Les oxydants infusés avec la nutrition parentéral (NP) néonatale induisent une modification du métabolisme des lipides et du glucose, donnant lieu à l’âge adulte à un phénotype de carence énergétique (faible poids, baisse de l’activité physique). L’hypothèse qu’une diète précoce riche en glucose prévient ces symptômes plus tard dans la vie, fut évalué chez le cobaye par un ANOVA en plan factoriel complet à deux facteurs (p < 0:05) : NP du jour 3 à 7, suivit d’une nourriture régulière (chow) (NP+) vs. chow à partir du 3ième jour (NP-), combiné avec une eau de consommation enrichie en glucose (G+) ou non (G-) à partir de la 3ième semaine. Les paramètres suivant ont été mesurés à l’âge de 9 semaine: taux de croissance, activité physique, activité de phosphofructokinase-1 et glucokinase (GK), niveau hépatique de glucose-6-phosphate (G6P), glycogène, pyruvate et potentiel redox du glutathion, poids du foie, glycémie, tolérance au glucose, concentrations hépatiques et plasmatiques en triacylglycérides (TG) et cholestérol. Le groupe G+ (vs. G-) avait un taux de croissance plus bas, une activité de GK et une concentration en G6P plus élevée, et un potentiel redox plus bas (moins oxydé). Le niveau plasmatique de TG était moins élevé dans le groupe NP+ (vs. NP-). Les traitements n’eurent aucun effet sur les autres paramètres. Ces résultats suggèrent qu’indépendamment de la NP, une alimentation riche en glucose stimule la glycolyse et déplace l’état redox vers un statut plus réduit, mais ne surmonte pas les effets de la NP sur le phénotype physique de carence énergétique. / Neonatal exposure to oxidant molecules from total parenteral nutrition (TPN) alters future lipid and glucose metabolism, resulting in an energy deficient phenotype characterized by lower body weight and physical activity. Using a guinea-pig model, the hypothesis that early diet supplementation with glucose could overcome such symptoms at week 9 of age was tested in a two-factor full-factorial ANOVA design (p<0:05): TPN day 3-7, chow thereafter (TPN+) vs: chow from day 3 (TPN-), combined with glucose-enriched diet from week 3 (G+) vs: plain chow throughout (G-). The growth rate, physical activity, phosphofructose kinase-1 and glucose kinase (GK) activities, glucose-6-phosphate (G6P), glycogen and pyruvate concentrations, relative liver weight, fasting blood glucose, glucose tolerance, hepatic and plasma triacylglyceride and cholesterol levels, individual glutathione levels and GSH/GSSG-based redox potential were determined at 9 weeks. Glucose supplementation (vs: the lack thereof) resulted in a lower growth rate, higher GK activity, and higher G6P concentration at week 9. Plasma triacylglycerides at week 9 were lower in TPN+ (vs: TPN-) subjects. Hepatic GSH=GSSG-derived redox potential shifted to a more reduced state in G+ (vs: G-) subjects. No other parameters showed significant differences. Independently of TPN, an early glucose-rich diet stimulated the glycolysis pathway, shifted the redox potential towards a more reduced status ; however, it did not overcome the effects of TPN on future physical and metabolic phenotype.

Problématique : Les prématurés évoluent dans l’unité néonatale qui présente une intensité lumineuse parfois forte et variable, ce qui a pour effet de provoquer une instabilité physiologique, ainsi qu’une augmentation du niveau d’activité motrice chez ces derniers. Par ailleurs, le contrôle de l’éclairage à l’unité néonatale favorise la stabilité physiologique et réduit le niveau d’activité motrice des prématurés. Deux méthodes de contrôle de l’éclairage ont été étudiées, soit l’éclairage tamisé constant et l’éclairage cyclique. Or, la méthode de contrôle de l’éclairage la plus appropriée au système nerveux immature des prématurés est inconnue et il y a ambivalence en ce qui concerne les résultats des études ayant évalué ces deux modes de contrôle de l’éclairage. But : Le but de cette étude était de mesurer les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés nés entre 28 et 32 semaines d’âge gestationnel. Méthode : Un essai clinique randomisé a été réalisé. Les 38 prématurés recrutés dans une unité néonatale de niveaux II et III d’un hôpital universitaire, ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’intervention, soit le groupe exposé à l’éclairage tamisé constant ou celui exposé à l’éclairage cyclique. Ces deux types d’éclairage ont été appliqués pendant 24 heures. La stabilité physiologique a été mesurée par le score Stability of the Cardio Respiratory System in Premature Infants (SCRIP) et le niveau d’activité motrice a été mesuré avec un accéléromètre (Actiwatch®). L’intensité lumineuse à laquelle les prématurés ont été exposés a été mesurée de façon continue à l’intérieur de l’incubateur à l’aide d’un photomètre. Résultats : L’analyse des données révèle qu’il n’y aucune différence significative entre les deux groupes d’intervention en ce qui a trait à la stabilité physiologique (valeur-p du score SCRIP de 0,54 à 0,96) et au niveau d’activité motrice (valeur-p de 0,09 à 0,88). Les participants des deux groupes ont manifesté une stabilité physiologique et un niveau d’activité motrice comparables. Conclusion : Des interventions de contrôle de l’éclairage doivent être adoptées à l’unité néonatale, que ce soit des interventions qui permettent la mise en œuvre de l’éclairage cyclique ou de l’éclairage tamisé constant, dans le but de favoriser l’adaptation du prématuré à l’environnement de l’unité néonatale. Des recherches additionnelles sont requises afin d’identifier la méthode de contrôle de l’éclairage (éclairage cyclique ou éclairage tamisé constant) qui doit être implantée à l’unité néonatale. / Problem statement: After birth, preterm infants evolve in the neonatal intensive care unit (NICU) characterized by a high and variable lighting which differs significantly from the dimmed intra-uterine environment. Exposure to high or variable NICU lighting can create physiological instability in preterm infants as well as increasing their motor activity level. An appropriate control of the NICU lighting can prevent the adverse effects of exposing infants to inadequate levels of lighting. To date, it appears that two methods of lighting control have been discussed and studied: near dark lighting and cycled lighting. At the same time, it is acknowledged that there is ambiguity about the results of studies which have evaluated these two NICU lighting methods. Therefore, the optimal NICU lighting remains unknown and further research is needed to identify the lighting mode witch promote preterm infant’s adaptation to the NICU environment. Purpose: The objective of this research was to evaluate the effects of cycled lighting versus near dark lighting on the physiological stability and motor activity level of preterm infants born between 28 and 32 weeks of gestation. Methods: A randomized controlled trial (RCT) allowed the assessment of preterm infants' physiological stability and motor activity level. 38 preterm infants born between 28 to 32 weeks of gestational age were recruited from a level II and III NICU university affiliated hospital. Each infant were randomly allocated to one of the following groups for 24 hours: cycled lighting or near dark lighting. Physiological stability was assessed by the SCRIP score, while the motor activity level was evaluated by an accelerometer (Actiwatch®). The light intensity level was continuously measured with a light meter to ensure that the lighting mode assigned was respected. Results: The analysis conducted indicates no significant difference between the two intervention groups in regard to physiological stability (score SCRIP = p-value 0.54 to 0.96) and the motor activity level (p- value 0.09 to 0.88). This lack of significant difference between the two groups indicates that the participants in the two groups demonstrated a comparable physiological stability state and a comparable level of motor activity when exposed to near dark lighting or cycled lighting. Conclusion: Guidelines to decrease bright light, either near dark or cycled light should be adopted in NICUs to control preterm infant’s’ exposure to light. Further research is required to identify the method of lighting control (cycled lighting or near dark lighting) which should be implanted in the neonatal unit.

Les populations neuronales ont la capacité de s’organiser en réseaux qui produisent spontanément différents patterns d’activité électrique coordonnée. Au travers de leur activité synchrone, les réseaux immatures combinent les informations génétiques et les influences environnementales et contrôlent plusieurs processus neuro-développementaux dont la plasticité synaptique. Pendant le développement prénatal et post-natal précoce, ces activités électriques synchrones peuvent être générées au sein des cortex sensoriels eux-mêmes, des structures sous-corticales ou être évoquées par l’activité des organes sensoriels, elle-même spontanée ou provoquée par les stimuli sensoriels. Dans des travaux antérieurs, nous avons montré qu’un pattern EEG typique du prématuré, le « Delta-brush » (DB), qui associe une onde lente et des oscillations rapides, pouvait être évoqué dans les cortex primaires sensori-moteur, visuel et auditif par les mouvements spontanés et par les stimuli sensoriels correspondants. L’objectif de la présente étude, dédiée aux réponses corticales aux stimuli auditifs (click), était de préciser les caractéristiques spatio-temporelles des DBs évoqués ainsi que leur rapport avec des potentiels évoqués auditifs corticaux. Pour cela, les enregistrements EEG ont été réalisés en haute résolution (32 électrodes) chez 30 nouveau-nés prématurés de 30 à 38 semaines d’âge gestationnel sans risque neurologique et la position des électrodes a été recalée sur des IRM 3D acquises chez d’autres prématurés représentatifs des âges étudiés. L’analyse de population a montré une augmentation significative de la puissance spectrale après le stimulus dans toutes les bandes de fréquence allant du delta à gamma et située au niveau de la partie moyenne et postérieure du lobe temporal. Ces réponses du cortex temporal avaient une prédominance droite, étaient plus amples dans le sommeil calme et diminuaient en puissance avec l’âge. Le moyennage des réponses EEG a révélé que la composante lente du DB était une onde lente négative de grande amplitude qui culminait dans les régions temporales moyenne et postérieure à environ 550 et 700 ms respectivement. L’analyse temps-fréquence a confirmé la présence d’oscillations rapides dont les oscillations gamma, à partir du pic de l’onde lente et cohabitant avec cette dernière durant environ 700 ms. Ces résultats suggèrent que le DB évoqué par les stimuli auditifs correspond en fait à la composante lente tardive du potentiel évoqué auditif cortical du prématuré et qu’il regroupe des oscillations dans toutes les bandes de fréquence, gamma y compris, fréquence identifiée ici pour la première fois en réponse à un stimulus sensoriel chez le prématuré humain. Nous avons obtenu des résultats préliminaires similaires aussi dans une autre modalité sensorielle ; l’activité oscillatoire du DB évoqué contribue donc probablement à la maturation des cartes corticales et représente un biomarqueur potentiel du fonctionnement normal des cortex sensoriels chez le prématuré. / At the early developmental stages, during the third trimester of gestation in humans and the first post-natal weeks in rodents, sensory neocortical areas reveal similar patterns of spontaneous correlated neuronal activity. In vitro and in vivo experiments indicate that these spontaneous activities are generated from neuronal networks in the cerebral cortex, in subcortical structures or in the sensory periphery (retina, limb jerks, whiskers). Spontaneous, periphery-driven and also sensory evoked activity is relayed to the developing cerebral cortex via the thalamus and the neocortical subplate, which amplifies the afferent sensory input. The patterns of sensory evoked activity were extensively studied in rodents, but in humans their spatiotemporal dynamics still remain elusive. In humans this developmental process happens during the second half of gestation: the major growing afferents from the thalamus spread within the transient subplate zone, relocate in the cortical plate, and form functional synapses with both transient and permanent neuronal populations. Characteristic immature activity patterns of “delta-brushes” (DBs) have been reported in the preterm temporal cortex following auditory stimuli. However, the spatiotemporal dynamics of these auditory-evoked DBs remain elusive. Here, we explored the electrophysiological responses evoked by click stimuli using 32-electrode EEG recordings in thirty premature infants from 30 to 38 postmenstrual weeks (PMW) of age. Electrodes position was digitalized and registered to 3D reconstructions of preterm heads and brains computed from MRI images of other age-matched groups. Population power spectrum analysis within the 2 seconds after stimulation revealed significant increase in all frequency bands from delta to gamma, located on the middle and posterior temporal regions with a right predominance and higher power increase in the quiet sleep. Time-frequency wavelet analysis also showed fast oscillations including gamma that begin at the peak of the delta waves and co-occur with it during a period of around 700 ms. Power of auditory evoked responses significantly decreased from 30 to 38 WPM in delta to alpha bands. These are the first report of gamma oscillations in preterm sensory evoked responses. Furthermore, average cortical auditory evoked potentials (CAEP) (processed with a mean reference and a 0.16 Hz high-pass filter) revealed high amplitude delta negative waves peaking successively from the middle to posterior temporal regions at around 550 and 700 ms. Altogether these results suggest that the auditory-evoked DBs in premature infants are a slow late component of the CAEP covering temporal regions and grouping fast oscillations notably gamma oscillations.

Le nouveau-né hospitalisé est exposé de manière répétée à des procédures douloureuses ou stressantes pouvant entraîner des conséquences neurodéveloppementales à court et long terme. La prévention de la douleur procédurale est essentiellement basée sur l’utilisation de traitements non pharmacologiques parmi lesquels les solutions sucrées possèdent un niveau de preuve élevé. Cependant, leur efficacité a récemment été remise en cause et leurs mécanismes d’action restent mal compris. Enfin, la dissociation parfois retrouvée entre les réponses comportementales et corticales suggère de monitorer la douleur de manière multimodale. Les objectifs de ce travail étaient : 1) de comparer l’efficacité de l’allaitement maternel et du sucrose sur la douleur procédurale en analysant spécifiquement les réponses corticales, 2) d’étudier les effets périphériques des solutions sucrées au niveau de neurones sensoriels de ratons, 3) d’évaluer l’intérêt d’un modèle d’évaluation multimodale de la douleur chez le nouveau-né à terme et prématuré. Aucune différence entre le sucrose et l’allaitement maternel n’a pu être objectivée sur les réponses corticales(NIRS) à la douleur chez des nouveau-nés à terme à 3 jours de vie. Nous avons objectivé un effet périphérique du glucose et du sucrose sur des neurones sensoriels de ratons nouveau-nés, médié par TRPV1. L'effet du glucose était associé à une diminution de la libération de la substance P. L’évaluation multimodale de la douleur retrouvait des corrélations faibles à modérées entre le score NFCS et la conductance cutanée, le cortisol salivaire et les changements d’ [HbT] mesurés en NIRS. L’étude menée chez les nouveau-nés prématurés nous permettra de préciser l’intérêt de l’utilisation de la variabilité de la fréquence cardiaque (indice NIPE instantané) dans cette indication afin de proposer un modèle multimodal fiable pour de futurs essais randomisés contrôlés. / Hospitalized newborns are exposed to repeated painful or stressful procedures that can lead to short- and long-term neurodevelopmental sequellae.The prevention of procedural pain is essentially based on the use of nonpharmacological treatments among which the sweet solutions appear to be among the most effective. However, their effectiveness has recently been challenged and their mechanisms of action remain poorly understood. Finally, the dissociation frequently found between behavioural and cortical responses shows the importance of monitoring pain in a multimodal way. The objectives of this work were 1) to compare the efficacy of breastfeeding and sucrose on procedural pain by specifically analyzing cortical responses, 2) to study the peripheral effects of sweet solutions on sensory neurons of newborn rats and 3) to evaluate the contribution of a multimodal pain assessment model in term and preterm neonates. No difference between sucrose and breastfeeding was measured on pain-evoked cortical responses (NIRS) in term neonates at 3 days of life.We reported a peripheral effect of glucose and sucrose on afferent sensory neurons from newborns rats mediated byTRPV1. The effect for glucose was associated with a decrease of substance P release.The multidimensional assessment of pain found mild to moderate correlations between the NFCS score, skin conductance, salivary cortisol and changes in [HbT] measured in NIRS.The study conducted in preterm newborns will specify the reliability of heart rate variability (instant NIPE index) in thisindication to provide a suited multimodal pain assessment model for future randomized controlled trials.

En raison de la prématurité ou de conditions médicales, un grand nombre de nouveau-nés reçoivent de la nutrition parentérale totale (NPT) en période néonatale. Durant la période d’administration, l’impact métabolique et les effets néfastes de la NPT et celui de son administration avec des sacs exposés à la lumière sont en grande partie connus. Il est admis que des évènements se produisant in utero ou en période néonatale entraînent des modifications métaboliques chez l'adulte. Mais on ignore si la nutrition parentérale possède des effets à long terme. Le but de notre étude est donc d’évaluer l'effet d'une courte période néonatale de NPT sur le métabolisme énergétique de l’adulte. De J3 à J7, des cochons d'Inde sont nourris par NPT dont le sac et la tubulure sont exposés ou protégés de la lumière et sont comparés à des animaux nourris par voie entérale. Après J7, les trois groupes sont nourris de la même façon, par voie entérale exclusivement. Les animaux nourris par NPT montrent une prise pondérale inférieure, un catabolisme plus marqué et des concentrations de substrats énergétiques abaissées (glucose, cholestérol et triglycérides). À 3 mois, le foie des groupes NPT montre des concentrations de triglycérides et de cholestérol abaissées et des changements d'activité enzymatique. La photoprotection de la NPT néonatale diminue la prise pondérale et les concentrations de triglycérides et de cholestérol hépatiques. Notre étude est la première à explorer l’effet à long terme de la NPT néonatale. Elle ouvre la porte à des études humaines qui permettront, nous l’espérons, d’améliorer la prise en charge des nouveau-nés les plus fragiles et les plus immatures. / Because of prematurity or other medical and surgical conditions, many infants require total parenteral nutrition (TPN) during the neonatal period. The metabolic impacts and adverse effects that can be observed during TPN administration and secondary to exposure of the TPN solutions to light have been studied. The concept that fetal and early life events result in permanent metabolic alterations is now accepted. However, long term consequences of neonatal TPN administration are unknown. The aim of the current study was to examine long term effects of a short neonatal period of total parenteral nutrition on adult energy metabolism. Between their third and their seventh day of life, guinea pigs received light-exposed or light-protected TPN and were compared to animals who were enterally fed. After day 7, all three groups received a similar nutrient intake provided exclusively enterally. The animals who received TPN display lower weight gain, enhanced catabolic state and have lower concentrations of energy substrates such as glucose, cholesterol and triglycerides. At 3 month, their liver has lower concentrations of cholesterol and triglycerides and display changes in enzymatic activity. Photoprotection of TPN lowers weight gain and liver concentrations of cholesterol and triglycerides. To our knowledge, our study is the first to explore long term effects of neonatal TPN. It opens the door to human studies that will, hopefully, improve the care of this population of fragile and immature newborns. / Canadian Institutes of Health Research

Les oxydants infusés avec la nutrition parentéral (NP) néonatale induisent une modification du métabolisme des lipides et du glucose, donnant lieu à l’âge adulte à un phénotype de carence énergétique (faible poids, baisse de l’activité physique). L’hypothèse qu’une diète précoce riche en glucose prévient ces symptômes plus tard dans la vie, fut évalué chez le cobaye par un ANOVA en plan factoriel complet à deux facteurs (p < 0:05) : NP du jour 3 à 7, suivit d’une nourriture régulière (chow) (NP+) vs. chow à partir du 3ième jour (NP-), combiné avec une eau de consommation enrichie en glucose (G+) ou non (G-) à partir de la 3ième semaine. Les paramètres suivant ont été mesurés à l’âge de 9 semaine: taux de croissance, activité physique, activité de phosphofructokinase-1 et glucokinase (GK), niveau hépatique de glucose-6-phosphate (G6P), glycogène, pyruvate et potentiel redox du glutathion, poids du foie, glycémie, tolérance au glucose, concentrations hépatiques et plasmatiques en triacylglycérides (TG) et cholestérol. Le groupe G+ (vs. G-) avait un taux de croissance plus bas, une activité de GK et une concentration en G6P plus élevée, et un potentiel redox plus bas (moins oxydé). Le niveau plasmatique de TG était moins élevé dans le groupe NP+ (vs. NP-). Les traitements n’eurent aucun effet sur les autres paramètres. Ces résultats suggèrent qu’indépendamment de la NP, une alimentation riche en glucose stimule la glycolyse et déplace l’état redox vers un statut plus réduit, mais ne surmonte pas les effets de la NP sur le phénotype physique de carence énergétique. / Neonatal exposure to oxidant molecules from total parenteral nutrition (TPN) alters future lipid and glucose metabolism, resulting in an energy deficient phenotype characterized by lower body weight and physical activity. Using a guinea-pig model, the hypothesis that early diet supplementation with glucose could overcome such symptoms at week 9 of age was tested in a two-factor full-factorial ANOVA design (p<0:05): TPN day 3-7, chow thereafter (TPN+) vs: chow from day 3 (TPN-), combined with glucose-enriched diet from week 3 (G+) vs: plain chow throughout (G-). The growth rate, physical activity, phosphofructose kinase-1 and glucose kinase (GK) activities, glucose-6-phosphate (G6P), glycogen and pyruvate concentrations, relative liver weight, fasting blood glucose, glucose tolerance, hepatic and plasma triacylglyceride and cholesterol levels, individual glutathione levels and GSH/GSSG-based redox potential were determined at 9 weeks. Glucose supplementation (vs: the lack thereof) resulted in a lower growth rate, higher GK activity, and higher G6P concentration at week 9. Plasma triacylglycerides at week 9 were lower in TPN+ (vs: TPN-) subjects. Hepatic GSH=GSSG-derived redox potential shifted to a more reduced state in G+ (vs: G-) subjects. No other parameters showed significant differences. Independently of TPN, an early glucose-rich diet stimulated the glycolysis pathway, shifted the redox potential towards a more reduced status ; however, it did not overcome the effects of TPN on future physical and metabolic phenotype.

La capacité résiduelle fonctionnelle (CRF), volume pulmonaire en fin d'expiration normale, est un paramètre essentiel des échanges gazeux. Chez le nourrisson, le maintien du niveau de CRF dépend de l'interaction de différents mécanismes, contrairement à l'équilibre passif observé chez l'adulte. Nous avons essayé d'améliorer la compréhension de ces mécanismes. Dans un premier temps, nous avons confirmé la persistance d'une activité tonique du diaphragme jusqu'en fin d'expiration chez des nourrissons intubés. Cette activité augmente en l'absence de pression expiratoire positive, renforçant l'hypothèse de son implication dans le maintien de la CRF. Nous avons ensuite adapté une méthode de pléthysmographie par inductance pour une utilisation chez le prématuré, y compris en présence d'asynchronisme thoraco-abdominal ou d'assistance ventilatoire. Cette méthode a permis de montrer que chez les prématurés, la variabilité de la CRF est élevée, n'est pas purement aléatoire, et contient une part significative d'autocorrélation. En cas de pathologie respiratoire, le profil de variabilité est différent, avec une autocorrélation plus importante. Cela suggère des retours à l'état antérieur plus lents après perturbation du niveau de CRF. Chez les nourrissons sous assistance respiratoire, l'autocorrélation est encore plus élevée. <br />La caractérisation de la variabilité de la CRF, reflet du degré de liberté du système de contrôle, et la mesure de l'activité tonique du diaphragme, reflet des efforts du nourrisson pour augmenter la CRF, devraient permettre d'améliorer encore la compréhension de la régulation de la CRF, et d'améliorer la prise en charge ventilatoire de ces patients.

Par rapport à l’adulte, le nouveau-né présente une susceptibilité accrue aux agents infectieux et au développement d’allergies. Une polarisation de l’immunité acquise vers des réponses de type Th2, productrices d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13, et un défaut de réponses immunes de type Th1, sécrétant de l’IFN-γ, peuvent rendre compte de ce statut immunitaire particulier. De plus, un retard de production et de maturation des anticorps, caractéristiques de l’immunité humorale, s’observe en début de vie. <p>Récemment, de nouveaux lymphocytes T auxiliaires ont été décrits, les lymphocytes Th17, producteurs d’IL-17A, d’IL-17F et d’IL-22, d’une part, et les lymphocytes Tfh, sécrétant de l’IL-21 et exprimant CXCR5, ICOS et PD-1, d’autre part. La différenciation des lymphocytes Th17 dépend de la présence d’IL-6 ou d’IL-21 et de TGF-β, et est inhibée par l’IL-4 ;tandis que les lymphocytes Tfh sont induits en présence d’IL-21, d’IL-6 et du répresseur transcriptionnel Bcl6. Alors que les lymphocytes Th17 sont associés à des réponses inflammatoires par le recrutement de neutrophiles, les lymphocytes Tfh aident les lymphocytes B à produire des anticorps de haute affinité.<p><p>L’objectif principal de notre travail est l’étude du développement potentiel de réponses de type Th17 chez le nouveau-né de souris soumis à une stimulation allogénique et au manque d’IL-4. De plus, l’existence potentielle de lymphocytes Tfh induits chez le nouveau-né immunisé avec un vaccin constitué d’ovalbumine de poulet et d’Alum, sera investiguée.<p><p>Dans notre modèle de tolérance néonatale, l’immunisation de nouveau-nés BALB/c à l’aide de cellules spléniques semi-allogéniques F1 (AJAX x BALB/c) induit une polarisation de type Th2, associée à l’établissement d’un chimérisme lymphoïde et à l’acceptation d’une greffe de peau présentant les alloantigènes rencontrés à la naissance. Des nouveau-nés soumis à cette immunisation allogénique et à la privation d’IL-4, réalisée par l’utilisation d’anticorps monoclonaux ou de souris IL-4-/-, rejettent de façon aiguë les greffons de peau et présentent une proportion réduite de cellules chimériques. Cette rupture de la tolérance néonatale est associée à l’inhibition de la réponse allospécifique de type Th2 et au développement de lymphocytes Th17 alloréactifs, produisant de l’IL-17A. L’inhibition de la voie Th17 ne conduit toutefois pas à l’acceptation des allogreffes de peau. Par contre, la neutralisation de l’IL-6 ou de l’IL-17A et la réduction du nombre de neutrophiles restaurent la proportion de cellules chimériques présentes dans la rate, démontrant que la réponse de type Th17 allospécifique néonatale contrôle le chimérisme lymphoïde. <p><p>En réponse au vaccin OVA-Alum, les nouveau-nés présentent une proportion accrue de lymphocytes Tfh CXCR5+ PD-1+, bien que cette proportion lymphocytaire soit significativement diminuée par rapport aux adultes. Les lymphocytes Tfh néonataux expriment en outre des taux moindres des ARNm d’IL-21, d’IL-4 et de Bcl6, suggérant que la génération de lymphocytes Tfh est altérée en début de vie. En parallèle, les titres et la maturation des anticorps produits suite à la vaccination sont réduits chez les nouveau-nés, en comparaison avec les adultes. Cependant, qu’ils soient déficients en IL-4 ou non, des lymphocytes T CD4+ néonataux activés in vitro en présence d’IL-6 induisent une production d’anticorps par des lymphocytes B compétents, suggérant qu’il n’y a pas de défaut intrinsèque des lymphocytes T du nouveau-né à développer une capacité d’aide aux lymphocytes B.<p><p>En conclusion, nous avons montré que la polarisation de type Th2 néonatale inhibe la différenciation de lymphocytes Th17 alloréactifs contrôlant le rejet de cellules allogéniques, un mécanisme pouvant intervenir dans la relation immunitaire entre la mère et l’enfant. Nos résultats indiquent également que le nouveau-né est capable de différencier des lymphocytes Tfh, bien que le développement de ces derniers semble réduit. \ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La ventilation nasale est vitale pour le nouveau-né, respirateur nasal exclusif. Le tiers antérieur des fosses nasales peut être modifié par une sténose congénitale de l’orifice piriforme, tandis leur partie postérieure peut être fermée par une atrésie choanale uni ou bilatérale ou par des lésions du nasopharynx.Les simulations numériques permettent d’analyser l’écoulement et le conditionnement de l’air en contournant les limites techniques et éthiques rencontrées in vivo. Devant la rareté des données dans la littérature, une étude de faisabilité a été nécessaire et concluante : les modèles numériques sont qualitativement proches de la réalité. Un travail sur les conditions physiologiques chez le nouveau-né a ensuite été réalisé, avec une méthodologie retravaillée. La reconstruction tridimensionnelle des fosses nasales est possible dès la naissance. La création d’une sphère centrée sur la pointe du nez, éloignant le domaine d’entrée de la zone d’intérêt, a permis d’analyser le rôle du tiers antérieur des fosses nasales.La valve nasale joue un rôle majeur en inspiration : perte de charge, accélération, guidage des flux et réchauffement de l’air. Les trois quarts du réchauffement ont lieu en amont du cornet inférieur. Une obstruction nasale entraîne une réduction des vitesses et une augmentation des températures de l'air. La simulation de l’inspiration d’air à 0°C a permis de constater que les fosses nasales permettent d’amortir les effets du refroidissement de l’air extérieur.Ce travail constitue une première approche de la physiologie de la ventilation nasale du nouveau-né par modélisation numérique, indispensable à la compréhension de la pathologie nasale néonatale. / Nasal breathing is essential for the newborn, exclusive nasal breather. The anterior third of the nasal fossae may be modified by a congenital stenosis of the pyriform aperture, while their posterior part may be closed by unilateral or bilateral choanal atresia.Numerical simulations are a good means to analyze airflow and air-conditioning: they circumvent the technical and ethical limits encountered in vivo. Given the rarity of available data in the literature, a feasibility study was necessary and was conclusive: numerical models are qualitatively close to reality. A work on the physiological conditions in newborns was conducted, using refined methodology. The three-dimensional reconstruction of the nasal fossae is possible from birth. The creation of a sphere centered on the tip of the nose, moving the boundary conditions away from the area of interest, made it possible to analyze the role of the anterior third od the nasal fossae.The nasal valve plays a major in inspiration: it is a zone of pressure loss, acceleration, flow guidance and air warming. Three-fourths of the warming takes place upstream the inferior turbinate. A partial nasal obstruction modifies these results with lower velocities and higher temperature of the air. The simulation of the inspiration of cold air (0°C) has shown that the nasal fossae can dampen, without canceling, the effects of air cooling. This work is a first approach to the physiology of nasal ventilation of the newborn by numerical modeling, which is essential to the understanding of neonatal nasal pathology.

co-diplomation avec l'Université de Lille (France) / Introduction : La dexmédétomidine, un agoniste α-2 adrénergique, est de plus en plus utilisée pour la sédation et l’analgésie des nouveau-nés nécessitant un support ventilatoire grâce à son absence d’effet dépressif respiratoire. Cependant, elle impacte le système cardio-vasculaire via le système nerveux autonome et pourrait modifier la balance des systèmes sympathiques et parasympathiques (S/PS) et ainsi augmenter la survenue de bradycardie et d’hypotension. Objectifs : Cette étude a pour objectif de décrire l’utilisation de la dexmédétomidine et d’analyser l’impact de la perfusion continue sur le système cardio-vasculaire et sur la balance du système S/PS des nouveau-nés admis aux soins intensifs pédiatriques. Méthodes : Nous avons inclus les nouveau-nés (< 28 jours) qui ont reçu une perfusion de dexmédétomidine. Les données ont été collectées à partir d’une base de données haute résolution qui collecte prospectivement, outre les données du dossier clinique informatisé, toutes les données issues des moniteurs et des pousses-seringues. La balance S/PS a été estimée via l’analyse de la variabilité du rythme cardiaque (VRC) sur les électrocardiogrammes, extraits de la base de données, en calculant le rapport basses fréquences / hautes fréquences (LH/HF). Les concentrations plasmatiques (CP) de dexmédétomidine ont été simulées en utilisant un modèle pharmacocinétique de population développé dans une population similaire à la nôtre. Les variables ont été comparées sur différentes périodes au cours des 12 premières heures de perfusion à l'aide d'analyses ANOVA et la relation avec les variables pharmacocinétiques a été calculée par régression linéaire. Résultats : Vingt-trois nouveau-nés ont été inclus dans l’étude. Par rapport aux valeurs témoins, la fréquence cardiaque (FC) a diminué de 19±4 bpm (p=0,002) et la pression artérielle moyenne (PAM) a diminué de 8,6±2,5 mmHg (p=0,023) pendant les 12 premières heures de perfusion. La FC diminuait avec l’augmentation de la CP simulée (coefficient de régression de -8,6 [95% IC : -1,9 ; -6,3]). Le rapport LF/HF a montré une tendance à la diminution sans retrouver de différence statistiquement significative (p=0,077). Conclusion : La FC et la PAM semblent diminuées sous dexmédétomidine tout en restant dans des valeurs normales pour le nouveau-né. L’ampleur de la diminution de la FC semble reliée à l’augmentation des CP. De plus, la tendance de diminution de la balance S/PS suggère une réduction du contrôle sympathique chez le nouveau-né recevant la dexmédétomidine. Cependant, l’ensemble de ces résultats doit encore être confirmé par des études plus larges et prospectives. / Introduction: Dexmedetomidine, an adrenergic α-2 agonist, has been increasingly used for sedation and analgesia in neonates due to its lack of respiratory depressant effect. However, it impacts the cardiovascular system via the autonomic nervous system. It could modify the sympathetic/parasympathetic balance (S/PS balance) and result in an increased risk of bradycardia and hypotension. Objectives: This study aimed to describe the utilization of intravenous dexmedetomidine infusion and characterize its impact on the hemodynamics, including S/PS balance, in critically ill neonates. Methods: We retrospectively included neonates (<28 days) who received a dexmedetomidine infusion. Data were collected from a high-fidelity database that prospectively collects all data from the monitors, infusion pumps, and electronic medical records. The S/PS balance was assessed by analyzing heart rate variability from database electrocardiograms. This was done using the low/high frequency (LF/HF) ratio with frequency band adapted for neonatal population. Dexmedetomidine plasma concentrations (PC) were simulated using a published population pharmacokinetic model. The variables were compared at different times during the first 12 hours of infusion using ANOVA analyses and their association with pharmacokinetics variables was evaluated using linear regression. Results: A total of 23 neonates were included. When compared to baseline values, heart rate (HR) values decreased by 19±4 bpm (p=0.002), and mean arterial pressure (MAP) decreased by 8.6±2.5 mmHg (p=0.023) 12 hours following the initiation of infusion. HR decreased proportionally with increased simulated PC over 12 hours (regression coefficient: -8.6 [95% IC: -10.9 - 6.3]). The LF/HF ratio tended to decrease over the same period, although this was not statistically significant (p=0.077). Conclusion: In critically ill neonates, HR and MAP decreased on dexmedetomidine infusion but remained within normal neonatal values. The decrease in HR was associated with higher simulated PC. Moreover, the decreasing trend of S/PS balance suggest a reduction in sympathetic control in the neonate receiving dexmedetomidine. However, these results need to be confirmed with larger prospective studies.