L’objectif de cette étude est d’appréhender le vécu psychoaffectif des pères de bébés prématurés (Lindberg & al., 2008), leurs relations avec le bébé (Morisod-Harari & al., 2013 ; Ibanez & al., 2006), leur conjointe (Frascarolo, 2001) et les professionnels (Tombeur & al., 2007; Fegran & Helseth, 2009) selon l’approche écosystémique (Bronfenbrenner, 2005). Plus spécifiquement, le modèle opérationnel Processus-Personne-Contexte-Temps (Bronfenbrenner, 1996) sur lequel nous prenons appui, a permis, de manière originale, de procéder à l’analyse de la contribution de facteurs d’ordre individuel, familial et contextuel au vécu psychoaffectif de ces pères. Au plan méthodologique, 48 pères ont participé à notre étude au moyen d’un entretien semi-directif basé sur l’Entretien Clinique pour les parents à risque (CLIP) (Meyer, Zeanah, Boukydis & Lester, 1993) et d’une série de questionnaires. Nous avons utilisé des tests standardisés et des questionnaires adaptés à notre problématique : l’Inventaire de l’Alliance Parentale (Abidin & Brunner, 1995), le Parent Medical Interview Satisfaction Scale (P-MISS) (Lewis, Scott, Pantell & Wolf, 1986), le Parenting Sense of Competence Scale (PSOC), (Johnston & Mash, 1989), l’Echelle de Stress Parental : Unité de Néonatologie (Miles, Funk & Carlson, 1993), le Questionnaire Périnatal du Stress Post-traumatique (Quinnell & Hynan, 1999), le Coping Health Inventory for Parents, CHIP (McCubbin, McCubbin, Patterson, Cauble, Wilson & Warwick, 1983) et l’échelle du soutien familial et social, FSS (Dunst, Jenkins & Trivette, 1984). Nos principaux résultats indiquent que les pères construisent un premier lien avec leur bébé mais témoignent également d’un vécu traumatique lié à la prématurité. Les pères présentent une alliance coparentale coopérative et une satisfaction élevée vis-à-vis du personnel soignant. Par ailleurs, les résultats révèlent que le sentiment de compétence paternelle est moins élevé chez les pères de notre échantillon comparé à celui de la population générale. Ils mettent aussi en évidence que le stress paternel est élevé et qu’il va induire un état de stress post-traumatique dès leur séjour dans le service. Pour autant, la majorité des pères adopte des stratégies de coping, telles que le maintien de la cohésion familiale et la communication avec le personnel soignant et les autres parents dans le service. Enfin, nous avons mis en évidence l’influence des caractéristiques du contexte, à savoir le soutien familial et le soutien extrafamilial fourni par l’équipe soignante et les autres parents dans le service, sur l’ensemble de nos variables. L’ensemble des résultats obtenus permet de proposer des perspectives de recherche et des pistes d’intervention auprès des pères de bébés prématurés au sein des services concernés. / The aim of this study is to analyse the life experiences of fathers of prematurely-born infants (Lindberg & al., 2008), their relationship with the baby (Morisod-Harari & al., 2013; Ibanez & al., 2006), their partner (Frascarolo, 2001) and the medical staff (Tombeur & al., 2007; Fegran & Helseth, 2009) based on the theoretical eco-systemic approach (Bronfenbrenner, 2005). Specifically the operational model « Process-Person-Context-Time » (Bronfenbrenner, 1996), on which we are building, in an original manner, to analyse the contribution of personal, contextual and family-related factors on the fathers’ life experiences. As per our methodology, 48 fathers of prematurely-born infants participated in our study through a semi-structured interview, based on the Clinical Interview for parents of high risk infants (Meyer, Zeanah, Boukydis & Lester, 1993), as well as a series of questionnaires. We used standardised tests as well as questionnaires adapted to our study purposes: the Parenting Alliance Inventory (PAI)(Abidin & Brunner, 1995) and the Parent Medical Interview Satisfaction Scale (P-MISS) (Lewis, Scott, Pantell & Wolf, 1986) in order to analyze the proximal processes. Fathers were asked to evaluate their life experiences by completing the Parenting Sense of Competence Scale (PSOC), (Johnston & Mash, 1989), the Parent Stressor Scale: Neonatal Intensive Care Unit (PSS: NICU) (Miles & Davis, 1993), the Perinatal Post-traumatic Questionnaire (PPQ) (Quinnell & Hynan, 1999) and the Coping Health Inventory for Parents (CHIP) (McCubbin, McCubbin, Patterson, Cauble, Wilson & Warwick, 1983). The family and extra family support were measured by the Family Support Scale (FSS) (Dunst, Jenkins & Trivette, 1984). Our principal results indicate that fathers construct an early bond with the infant but also admit to being traumatised by the premature birth. The fathers also exhibit a cooperative parenting alliance with and a high level of satisfaction towards the medical staff. However, the results reveal an inferior sense of paternal competence by the fathers within our sample compared to the general population. The results also show that paternal stress is high and will induce post-traumatic stress symptoms during the hospitalisation of the infant. Though, most fathers adopt a coping strategy, such as maintaining family cohesion and communication with the medical staff and other fathers in the unit. Finally, the impact of the context’s characteristics on all our variables is highlighted, namely family support and extra-family support provided by the medical staff and other parents in the neonatal unit. The results obtained allow us to suggest research themes as well as intervention schemes within the relevant services, towards the fathers of prematurely-born infants.

Les Encéphalopathies Épileptiques Précoces sont des pathologies rares et sévères caractérisées par des crises fréquentes commençant dans les trois premiers mois de vie accompagnées d’un EEG intercritique altéré et un pronostic très défavorable. Au cours de la caractérisation génétique d’une cohorte de 402 patients, nous avons mis en évidence une délétion de 19,9 kb localisée en Xp11.23 chez un garçon et 34 mutations de novo du gène KCNQ2. La première partie de mon projet a consisté en l’étude de la pathogénicité de la délétion Xp11.23, qui implique trois gènes dont WDR45. Les mutations de WRD45 ont été décrites dans une dégénérescence neuronale avec accumulation de fer et presque exclusivement chez des patients de sexe féminin. Le diagnostic initial, chez ce patient, montre une IRM normale avec un phénotype d'EEP et l'accumulation de fer a été détectée à partir de 5 ans. Ce travail m’a permis de décrire le premier patient atteint d’EEP porteur d’une délétion de WDR45. La deuxième partie de mon projet a concerné le gène KCNQ2. Nos résultats ont montré que les mutations sont impliquées dans deux mécanismes physiopathologiques, une délocalisation subcellulaire et un gain de fonction. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives en terme de compréhension de la pathologie et de thérapies qui peuvent être proposées. Une dernière partie de ce projet a consisté en l’élaboration de nouveaux modèles in vitro, j’ai mis au point des lignées stables exprimant KCNQ2 qui permettront le criblage de molécules thérapeutiques à haut-débit, ainsi que des progéniteurs neuronaux différenciés à partir de cellules iPS issues de la reprogrammation de fibroblastes de patients. / Early onset epileptic encephalopathies are rare and severe disorders, characterized by frequent motor seizures occurring before three months of age associated with an altered interictal EEG pattern. The prognosis is poor. During the course of the genetic characterization of a cohort of 402 EOEE patients, we identified a de novo deletion located at Xp11.23 in a male patient and 34 KCNQ2 de novo mutations. The first part of my project consisted in the study of the pathogenicity of the Xp11.23 deletion that encompasses three genes including WDR45. Mutations in the WDR45 gene been have recently identified in patients suffering from neurodegeneration with brain iron accumulation. WDR45 mutations have been almost exclusively found in females. Our patient with the Xp11.23 deletion presented a normal MRI and the EOEE phenotype was predominant. Iron accumulation began only at 5 years. My work reveals that deletions of WDR45 are viable in males and can be diagnosed as EOEE. The second part of my project was aimed at the functional study of two KCNQ2 gene mutations. During this work, my results showed that those mutations were involved in new pathological mechanisms, namely a mislocalization or gain of function. Those results provide new perspectives in term of disease knowledge and therapy. The last part of my project consisted in the development of two new in vitro models for the study of KCNQ2 mutations: stable cell lines expressing the Kv7.2 channel for high-throughput screening of drugs and the production of neurons from induced pluripotent stem cells arising from reprogrammed patient fibroblasts.

Au travers de nos sens, nous pouvons appréhender la complexité des stimuli du milieu environnant. Dans le règne animal, il existe deux systèmes de lecture de l’information: l’un analytique et l’autre synthétique. Quels facteurs favorisent chacun de ces modes de perception? Perdurent-ils au cours de la vie? Varient-ils d'une espèce à l'autre? Ces questions ont été adressées en partie conjointement chez l’Homme adulte et le lapin nouveau-né, dans le cadre général de la perception d’odeurs issues de mélanges d'odorants plus ou moins complexes (2-6 odorants), et notamment de mélanges accords.Premièrement, nos résultats soulignent, chez l’Homme, que la sensibilité individuelle (seuils de détection) module la perception d'un mélange accord binaire. Deuxièmement, l’expérience répétée des constituants de ce mélange favorise sa perception analytique, chez l’Homme comme le lapereau, alors que l’expérience du même mélange favorise sa perception synthétique seulement chez le lapereau. Troisièmement, chez les deux espèces, un même mélange complexe de six odorants semble engendrer la perception d'une configuration (propre à la notion d'accord), ce qui n'est pas le cas de tout mélange de complexité comparable. Les lapereaux présentent, par ailleurs, des capacités d’analyse de ce mélange plus prononcées. Enfin, une étude prospective, par IRMf, des corrélats neurophysiologiques liés à chacune de ces perceptions a été réalisée chez l’Homme. / Through our senses, we can grasp the complexity of the stimuli that arise from our surroundings. Within the animal kingdom, two systems of information processing exist: one elemental and the other configural. Which factors promote each of these types of perception? Do they persist across lifespan? Do they vary from one species to another? In part, these issues were addressed simultaneously in human adults and newborn rabbits, within the general framework of odour mixture perception (more or less complex: 2-6 odorants), including the perception of blending mixtures.Firstly, our results highlight that in humans individual sensitivity (detection thresholds) modulates the perception of a binary blending mixture. Secondly, repeated experience with the components of a mixture promotes the elemental perception of the mixture both in humans and rabbits, while experience of the mixture promotes its configural perception only in rabbits. Thirdly, in both species, a same complex mixture of six odorants seems to trigger the perception of a configuration (specific to the blending effect); this is however not the case of any mixture of similar complexity. Besides, newborn rabbits display more pronounced elemental skills for this mixture. Finally, a prospective fMRI study was conducted in humans to investigate the neurophysiological correlates of these two modes of perception.The present findings confirm that the olfactory system can work both configurally and elementally, sometimes in the same way for similar mixtures in individuals from different species, and at different stages of development. This dual activity of the olfactory system is modulated by factors inherent to individuals and to mixtures themselves.

L'objectif de notre projet de recherche est l'exploration de la faisabilité de l'allogreffe des tissus composites (ATC) chez les nouveau-nés ayant des anomalies congénitales sévères de la main ou du visage. Dans la partie bibliographique, nous avons étudié les mécanismes de tolérance néonatale chez la souris, ainsi que la transplantation in utero des cellules souches hématopoïétiques avec des modèles animaux et humains. Ensuite, les propriétés du système immunitaire du nouveau-né humain ont été décrites avec étude des différents protocoles de conditionnement non-myéloablatifs utilisés pour induire une tolérance aux greffes d'organes solides, afin de trouver le type de conditionnement utilisable chez les nouveaux nés pour l'induction de tolérance. La greffe du thymus et de la moelle osseuse vascularisée avec l'ATC ont été également étudiés. Enfin, une revue exhaustive des différentes études d'ATC concernant l'induction de tolérance chez les humains et les larges animaux a été faite. Un premier modèle préclinique expérimental d'ATC a été élaboré chez le porcelet nouveau-né. Des études ultérieures ont par suite étudié les agents immunosuppresseurs ainsi que le régime de conditionnement avec l'administration de cyclosporine A., des thymo-globulines de lapin anti-porc et du mycophénolate mofétil. Un protocole d'induction de tolérance pour l'ATC chez les porcelets nouveau-nés a été rédigé et l'expérimentation sera réalisée courant 2014-2015. Si la tolérance d'ATC spécifique du donneur pourra être induite avec notre protocole, nous allons par la suite élaborer un protocole d'induction de tolérance et un programme d'allogreffe de main applicable chez les nouveau-nés humains / This present research is devoted to the exploration of performing vascularized composite allografts as a treatment for severe congenital hand or face anomalies in neonates or very young infants. The bibliographic studies at first revised the discovery and mechanisms of neonatal tolerance in mice, as well as in utero hematopoietic stem cells transplantation in large-animal models and human fetuses. Then the properties of human neonatal immune system were described; and the non-myeloablative or non-toxic conditioning regimens for solid organ transplant tolerance induction were also studied, in order to give the clue to a applicable conditioning regimen for tolerance induction in neonates. The potent thymus and vascularized bone marrow transplantation in neonatal VCA were considered as advantages. Finally, the researches concerning tolerance induction for VCA in large animal models and in human patients were reviewed. ln experimental studies, the preclinical VCA was firstly established in neonatal swines. Subsequent experiments thus studied the immunosuppressive agents, as well as conditioning regimen, including the administration of cyclosporine A, rabbit anti-pig thymocyte globulin and mycophenolate mofetil for VCA in pig neonates. The findings in these experiments were then concluded. Based on these finding, a general tolerance induction protocol for VCA in neonatal swines was designed and experiment will be performed in year 2014-2015. lf donor-specific tolerance for VCA could be induced with present protocol, we will subsequently elaborate an applicable tolerance induction protocol and hand allotransplantation program in human newborn infants

L'étude EPIPPAIN 1 (Epidemiology of Procedural Pain In Neonates) réalisée en 2005 a montré que les gestes infirmiers avec effraction cutanée, la ponction au talon et la ponction veineuse, étaient très fréquents chez le nouveau-né hospitalisé en réanimation néonatale. Ces gestes, reconnus comme étant douloureux, ne semblent pas toujours être accompagnés d'un moyen analgésique. Plusieurs études randomisées ont évalué l'efficacité des moyens analgésiques lors de ces gestes mais, à notre connaissance, aucune n'a décrit de façon exhaustive et multicentrique la prise en charge réelle de l'infirmière réalisée au lit du patient. S’appuyant sur les données de l’étude épidémiologique EPIPPAIN 2, réalisée en 2011, ce travail de thèse avait pour objectifs :- de décrire la prise en charge analgésique lors de la ponction au talon et de la ponction veineuse : les moyens analgésiques utilisés, l’intensité de la douleur et les facteurs associés à l’utilisation d’analgésique spécifique au geste,- de comparer les pratiques analgésiques lors des effractions cutanées entre l’étude EPIPPAIN 1 et EPIPPAIN 2.En l’espace de six ans, nous avons constaté une amélioration des pratiques infirmières concernant la prise en charge en service de réanimation néonatale de la douleur des effractions cutanées (ponction au talon et ponction veineuse). Cette amélioration était visible par l’augmentation de l’utilisation d’analgésiques spécifiques au geste et par le développement de protocoles locaux y faisant référence. Il existe cependant une marge de progression importante concernant la diminution du nombre d’effractions cutanées et du nombre de tentatives pour réussir le geste. / The study EPIPPAIN 1, Epidemiology of Procedural Pain In Neonates (2005) showed that newborns in intensive care units undergo numerous painful procedures including skin-breaking procedures performed by nurses. These procedures were not always accompanied by an analgesic. Several randomized studies have assessed the effectiveness of analgesics during these procedures, but to the best of our knowledge, no previous study has described the real bedside pain management and the factors associated with the use of analgesia during skin-breaking procedures. based on the epidemiological study EPIPPAIN 2 (2011), the axis of this thesis were:- to describe the analgesia methods used during heelsticks and venipunctures in the neonate hospitalized in the neonatal intensive care unit, to describe the intensity of pain associated with each procedure and to determine the factors associated with the use of specific preprocedural analgesia- to compare nurses’ practices concerning pain mangament during skin-breaking procedures between EPIPPAIN 1 and EPIPPAIN 2.Within six years, we noticed an improvement of the nursing practices concerning the neonatal pain management in intensive care unit during skin-breaking procedures (heelsticks and venipunctures). This improvement was visible by the increase of the use of specific preprocedural analgesia and by the development of local protocols making a reference to it. There is however a margin of important progress concerning the decrease of the number of skin-breaking procedures and the number of attempts to make a success of the procedure.

De nombreuses études ont montré qu'il existe deux systèmes indépendants permettant une représentation de la numérosité sans l'utilisation des noms des nombres. Ces deux systèmes ont été mis en évidence chez l'adulte, l'animal, ainsi que chez le nourrisson. Le premier système permet une représentation approximative de la numérosité: la capacité à discriminer entre deux numérosités dépend alors de leur ratio. Le second système a pour rôle initial le suivi spatio-temporel d'objets. L'individuation, en parallèle, de différents objets permet ainsi au système d'abstraire de façon indirecte la numérosité d'un ensemble. Contrairement au premier système, le second permet d'encoder de manière exacte la numérosité mais présente toutefois une limite quant au nombre d'items pouvant être suivis (4 pour l'adulte, 3 pour le nourrisson à partir de 5 mois). Si ces deux systèmes ont été mis en évidence chez le nourrisson avant l'acquisition des mots des nombres, la question de leur apparition et de leurs liens persiste toujours. Alors que le système approximatif a été mis en évidence dès la naissance, nous n'avons pas de preuves empiriques de l'existence du second système au même âge. C'est pourquoi, à travers deux groupes d'études, nous cherché à mettre en évidence l'existence d'un système spécifique des petits ensembles chez le nouveau-né, en utilisant des situations bimodales audio-visuelles. Le premier ensemble d'expériences a montré l'existence d'une dissociation entre les petites et les grandes numérosités. Les expériences suivantes ont permis de mettre en évidence l'existence du système pour les petits ensembles dès la naissance, mais qui présente toutefois une limite de suivi à deux items et non trois comme pour les nourrissons plus âgés. Afin d'étudier l'articulation entre les deux systèmes, une expérience, décrite dans un chapitre supplémentaire, a été réalisée chez le nourrisson de 5 mois testant la discrimination continue de la numérosité, à l'aide d'un paradigme de transfert intermodal entre le toucher et la vision. / Many studies showed that two systems are available to encode numerosities without the use of number words. These two systems have been shown to exist in adults, animals, and also in infants. The first system can represent approximate numerosities: the capacity to discriminate between two numerosities depends on their ratio difference. The second system has for primary role the spatiotemporal tracking of objects. The parallel individuation of several objects enables the system to encode implicitly the numerosity of a set. Contrary to the first system, the second can encode exact numerosities, however this system is limited by the number of objects that can be tracked (4 in adults, 3 in infants from 5 months of age). These two systems have been shown to exist in infants before the acquisition of number words, however, the question of their emergence and of their links remains. While a study showed that the approximate system exists from birth on, we do not know if the second system exists at the same age. In two series of studies, using audiovisual bimodal situations, we tested the existence of a system specific for small sets in newborn infants. The first set of experiments showed a dissociation between small and large numerosities. The next experiments revealed the existence of the system for small sets from birth on, however this system appears to be limited to 2 objects, while it has a limit of 3 in older infants. In order to study the link between the two systems for encoding numerosity, a third group of experiments was conducted with 5-month-old infants. These experiments, described in a supplementary chapter, tested the continuity between small and large numerosities using a crossmodal transfer paradigm between tactile and visual modalities.

Les résultats d'études expérimentales auprès d'animaux suggèrent qu'une diète riche en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) et/ou un ratio élevé d'oméga-3/oméga-6 a des effets protecteurs sur le développement neurologique et sensoriel du foetus suite à une exposition gestationnelle à l'éthanol. À ce jour, aucune étude n'a évalué les possibilités bienfaisantes de ces interventions nutritionnelles sur les humains. Le but de cette thèse est de déterminer si un ratio élevées d'acides docosohexanoïques (DHA)/ acides arachidonique (ARA) dans le cordon ombilical peut protéger contre les effets de l'exposition prénatale à l'alcool sur trois aspects du développement: 1) la croissance prénatale (poids, circonférence crânienne et taille à la naissance), 2) le développement cognitif, et 3) l'acuité visuelle. Une étude de cohorte longitudinale prospective a été effectuée dans une population inuite de la région du Nunavik au Québec. La consommation d'alcool au cours de la grossesse a été documentée à la mi-grossesse et dans le mois suivant l'accouchement auprès de 215 femmes. Le sang du cordon ombilical et de la mère a été prélevé suivant l'accouchement. Les paramètres de croissances prénatales ont été documentés à la naissance du nouveau-né. Le traitement de l'information et l'acuité visuelle des enfants ont été évalués à 6 mois postnatal en utilisant le Fagan Test of Infant Intelligence et le Teller Acuity Cards. Les résultats de cette étude suggèrent que l'exposition prénatale à des doses excessives d'alcool par épisode au cours de la gestation est associée à un poids et une circonférence crânienne inférieure à la naissance ainsi qu'à une acuité visuelle réduite. Le ratio DHA/ARA dans le cordon ombilical est associé à un poids plus élevé à la naissance. Aucune interaction significative ne peut être observée entre le ratio DHA/ARA dans le cordon ombilical du nouveau-né et l'exposition prénatale à l'alcool sur les marqueurs de développement pré- et postnatal. Les résultats de la présente étude suggèrent que le ratio DHA/ARA ne joue ni un rôle médiateur, ni un rôle modérateur dans la relation entre d'une part, l'exposition prénatale à l'alcool et d'autre part, la croissance prénatale et l'acuité visuelle à 6 mois. Compte tenu de la méthodologie utilisée pour cette étude il est impossible de conclure sur le rôle de la nutrition prénatale et de l'appart nutritif en DHA dans la relation entre l'exposition à l'alcool et le développement.

Introduction. L’exposition à la douleur répétée pendant la période néonatale a des effets nocifs sur le développement neurologique des nouveau-nés prématurés et peut contribuer à une douleur prolongée. Une taxonomie précise de la douleur néonatale est absente due à l’existence d’une terminologie ambigüe qui persiste en néonatologie. Par conséquent, l’évaluation et la gestion de ce type de douleur dans le milieu clinique sont sous-optimales. Objectif. Établir la portée, l'étendue et la nature des écrits scientifiques liées à la douleur prolongée des nouveau-nés prématurés hospitalisés dans l’unité de soins intensifs néonatals (USIN), par le biais d’une revue de la portée. Méthodologie. La revue de la portée suit les lignes directrices du Joanna Briggs Institute (JBI). Une stratégie de recherche a été effectuée dans les bases de données CINAHL, PubMed, Medline, Web of Science, Google Scholar, GeryLit.org et Grey Source Index. Résultats. La revue de la portée a identifié 78 articles pertinents qui abordaient des définitions (n=25), des indicateurs (n=37), des contextes de soins (n=47), des outils d’évaluation (n=49), des conséquences (n=29) et des interventions (n=21) pour soulager la douleur prolongée néonatale. La revue soutien que les contextes de soins des nouveau-nés prématurés devraient toujours être considérés indépendamment de la présence ou non d’indicateurs de la douleur prolongée afin de guider l’évaluation et le soulagement de la douleur prolongée. Conclusion. Ce mémoire a recensé les éléments essentiels de la douleur prolongée et a permis d’émettre des recommandations pour la pratique, la formation, la gestion et le recherche infirmière, guidé par le cadre théorique de Huth et Moore (1998). / Introduction. Exposure to repetitive pain during the neonatal period has been shown to have important long-term effects on the neurodevelopment of the premature neonate and can contribute to experienced prolonged pain. Since a uniform taxonomy of neonatal prolonged pain is still lacking to this day in neonatology, prolonged pain management remains suboptimal in neonatal intensive care units (NICU). Aim. This master’s thesis aims to determine the scope, extent, and nature of the available literature on prolonged pain in premature neonates hospitalized in the NICU by way of a scoping review. Methodology. An electronic search was conducted in the databases of CINAHL, PubMed, Medline, Web of Science, GeryLit.org and Grey Source Index. This scoping review follows the JBI guidelines for scoping reviews. Results. A total of 78 articles were included in the scoping review which identified key elements of neonatal prolonged pain such as definitions (n=25), indicators (n=37), contexts (n=47), pain scales (n=49), consequences (n=29) and possible interventions (n=21) for prolonged pain management. The contexts of care were identified as being more indicative of prolonged pain and should guide pain evaluation and management. Conclusion. This master’s thesis contributes to the foundation of growing knowledge in neonatal prolonged pain and sheds light on the ambiguity that currently exists on this topic in the scientific literature and informs nursing prolonged pain management in NICU with the ultimate goal of improving developmental outcomes of premature neonates.

Problématique : Le glutathion est une molécule clé de la défense antioxydante. Chez les enfants sous nutrition parentérale (NP), particulièrement les nouveau-nés, sa concentration tissulaire est anormalement basse. Puisque la capacité de synthèse de glutathion est adéquate, un déficit en cystéine, le substrat limitant, est soupçonnée. À cause de son instabilité en solution, la cystéine est peu présente en NP; la méthionine étant le précurseur endogène de cet acide aminé. L’activité de la méthionine adénosyltransférase (MAT), une enzyme essentielle à la transformation de la méthionine en cystéine, est facilement inhibée par l’oxydation. L’hypothèse : Le faible taux de glutathion chez les enfants sous NP est causé par l’inhibition de la MAT par les peroxydes contaminant ces solutions nutritives. Objectif: Mesurer l’impact d’une infusion de NP et de H2O2 sur l’activité hépatique de MAT en relation avec le niveau de glutathion. Méthode : Un cathéter est placé dans la jugulaire droite de cobayes de trois jours de vie. Quatre groupes sont comparés:1- Témoin (animaux aucune manipulation, sans cathéter) 2)-(animaux nourris normalement et le cathéter (noué)); 3) NP (animaux nourris exclusivement par voie intraveineuse (acides aminés + dextrose + lipides + vitamines + électrolytes), cette solution génère environ 400 µM de peroxyde. 4) H2O2 (animaux nourris normalement et recevant via le cathéter 400 µM de H2O2). Après quatre jours, le foie et le sang sont prélevés pour la détermination du glutathion, potentiel redox et l’activité de MAT, glutathion peroxydase et glutathion reductase. Résultats : L’activité de MAT est plus faible dans les groupes NP et H2O2. Le potentiel redox du foie et dans le sang est plus oxydé dans le groupe NP. Tandis que la concentration de GSSG du foie est plus élevée dans le groupe NP. Ainsi la concentration de GSH dans le sang et foie est plus faible dans les NP et H2O2 Discussion: La relation entre l’inhibition de MAT et le stress oxydant observée dans le groupe NP pourrait bien expliquer la perturbation du système glutathion observée chez les nouveau-nés prématurés. / Introduction: The low glutathione level in premature newborns can partly explain the high incidence of complications associated with oxidative stress in this population. Since the synthetic activity of glutathione is mature, a lack of substrate, especially cysteine, is suspected. Methionine provided by their parenteral nutrition (PN) is the in vivo precursor of cysteine. Since, methionine adenosyltransferase (MAT), the first enzyme in methionine transformation, has redox sensitive cysteines, we hypothesize that peroxides contaminating PN inhibit the activity of MAT, leading to a lower availability of cysteine for glutathione synthesis. Methods: At 3 days of life, guinea pigs a catheter fixed in jugular vein, the animals were separated in 4 groups: 1) Control: animals without any treatment and no catheter 2) sham: animals fed regular chow, a node closed their catheter; 3) PN: animals fed exclusively with parenteral nutrition (dextrose, amino acids, fat, vitamins) containing about 400 µM peroxides; 4) H2O2: animals fed regular chow and received continuously 400 µM H2O2 through the catheter. Four days later, liver and blood were sampling for determination of reduced glutathione (GSH), oxidized glutathione (GSSG), redox potential and activities of MAT, glutathione peroxidase, and glutathione reductase. Results: MAT activity was lower in groups receiving PN or H2O2. Liver redox was more oxidized in PN group whereas blood redox was more oxidized in PN and H2O2. Liver and blood GSH is lower in PN and H2O2. Liver GSSG was higher in PN. Conclusion: The inhibition of MAT in the PN group could explain the disruption of the glutathione system observed in premature infants. Furthermore the impact of a lower activity of MAT on GSH level is observed in liver and blood. Suggesting that the hepatic synthesis of GSH is insufficient to maintain its own level of glutathione and sustain the rate of export.

En raison de la prématurité ou de conditions médicales, un grand nombre de nouveau-nés reçoivent de la nutrition parentérale totale (NPT) en période néonatale. Durant la période d’administration, l’impact métabolique et les effets néfastes de la NPT et celui de son administration avec des sacs exposés à la lumière sont en grande partie connus. Il est admis que des évènements se produisant in utero ou en période néonatale entraînent des modifications métaboliques chez l'adulte. Mais on ignore si la nutrition parentérale possède des effets à long terme. Le but de notre étude est donc d’évaluer l'effet d'une courte période néonatale de NPT sur le métabolisme énergétique de l’adulte. De J3 à J7, des cochons d'Inde sont nourris par NPT dont le sac et la tubulure sont exposés ou protégés de la lumière et sont comparés à des animaux nourris par voie entérale. Après J7, les trois groupes sont nourris de la même façon, par voie entérale exclusivement. Les animaux nourris par NPT montrent une prise pondérale inférieure, un catabolisme plus marqué et des concentrations de substrats énergétiques abaissées (glucose, cholestérol et triglycérides). À 3 mois, le foie des groupes NPT montre des concentrations de triglycérides et de cholestérol abaissées et des changements d'activité enzymatique. La photoprotection de la NPT néonatale diminue la prise pondérale et les concentrations de triglycérides et de cholestérol hépatiques. Notre étude est la première à explorer l’effet à long terme de la NPT néonatale. Elle ouvre la porte à des études humaines qui permettront, nous l’espérons, d’améliorer la prise en charge des nouveau-nés les plus fragiles et les plus immatures. / Because of prematurity or other medical and surgical conditions, many infants require total parenteral nutrition (TPN) during the neonatal period. The metabolic impacts and adverse effects that can be observed during TPN administration and secondary to exposure of the TPN solutions to light have been studied. The concept that fetal and early life events result in permanent metabolic alterations is now accepted. However, long term consequences of neonatal TPN administration are unknown. The aim of the current study was to examine long term effects of a short neonatal period of total parenteral nutrition on adult energy metabolism. Between their third and their seventh day of life, guinea pigs received light-exposed or light-protected TPN and were compared to animals who were enterally fed. After day 7, all three groups received a similar nutrient intake provided exclusively enterally. The animals who received TPN display lower weight gain, enhanced catabolic state and have lower concentrations of energy substrates such as glucose, cholesterol and triglycerides. At 3 month, their liver has lower concentrations of cholesterol and triglycerides and display changes in enzymatic activity. Photoprotection of TPN lowers weight gain and liver concentrations of cholesterol and triglycerides. To our knowledge, our study is the first to explore long term effects of neonatal TPN. It opens the door to human studies that will, hopefully, improve the care of this population of fragile and immature newborns. / Canadian Institutes of Health Research