre la forme atrophique de la DMLA, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement. / In geographic atrophy (GA), one of the late forms of Age-related Macular Degeneration (AMD), an extending atrophic zone forms, characterized by the loss of retinal pigment epithelium and photoreceptor degeneration. Subretinal mononuclear phagocytes (MPs) accumulate in GA, and are associated with IL-1β-dependent retinal degeneration. First, we confirmed that subretinal accumulation of MPs is associated with rod degeneration and cone segment loss in the transitional zone in GA human samples. Using ex vivo and in vivo models, we then demonstrated that MPs-derived IL-1β leads to severe cone segment degeneration. Therefore, inhibiting subretinal MP accumulation or IL-1β might protect the cone segment, and help preserve high acuity daytime vision in conditions characterized by subretinal inflammation. Second, we showed that IL-1β effect on rod degeneration is indirect, and mediated by glutamate. Our results indicate that IL-1β impairs Müller glial cells glutamate recycling, and subsequently leads to the extracellular increase in glutamate content. Inhibiting glutamate receptors to prevent excitotoxicity, or exogenous cystine supplementation to supply antioxidant metabolism, are sufficient to protect rods from IL-1β-induced neurotoxicity. Our results provide new perspectives to treat pathologies associated with subretinal inflammation such as late AMD. Our results collectively demonstrated that MP-derived IL-1β induces cone segment loss, and glutamate homeostasis disruption associated with rod degeneration. This study will help with the development of new therapeutic strategies in dealing with inflammatory retinal pathologies as geographic atrophy.

Cette thèse constitue une contribution à l'extension multidéterminantale de la méthode de Kohn-Sham en théorie de la fonctionnelle de la densité, basée sur une décomposition longue portée/courte portée de l'interaction électronique et visant à améliorer le calcul des effets de corrélation de (quasi-)dégénérescence des systèmes atomiques et moléculaires. Cette approche met en jeu un calcul de type fonction d'onde pour la contribution de longue portée à l'énergie complété de façon autocohérente par une fonctionnelle de la densité pour la contribution de courte portée. Nous avons réexaminé la décomposition longue portée/courte portée de l'énergie. Nous avons étudié des propriétés théoriques de la fonctionnelle d'échange-corrélation de courte portée et analysé son approximation locale. Enfin, nous avons exploré diverses approximations pour cette fonctionnelle dépassant l'approximation locale et appliqué la méthode à quelques systèmes atomiques et moléculaires présentant des effets de corrélation de (quasi-)dégénérescence importants.

Ce mémoire présente une étude théorique et expérimentale de l'amplification continue d'images à l'aide d'un oscillateur paramétrique optique (OPO).<br />Une première partie est consacrée aux propriétés classiques de cavités nécessaires à l'imagerie, dites "dégénérées en modes transverses". On étudie tout d'abord théoriquement le problème général de la transmission d'une image à travers une cavité quelconque.<br />Ensuite, deux exemples de cavités dégénérées sont abordés: la cavité hémi-confocale puis la cavité autoimageante. Ensuite les propriétés quantiques spatiales du vide émis par un oscillateur paramétrique optique sous le seuil d'oscillation sont abordées. On traite tout d'abord l'effet de la taille finie du milieu non-linéaire sur la compression de bruit locale en sortie d'un OPO en cavité confocale. Cette étude est étendue au cas de la cavité auto-imageante où l'on montre la possibilité de générer des faisceaux EPR locaux.<br />Une troisième partie est consacrée à l'amplification optique au niveau quantique. On construit un modèle théorique d'OPO monomode aussi proche que possible de notre expérience. Nous étudions ensuite le problème de l'optimisation des caractéristiques de l'OPO pour l'amplification sans bruit.<br />Enfin une partie expérimentale étudie l'amplification d'images à l'aide d'un OPO dégénéré en modes transverses sous le seuil d'oscillation. Cette étude est réalisée tout d'abord en cavité semi-confocale avec un cristal de type II puis en cavité confocale avec un cristal de type I. Nous prouvons le caractère quantique des images amplifiées. Le facteur de bruit du système est caractérisé, prouvant un régime d'amplification "sans bruit".