Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2023 / L'obésité est une maladie chronique caractérisée par un poids corporel excessif et elle estsouvent accompagnée d'altérations métaboliques, telles que la résistance à l'insuline ou l'hypertension. Cette maladie est également associée avec le développement de troubles desanté mentale ou encore des altérations neuroanatomiques, telle que la diminution de ladensité des matières cérébrale à long terme. L'obésité est aussi associée à une altération del'activité de l'endocannabinoïdome, un système composé des endocannabinoïdes et de leurscongères, qui sont des molécules signalétiques impliquées dans divers processusmétaboliques. L'endocannabinoïdome joue également un rôle sur l'homéostasie cérébrale etsur la plasticité neuronale. Les liens qui unissent l'endocannabinoïdome et le systèmenerveux central dans le développement à court terme de l'obésité restent encore à êtreélucidés. De ce fait, l'objectif du projet de recherche consiste à définir les changementschronologiques dans le profil d'activité de l'endocannabinoïdome et des marqueurs del'homéostasie du cerveau à la suite de l'initiation d'une obésité une diète riche en gras et ensucre. Nous avons observé que les différentes régions cérébrales à l'étude réagissent demanière distincte selon les paramètres qui ont été mesurés. Notamment, notre étude démontreune forte augmentation de l'activité de l'endocannabinoïdome dans l'hypothalamus, maisune baisse générale de l'expression génique de l'endocannabinoïdome dans les autres tissuscérébraux, qui sont le cortex cérébral, l'hippocampe, le striatum et le bulbe olfactif. De plus, nous observons une diminution de l'activité métabolique liée au glutamate dans toutes lesrégions cérébrales. Somme toute, ces résultats suggèrent que l'obésité induite par la dièterégule de manière différente le métabolisme lié aux endocannabinoïdes dans différentesrégions du système nerveux central à court terme. / Obesity is a chronic disease characterized by excessive body weight and is often accompanied by metabolic alterations, such as insulin resistance or hypertension. This disease is also associated with mental health disorders or neuroanatomical alterations, such as a decrease in brain density. Obesity is also associated with an alteration of the activity of the endocannabinoidome, a system composed of endocannabinoids and their congeners, which are signaling molecules derived from fatty acids involved in many metabolic processes. In the central nervous system, the endocannabinoidome plays a role in brain homeostasis and brain plasticity. The links between the endocannabinoidome and the central nervous system in the short-term development of obesity still needs to be elucidated. Therefore, the objective of this project is to define the chronological changes in the activity of the endocannabinoidome and markers of brain homeostasis following the initiation of obesity by the consumption of a high-fat, high-sucrose diet. We observed that the different brain regions under study respond in distinct ways depending on the parameters that were measured. Notably, our study demonstrates a strong increase in endocannabinoidome activity in the hypothalamus, but a general decrease in endocannabinoidome gene expression in other brain tissues, such as the cerebral cortex, the hippocampus, the striatum, and the olfactory bulb. In addition, we observe a decrease in glutamate-related metabolic activity in all brain regions. Altogether, these results suggest that obesity differentially regulates endocannabinoid-related metabolism in different regions of the central nervous system in the short term.

Ce mémoire s’intéresse à l’optimisation du potentiel visuel de l’individu présentant des incapacités visuelles par la modification de son environnement. Les objectifs étaient de documenter le temps de réalisation des activités quotidiennes chez les individus présentant une atteinte du champ visuel périphérique (rétinopathie pigmentaire/RP) et une atteinte du champ visuel central (dégénérescence maculaire/DMLA) dans un environnement rehaussé de couleurs vives puis dans un environnement adapté en noir et blanc. Deux groupes (15 RP et 15 DMLA) ont effectué neuf tâches quotidiennes dans trois environnements (non-adapté, noir/blanc et coloré). Les deux groupes ont démontré un ralentissement du temps de réalisation significatif par rapport à la norme quel que soit l’environnement. Les participants RP ont amélioré leur temps de réalisation de façon significative dans l’environnement coloré. Ces résultats permettront aux cliniciens de mieux justifier leurs choix chromatiques lors de l’adaptation des activités de leurs clients. / This master's thesis examines the question of how to maximize the potential vision of individuals with a visual impairment, by modifying their environment. Objectives were to document the time taken to complete daily tasks for individuals with a loss of peripheral vision (retinitis pigmentosa/RP) and with a loss of the central field of vision (macular degeneration/MD) by colouring the environment and, by providing a black and white environment. Two groups (15 RP and 15 MD) carried out nine everyday tasks in three environments (not adapted; black and white; coloured). Both groups took significantly longer to carry out these tasks, compared to the sighted, irrespective of the environment. However, the participants with RP were faster in the coloured environment compared to the other two environments. These results may allow the clinicians to better justify their choice of presentation environment when adapting activities for their clients.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / Les maladies neuromusculaires héréditaires n'ont généralement pas de traitement efficace à ce jour. Deux d'entre elles sont étudiées par le laboratoire, soit l'ataxie de Friedreich (FRDA) et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Il existe plusieurs modèles de souris pour la FRDA, mais aucun ne reflétait la dégénération progressive de la maladie au niveau locomoteur et cardiaque. Le but de mes travaux était donc de trouver et caractériser un modèle murin qui rendrait possible l'étude des effets d'un traitement de thérapie génique sur ces symptômes. Deux modèles de souris ont été comparés : 1) le YG8sR auquel un petit ARN en épingle à cheveux (shRNA) ciblant l'ARNm de la frataxine est injecté en IV pour tenter de réduire l'expression de cette protéine pour augmenter la sévérité des symptômes de la maladie et 2) le YG8-800 qui est un nouveau modèle prometteur possédant 800 répétitions de GAA. Le YG8-800 présente un phénotype qui modélise mieux l'évolution de la maladie chez l'humain avec une détérioration graduelle de la coordination corrélée à une diminution de la frataxine plus marquée. En effet, les souris YG8-800 font plus de fautes et nécessitent plus de temps pour traverser une poutre et T inversé ou dentée et restent suspendues moins longtemps sur une grille. Elles présentent aussi significativement moins de frataxine dans tous les organes étudiés que les souris YG8sR. Pour la DMD, le traitement étudié est la greffe de myoblastes qui consiste à injecter une suspension de myoblastes sains dans un muscle n'exprimant pas la dystrophine. Cette méthode vise à briser les fibres musculaires existantes pour y faire fusionner les cellules injectées et de ce fait apporter le matériel génétique pour synthétiser la dystrophine dans la fibre musculaire malade. En moyenne, le taux de survie à la procédure des cellules greffées est de 5% dans la littérature. L'expérience vise donc à optimiser les conditions de greffe pour augmenter la survie des myoblastes après la greffe. Le Célastrol est un composé reconnu pour son effet anti-inflammatoire et protecteur, il a donc été testé pour protéger les cellules. La première greffe indiquait une amélioration significative de la survie des cellules, mais la deuxième n'a pas reproduit cette tendance. D'autres expériences seront nécessaires pour déterminer si le Célastrol peut améliorer la survie des cellules greffées. / Hereditary neuromuscular diseases generally have no effective treatment to date. Two of them are being studied by my laboratory: Friedreich's ataxia (FRDA) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). There are several mouse models for FRDA, but none reflected the progressive degeneration of the disease at the musculoskeletal and cardiac level. My goal was thus to find and characterize a model that will make it possible to study the effects of gene therapy treatments on these symptoms. I have compared two mouse models: 1) the YG8sR to which a short hairpin RNA (shRNA) targeting frataxin mRNA was i.v. injected to reduce the expression of frataxin to increase the severity of the symptoms and 2) the YG8-800, a promising new model with 800 GAA repeats. The YG8-800 has a phenotype that better reproduces the disease progression in humans with a gradual deterioration in coordination correlated due to a more pronounced frataxin reduction. In fact YG8-800 mice make more foot faults and need more time to cross the inverted T beam or notched beam. They also hang for a shorter time on the grid and contain significantly less frataxin in all studied organs than YG8sR mice. For DMD, the treatment studied was myoblast transplantation, which consisted of injecting a suspension of healthy myoblasts into a muscle that does not express dystrophin, the absent protein in DMD patients. This method aims to damage the existing muscle fibers to permit the fusion of the injected cells and thus provide the gene to express dystrophin in the diseased muscle fibers. On average, the procedure survival rate of transplanted cells is 5% in the literature. My experiment therefore aimed to improve the transplant conditions to increase myoblast survival. I have evaluated the protective effects of Celastrol is a compound known for its anti-inflammatory. The first transplant indicated a significant improvement of cell survival, but a second did not confirm this effect. Further experiments will be needed to determine if Celastrol can improve the survival of transplanted cells.

La paralysie cérébrale (PC) regroupe un ensemble varié de troubles moteurs, sensoriels et cognitifs, liés à des lésions de la substance blanche (i.e. leucomalacie périventriculaire, PVL) survenant, le plus souvent, après un épisode hypoxo-ischémique autour de la naissance. Afin de reproduire la PVL chez l'animal, nous utilisons une ischémie prénatale (PI) qui induit des lésions des substances blanche et grise. Les rats ischémiés développent des déficits cognitifs visuo-spatiaux et une hyperactivité, également observés chez les patients atteints de PC, liés à des lésions du cortex entorhinal, préfrontal et cingulaire. La PI n'induit que des troubles locomoteurs modérés associés à des signes de spasticité, et une atteinte anatomique et fonctionnelle du cortex somesthésique primaire (S1), tandis que le cortex moteur (M1) reste intact. Ainsi, la PI reproduit les symptômes observés chez les enfants et adultes nés prématurément. La présence de mouvements spontanés anormaux au cours de la 1ère année conduisant à la PC suggère une implication de l'expérience sensorimotrice anormale dans le développement de cette pathologie. La combinaison d'une restriction sensorimotrice (SMR) durant le développement et de la PI induit des troubles cognitifs atténués mais une hyperactivité importante. Les rats combinant PI et SMR présentent des déficits posturo-moteurs drastiques et une spasticité, associés à une dégradation des tissus musculo-squelettiques, comparables à ceux observés chez les patients. Ces troubles moteurs, associés à une désorganisation importante des cartes corticales dans S1 et M1, suggèrent un dysfonctionnement important des boucles d'intégration sensorimotrice. / Cerebral palsy (CP) corresponds to various motor, sensory and cognitive disorders related to white matter damage (i.e. periventricular leucomalacia, PVL) often occurring after perinatal hypoxic-ischemic events. To reproduce PVL in rodents, we used a prenatal ischemia (PI) that induces white and gray matter damage. The ischemic rats exhibit visual-spatial cognitive deficits and hyperactivity, as observed in patients with CP, related to lesions of entorhinal, prefrontal and cingular cortices. Only mild locomotor disorders are induced by PI, associated to signs of spasticity, along with anatomical and functional degradation in the primary somatosensory cortex (S1), while the primary motor cortex (M1) remains unchanged. Thus, PI recapitulates the main symptoms found in children born preterm. Abnormal spontaneous movements (i.e. general movements) observed in infants who develop CP later on suggest that abnormal sensorimotor experience during maturation is key in the development of this catastrophic disease. The combination of a sensorimotor restriction (SMR) and PI in animal induces fewer cognitive deficits but still hyperactivity. Such a combination leads to severe postural and motor disorders, and spasticity, associated with musculoskeletal pathologies, as observed in patients with CP. In addition to motor disorders, drastic topographical disorganization of cortical maps in S1 and M1 suggest a major dysfunction of sensorimotor loops.

Cette thèse traite de deux sujets: la résolubilité forte d'équations différentielles stochastiques à dérive hölderienne et bruit hypoelliptique et la simulation de processus progressifs-rétrogrades découplés de McKean-Vlasov. Dans le premier cas, on montre qu'un système hypoelliptique, composé d'une composante diffusive et d'une composante totalement dégénérée, est fortement résoluble lorsque l'exposant de la régularité Hölder de la dérive par rapport à la composante dégénérée est strictement supérieur à 2/3. Ce travail étend au cadre dégénéré les travaux antérieurs de Zvonkin (1974), Veretennikov (1980) et Krylov et Röckner (2005). L'apparition d'un seuil critique pour l'exposant peut-être vue comme le prix à payer pour la dégénérescence. La preuve repose sur des résultats de régularité de la solution de l'EDP associée, qui est dégénérée, et est basée sur une méthode parametrix. Dans le second cas, on propose un algorithme basé sur les méthodes de cubature pour la simulation de processus progessifs-rétrogrades découplés de McKean-Vlasov apparaissant dans des problèmes de contrôle dans un environnement de type champ moyen. Cet algorithme se divise en deux parties. Une première étape de construction d'un arbre de particules, à dynamique déterministe, approchant la loi de la composante progressive. Cet arbre peut être paramétré de manière à obtenir n'importe quel ordre d'approximation (en terme de pas de discrétisation de l'intervalle). Une seconde étape, conditionnelle à l'arbre, permettant l'approximation de la composante rétrograde. Deux schémas explicites sont proposés permettant un ordre d'approximation de 1 et 2. / This thesis deals with two subjects: the strong well-posedness of stochastic differential equations with Hölder drift and hypoelliptic noise and the simulation of decoupled forward backward stochastic differential equations of McKean-Vlasov type. In the first work, we study a class of degenerate system with hypoelliptic noise. We prove that strong well-posedness holds for this system when the drift is only H\"{o}lder, with Hölder exponent larger than the critical value 2/3. This work extends to the degenerate setting the earlier results obtained by Zvonkin (1974), Veretennikov (1980) and Krylov and Röckner (2005). The existence of a threshold for the Hölder exponent in the degenerate case may be understood as the price to pay to balance the degeneracy of the noise. Our proof relies on regularization properties of the associated PDE, which is degenerate in the current framework and is based on a parametrix method. In the second work, we propose a new algorithm to approach weakly the solution of a McKean-Vlasov stochastic differential equation. Based on the cubature method, the algorithm is deterministic differing from the usual methods based on interacting particles. It can be parametrized in order to obtain a given order of convergence. Then, we construct implementable algorithms to solve decoupled forward backward stochastic differential equations of McKean-Vlasov type, which appear in some stochastic control problems in a mean field environment. We give two algorithms and show that they have convergence of orders one and two under appropriate regularity conditions.

Le thème central de cette thèse est l'étude des résonances pour le problème intérieur en élastodynamique (géométries elliptique et sphéroïdale), et pour le problème de diffusion en acoustique (géométrie elliptique). On s'intéresse en particulier à la levée de dégénérescence des résonances liée à la brisure de symétrie de l'objet lors de la transition du disque circulaire vers le disque elliptique (2D), et de la sphère vers le sphéroïde (3D). Ce phénomène est étudié et interprété d'un point de vue théorique en prenant en compte les symétries de l'objet à l'aide de la théorie des groupes. Cette approche est complétée par une modélisation numérique et une partie expérimentale. En 2D, nous étudions le problème intérieur pour un disque elliptique élastique (étude des modes résonants) et le problème de la diffusion acoustique par des cylindres elliptiques élastiques. Ils sont traités à partir du formalisme modal combiné à la théorie des groupes dans le contexte vectoriel de l'élastodynamique. La levée de dégénérescence est observée théoriquement mais aussi expérimentalement en diffusion. La méthode simplifie considérablement le traitement numérique des problèmes étudiés, fournit une classification des résonances selon les 4 représentations irréductibles du groupe de symétrie C2v (associé à la géométrie elliptique) et donne une interprétation physique de la levée de dégénérescence en termes de brisure de symétrie. Une partie expérimentale en spectroscopie ultrasonore vient compléter l'étude théorique du problème de diffusion. Une série d'expériences en cuve est menée dans le cas de cylindres elliptiques de différentes excentricités en aluminium immergés dans l'eau, dans la bande de fréquence 0 ≤ kr ≤ 50, où kr est le nombre d'onde réduit dans le fluide. Les résultats expérimentaux présentent un très bon accord avec les résultats théoriques, la levée de dégénérescence est observée expérimentalement sur des fonctions de forme et mise en évidence sur des diagrammes angulaires. Le problème intérieur en 3D est traité expérimentalement à partir de la génération et la détection optiques d'ondes élastiques. Une série d'expérimentations sur des objets tridimensionnels (sphère, sphéroïdes oblates et prolates de différentes excentricités) en aluminium est réalisée. Ils sont mis en vibration par impacts laser et les mesures de vitesse et de fréquence s'effectuent par vibrométrie laser. On réalise ainsi une comparaison qualitative entre la théorie 2D et l'expérience 3D. Les mesures sont menées à la fois dans les domaines temporel et fréquentiel pour mettre en évidence la levée de dégénérescence d'une part, et l'onde de Rayleigh qui se propage sur la surface des objets d'autre part. Nous identifions deux trajets pour cette onde en géométrie sphéroïdale, l'un circulaire et l'autre elliptique.Enfin, dans le cadre des problèmes intérieurs 2D et 3D, on donne une interprétation en termes de rayons à travers la dualité entre le spectre des résonances et le spectre des longueurs des orbites périodiques (OPs), avec la mise en évidence du phénomène de conversion de mode et l'identification de l'onde de Rayleigh. Un phénomène, nouveau à notre connaissance, vient s'ajouter au phénomène de bifurcation de certaines orbites. Au cours de la déformation vers le disque elliptique, les orbites avec conversion de mode du disque circulaire se séparent en deux orbites dont les longueurs sont associées aux trajets minimal et maximal qu'elles parcourent. Cette observation s'interprète comme une conséquence du théorème de Fermat. Dans le cas du sphéroïde, on retrouve les orbites du disque circulaire dans le plan équatorial et celles du disque elliptique dans le plan méridien. Nous mettons également en évidence les pics associés aux deux trajets parcourus par l'onde de Rayleigh sur le spectre des OPs. / Resonances for the interior problem in elastodynamics and the acoustic scattering problem are considered in elliptical and spheroidal geometries. Interest is focused on the splitting up of resonances which occurs when the symmetry is broken in the transition from the circular disc to the elliptical one (2D), and from the sphere to the spheroid (3D). From the theoretical point of view, this physical phenomenon is studied and interpreted taking into account the symmetries of the object with the help of group theory. This approach is completed by a numerical modeling and an experimental part. As far as the two dimensional problems are concerned, the interior problem for an elliptical elastic disc (study of resonant modes) and the acoustic scattering problem for infinite elliptical elastic cylinders are studied combining modal formalism and group theory in the vectorial context of elastodynamics. The splitting up of resonances due to the circular symmetry breaking is not only theoretically observed but also experimentally for the scattering problem. The method significantly simplifies the numerical treatment of the problems studied, provides a full classification of resonances over the 4 irreducible representations of the symmetry group C2v (associated with the elliptical geometry) and gives a physical interpretation of the splitting up in terms of symmetry breaking of the symmetry group O(2) (invariance under rotation). An experimental part based on ultrasonic spectroscopy complements the theoretical study of the scattering problem. A series of tank experiments is carried out in the case of aluminum elliptical cylinders immersed in water, in the frequency range 0 ≤ kr ≤ 50, where kr is the reduced wave number in the fluid. The experimental results provide a very good agreement with the theoretical ones, the splitting up is observed on experimental form functions and the split resonant modes are identified on angular diagrams. The interior problem in 3D is studied by means of an experimental approach based on the optical generation and detection of elastic waves. A series of experiments is performed on three-dimensional objects in aluminium. These objects (sphere, prolate and oblate spheroids of various eccentricity) are excited by laser impacts, and the velocity and frequency measurements are carried out by laser vibrometry. Theory and experiments are qualitatively compared. The measurements are performed in both the frequency and time domains to highlight the splitting up of resonances on one hand, and the Rayleigh wave propagating on the surface of the objects on the other hand. We emphasize two paths for this surface wave in spheroidal geometry: a circular one in the equatorial plane and an elliptical one in the meridian plane. Finally, in the context of the interior problems in 2D and 3D, a physical interpretation of resonances in terms of geometrical paths is provided. Mode conversion is highlighted and the Rayleigh wave is identified on the periodic orbits lengths spectrum.In addition to the bifurcations of some periodic orbits, a phenomenon, new to our knowledge, appears. The orbits with mode conversion of the circular disc split in two orbits when the transition to the elliptic disc occurs. The lengths of these orbits are associated with the minimal and maximal travel paths. This observation is interpreted from Fermat's theorem.For the spheroid, orbits of the circular disc and those of the elliptical disc are recovered in the equatorial and meridian planes respectively. We also emphasize the peaks associated with the travel paths of Rayleigh wave in spheroidal geometry appearing on the periodic orbits spectrum.

La longévité est un enjeu majeur des prochaines décennies. La conséquence de cette longévité est l'émergence des maladies chroniques. Il est aujourd'hui admis que le vieillissement individuel est fortement influencé par des variables biologiques, psychologiques, environnementales et sociales. La prévention commence à la naissance pour se poursuivre tout au long de la vie. C'est pourquoi, une consultation de prévention à des moments clés du parcours de vie notamment au moment de la retraite est largement conseillée. Notre travail de doctorat a consisté, grâce à la mise en place de plusieurs recherches-actions dans les Centres d'examens de santé de l'Assurance maladie, à documenter par la preuve scientifique, démarche qui rejoint celle de l'Evidence-Based Medecine, la construction d'un examen périodique de santé dédié aux séniors. Les recherches-actions ont concerné trois problématiques de santé publique des personnes âgées que sont la chute, les troubles cognitifs et la dégénérescence maculaire liée à l'âge. Chaque recherche-action a apporté sa contribution à la construction de cet examen de santé senior : une meilleure connaissance des caractéristiques des chuteurs avec élaboration d'un score prédictif de chute et de stratégies de prise en charge de ce risque, des outils simples de repérage des troubles cognitifs légers, un dépistage de la dégénérescence maculaire liée à l'âge via la télémédecine. D'autres thématiques de santé seront à explorer mais les Centres d'examens de santé se positionnent d'ores et déjà, comme des acteurs déterminants de la prise en charge des populations vieillissantes

Objectif: Nous avons effectué une étude chez 135 patients ayant subis une chirurgie lombo-sacrée avec vissage pédiculaire sous navigation par tomographie axiale. Nous avons évalué la précision des vis pédiculaires et les résultats cliniques. Méthodes: Cette étude comporte 44 hommes et 91 femmes (âge moyen=61, intervalle 24-90 ans). Les diamètres, longueurs et trajectoires des 836 vis ont été planifiés en préopératoire avec un système de navigation (SNN, Surgical Navigation Network, Mississauga). Les patients ont subi une fusion lombaire (55), lombo-sacrée (73) et thoraco-lombo-sacrée (7). La perforation pédiculaire, la longueur des vis et les spondylolisthesis sont évalués par tomographies axiales postopératoires. Le niveau de douleur est mesuré par autoévaluations, échelles visuelles analogues et questionnaires (Oswestry et SF-36). La fusion osseuse a été évaluée par l’examen des radiographies postopératoires. Résultats: Une perforation des pédicules est présente pour 49/836 (5.9%) des vis (2.4% latéral, 1.7% inférieur, 1.1% supérieur, 0.7% médial). Les erreurs ont été mineures (0.1-2mm, 46/49) ou intermédiaires (2.1 - 4mm, 3/49 en latéral). Il y a aucune erreur majeure (≥ 4.1mm). Certaines vis ont été jugées trop longues (66/836, 8%). Le temps moyen pour insérer une vis en navigation a été de 19.1 minutes de l΄application au retrait du cadre de référence. Un an postopératoire on note une amélioration de la douleur des jambes et lombaire de 72% et 48% en moyenne respectivement. L’amélioration reste stable après 2 ans. La dégénérescence radiologique au dessus et sous la fusion a été retrouvée chez 44 patients (33%) and 3 patients respectivement (2%). Elle est survenue en moyenne 22.2 ± 2.6 mois après la chirurgie. Les fusions se terminant à L2 ont été associées à plus de dégénération (14/25, 56%). Conclusion: La navigation spinale basée sur des images tomographiques préopératoires est une technique sécuritaire et précise. Elle donne de bons résultats à court terme justifiant l’investissement de temps chirurgical. La dégénérescence segmentaire peut avoir un impact négatif sur les résultats radiologique et cliniques. / Objective: The authors studied 135 consecutive patients following a lumbo-sacral fixation using pedicle screws and CT-based navigation to evaluate pedicle screw accuracy and clinical outcomes. Methods: The series included 44 men and 91 women (mean age 61 years, range 24-90 years). All 836 screws were planned with pre-operative CT-Scans in a navigation system (SNN, Surgical Navigation Network, Mississauga, Ontario, Canada) for diameter, length and direction. Fixation included the lumbar spines only (55), the lumbo-sacral spine (73) or the thoraco-lumbo-sacral spine (7). Pedicle perforation, screw length and spondylolisthesis were assessed on post-operative CT-Scan. Pain was surveyed using self-rated scales, visual analogue scales, Oswestry and SF-36 questionnaires. Bony union was assessed on post-operative follow-up radiographs. Results: Pedicle perforation was found in 49/836 (5.9%) screws (2.4% laterally, 1.7% inferiorly, 1.1% superiorly, 0.7% medially). The errors were minor (0.1-2mm, 46/49) or intermediate (2.1 – 4 mm, 3/49). All intermediate errors were lateral. There were no major errors (≥ 4.1mm). Some screws were judged too long (66/836, 8%). The average time to insert one screw with navigation was 19.1 minutes from application to removal of the reference frame. The amount of improvement at one year post-operation for self-rated leg and back pain were 72% and 48% respectively. The improvement was stable over 2 years. Above-level and below-level radiological degenerations were found in 44 patients (33%) and 3 patients respectively (2%) and occurred on average 22.2 ± 2.6 months after the surgery. Fusions ending at L2 had the most degenerations (14/25, 56%). Conclusion: CT-based preoperative navigation for lumbo-sacral pedicle screw insertion is accurate and associated with a good short term outcome, making it worth the investment of the additional time required. Segmental degeneration may have a negative effect on radiological and clinical outcomes.

Le Syndrome de Down, aneuploïdie la plus courante, a pour cause première la présence d'un chromosome 21 surnuméraire. L'établissement de cartes de corrélation génotypes/phénotypes chez les patients atteints du Syndrome de Down a permis de mettre en évidence la kinase DYRK1A, codée par le gène DYRK1A localisé dans la région DCR-1 du chromosome 21, comme candidat pouvant être impliqué dans l'apparition d'un retard mental. Comprendre le rôle et la régulation de DYRK1A est donc essentiel et pour cela, utiliser un test fiable de mesure d'activité de l'enzyme est indispensable. Nous avons développé une nouvelle méthode de dosage de l'activité kinase de DYRK1A utilisant la chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC). Cette méthode s'est révélée très sensible et peu coûteuse. En utilisant cette nouvelle méthode, nous avons confirmé les principales données obtenues in vitro sur l'activité de DYRK1A. Nous avons également caractérisé le comportement d'inhibiteurs connus de DYRK1A (harmine) et confirmé les résultats rapportés dans la littérature. En collaboration avec l'équipe du Dr. Dodd nous avons criblé des dérivés hétérocycliques azotés de faible poids moléculaire, inhibiteurs potentiels de DYRK1A. Enfin, le test d'activité a été utilisé ex vivo sur des extraits de cerveau de souris. Nos résultats indiquent que cette nouvelle méthode de dosage d'activité kinase est spécifique, reproductible et rapide. Elle peut potentiellement s'appliquer à d'autres kinases, phosphatases et plus largement à d'autres enzymes catalysant une réaction de modification de protéines. La GnRH joue un rôle essentiel en régulant la sécrétion et la synthèse de LH et de FSH via des récepteurs spécifiques (GnRHR) exprimés à la surface des cellules gonadotropes hypophysaires. L'expression tissulaire spécifique du Gnrhr est contrôlée par une combinatoire bien définie de facteurs de transcription comportant trois acteurs majeurs, SF1, LHX3 et ISL1. Au contraire du Gnrhr, nous montrons que les séquences régulatrices d'Isl1 en amont du site d'initiation de transcription (TSS) sont insuffisantes pour diriger l'expression hypophysaire spécifique, suggérant l'existence de mécanismes additionnels. De fait, les régions régulatrices (ou promoteurs) ainsi que les "corps" des gènes sont altérés par des modifications épigénétiques. Les résultats, obtenus par immunoprécipitation de la chromatine, montrent que dans les lignées cellulaires exprimant Isl1, notamment les cellules gonadotropes, Isl1 est complexé avec des histones H3 triméthylées sur la Lys4 (H3K4Me3) au niveau du TSS, une marque d'histones corrélée avec les gènes actifs. En revanche, dans les lignées cellulaires où Isl1 est silencieux, il est complexé avec des histones H3 triméthylées sur la Lys27, marque liée à la répression des gènes. On observe cette même corrélation au niveau du TSS du Gnrhr. De plus, notre étude suggère que la méthylation de l'ADN, en amont de l'îlot CpG est inversement corrélée à l'activité de ce gène. Ces données suggèrent que les modifications épigénétiques sont essentiellement responsables de l'expression hypophysaire spécifique d'Isl1contrairement à l'expression du Gnrhr qui semble principalement dépendante de la présence de facteurs de transcription tissulaires spécifiques majeurs. Mots clefs : ISL1, récepteur du GnRH, antéhypophyse, régulation épigénétiques, modifications des histones, méthylation de l'ADN, protéine LIM à homéodomaine, cellules gonadotropes.

Dans le chapitre 1, nous développons le “corps d’Okounkov” pour une (1,1)-classe pseudo-effective sur une variété kählerienne compacte. Nous démontrons la formule de différentiabilité des volumes de classes grosses pour les varétés kähleriennes sur lesquelles les cônes nef modifiés et les cônes nef coı̈ncident. Par conséquent, nous démontrons l’inégalité de Morse transcendante de Demailly pour ces variétés kähleriennes particulières, y compris les surfaces kähleriennes. Ensuite, nous construisons le corps d’Okounkov généralisé pour toute (1,1)-classe grosse, et nous donnons une caractérisation complète des corps d’Okounkov généralisés sur les surfaces. Nous démontrons que cela se rapporte le volume euclidien standard du corps au volume de la classe grosse correspondant défini par Boucksom, ce qui permet de résoudre un problème proposé par Lazarsfeld et Mustaţă dans le cas des surfaces. Nous étudions aussi le comportement des corps d’Okounkov généralisé sur le bord du cône gros.Dans le chapitre 2, nous étudions la dégénérescence des courbes entières qui sont les feuilles de feuilletages sur des variétés projectives. Nous généralisons l’approximation diophantienne de McQuillan pour les feuilletages de dimension 1 avec des singularités absolument isolées. Comme une application, nous donnons une nouvelle preuve du théorème de Brunella, c’est-à-dire, toutes les feuilles d’un feuilletage générique de degré superieur à 2 dans CP^n est hyperbolique. Ensuite, nous introduisons la notion singularités faiblement réduites pour les feuilletages de dimension 1. L’hypothèse de singularités faiblement réduites est moins exigeante que celle de singularités réduites, mais joue le même rôle dans l’étude de la conjecture de Green-Griffiths-Lang. Finalement, nous discutons d’une stratégie pour démontrer cette conjecture pour les surfaces complexes.Dans le chapitre 3, nous démontrons la non-dégénérescence de la mesure de volume au sens de Kobayashi-Eisenman pour une variété dirigée singulière, c’est-à-dire l’hyperbolicité de la mesure au sens de Kobayashi, lorsque le faisceau canonique est gros au sens de Demailly.Dans le chapitre 4, notre premier objectif est de traiter des questions d’effitivité liées aux conjectures de Kobayashi et Debarre, reliant sur le travail de Brotbek et celui en collaboration avec Darondeau. Ensuite, nous combinons ces techniques pour étudier la conjecture sur l’amplitude des fibrés de Demailly-Semple proposés par Diverio et Trapani, et nous obtenons des estimations effectives liées à ce problème. Notre résultat contient à la fois les conjectures de Kobayashi et Debarre, avec certaines estimations effectives.Le but du chapitre 5 est double: d’une part, nous étudions une conjecture du type Fujita proposée par Popa et Schnell, et nous donnons une borne effective linéaire sur la génération globale générique de l’image directe du faisceau pluricanonique tordu. Nous signalons également la relation entre la constante de Seshadri et la borne optimale. D’autre part, nous donnons une réponse affirmative à une question de Demailly-Peternell-Schneider dans un cadre plus général. Comme des applications, nous généralisons les théorèmes de Fujino et Gongyo sur les images des variétés de Fano faibles aux cas KLT, et nous raffinons un résultat de Broustet et Pacienza sur la connexité rationnelle de l’image.Dans le chapitre 6, nous donnons une preuve concrète et constructive de l’équivalence entre la catégorie de fibrés de Higgs semistables de classes de Chern nulles, et celle des représentations linéaires du groupe fondamental d’une variété kählerienne compacte lisse. / In Part 1 of this thesis, we construct “Okounkov bodies” for an arbitrary pseudo-effective (1,1-class on a Kähler manifold. We prove the differentiability formula of volumes of big classes for Kähler manifolds on which modified nef cones and nef cones coincide. As a consequence we prove Demailly’s transcendental Morse inequality for these particular Kähler manifolds; this includes Kähler surfaces. Then we construct the generalized Okounkov body for any big (1,1)-class, and give a complete characterization of generalized Okounkov bodies on surfaces. We show that this relates the standard Euclidean volume of the body to the volume of the corresponding big class as defined by Boucksom; this solves a problem raised by Lazarsfeld and Mustaţă in the case of surfaces. We also study the behavior of the generalized Okounkov bodies on theboundary of the big cone.Part 2 deals with Kobayashi hyperbolicity-related problems. Chapter 2’s goal is to study the degeneracy of leaves of the one-dimensional foliations on higher dimensional manifolds. The first part of Chapter 2 generalizes McQuillan’s Diophantine approximations for one-dimensional foliations with absolutely isolated singularities, on higher dimensional manifolds. As an application, we give a new proof of Brunella’s hyperbolicity theorem, that is, all the leaves of a generic foliation of degree larger than 2 in CP 6n is hyperbolic. In the second part of Chapter 2 we introduce the so-called weakly reduced singularities for one-dimensional foliations on higher dimensional manifolds. The “weakly reduced singularities” assumption is less demanding than the one required for “reduced singularities”, but play the same role in studying the Green-Griffiths-Lang conjecture. Finally we discuss a strategy to prove the Green-Griffiths-Lang conjecture for complex surfaces.In Chapter 3, assuming that the canonical sheaf is big in the sense of Demailly, we prove theKobayashi volume-hyperbolicity for any (possibly singular) directed variety.In Chapter 4, our first goal is to deal with effective questions related to the Kobayashi and Debarre conjectures, relying on the work of Brotbek and his joint work with Darondeau. We then combine these techniques to study the conjecture on the ampleness of the Demailly-Semple bundles raised by Diverio and Trapani, and also obtain some effective estimates related to this problem. Our result integrates both the Kobayashi and Debarre conjectures, with some effective estimates.The purpose of Chapter 5 is twofold: on the one hand we study a Fujita-type conjecture by Popa and Schnell, and give an effective (linear) bound on the generic global generation of the direct image of the twisted pluricanonical bundle. We also point out the relation between the Seshadri constant and the optimal bound. On the other hand, we give an affirmative answer to a question by Demailly-Peternell-Schneider in a more general setting. As applications, we generalize the theorems by Fujino and Gongyo on images of weak Fano manifolds to the Kawamata log terminal cases, and refine a result by Broustet and Pacienza on the rational connectedness of the image.In Chapter 6, we give a concrete and constructive proof of the equivalence between the category of semistable Higgs bundles with vanishing Chern classes and the category of all representations of the fundamental groups on smooth Kähler manifolds. This chapter is written for the complex geometers who are not familiar with the language of differential graded category used by Simpson to prove the above equivalence on smooth projective manifolds, and for those who would like to see an elementary proof of Corlette-Simpson correspondence for semistable Higgs bundles.