La toxine de pertussis (PTX) est une A-B protéine considérée comme l’un des principaux facteurs de virulence de Bordetella pertussis, l’agent bactérien responsable de la coqueluche. Aujourd’hui, cette maladie représente encore un réel danger pour les nouveaux-nés et les<p>nourrissons non ou partiellement immunisés. Actuellement, la coqueluche provoque encore la<p>mort d’environ 350.000 individus par an. La toxicité de la PTX est liée à l’activité<p>enzymatique de sa sous-unité A capable d’inhiber les voies de signalisation associées aux<p>protéines Gi. La partie B, quant à elle, permet l’entrée de cette sous-unité A dans le<p>cytoplasme des cellules cibles en se liant spécifiquement à son ou ses récepteurs<p>membranaires toujours inconnus de nos jours.<p><p>Des études réalisées chez la souris et chez l’homme ont montré que les vaccins anticoquelucheux combinés à différents antigènes vaccinaux étaient capables de moduler<p>leurs réponses humorales spécifiques. Par ailleurs, la PTX est couramment qualifiée d’agent<p>immunostimulant. En effet, des modèles murins de vaccination permirent d’identifier des<p>propriétés adjuvantes de la PTX coadministrée avec des antigènes non relevants.<p><p>Le travail développé dans ce manuscrit étudie les effets de la PTX sur 2 types cellulaires<p>primordiaux sollicités lors d’une vaccination :la cellule dendritique (DC) et le lymphocyte T<p>CD4+ naïf.<p><p>Les DC sont les seules cellules présentatrices d’antigènes aptes à initier une réponse immune<p>primaire. Dans un premier temps, nous avons montré que la PTX était capable d’activer des<p>DC générées in vitro à partir de monocytes. En effet, elles acquièrent un phénotype mature<p>caractérisé par une augmentation de l’expression membranaire des molécules costimulatrices<p>et du CMH de classe II, démontrant un effet direct et spécifique de la PTX sur les DC<p>myéloïdes. Parallèlement, ces DC produisent du TNF-a, de l’IL-12p40 et de l’IL-12p70 et<p>activent NF-kappaB, un facteur de transcription essentiel au processus de maturation. Nous<p>avons obtenu des résultats similaires avec une toxine génétiquement modifiée qui est<p>enzymatiquement inactive. A partir de sang total incubé avec la PTX, nous avons par ailleurs<p>observé que les DC circulantes du nouveau-né étaient déficientes dans leur maturation et leur<p>sécrétion d’IL-12p70 comparées aux DC de l’adulte.<p><p>D’autre part, il a été décrit précédemment que la PTX exerçait des effets mitogènes sur les<p>lymphocytes T humains et murins. Cependant, le rôle qu’elle joue sur la population des<p>lymphocytes T CD4 naïfs reste peu connu. A l’issue de notre second travail, nous pouvons<p>dès lors affirmer que la PTX est également capable d’activer des lymphocytes T<p>CD4+CD45RA+ naïfs isolés à partir des cellules mononuclées du sang périphérique, et ce<p>indépendamment de son activité enzymatique. En effet, ces lymphocytes T CD4+ naïfs stimulés par la PTX prolifèrent, synthétisent des quantités non négligeables d'ARN messagers<p>codant pour l’IL-2 et le TNF-a, augmentent l’expression membranaire des molécules CD40L,<p>CD69 et CD25 et expriment la protéine Foxp3. Cette activation s’accompagne de la translocation nucléaire de NF-kappaB et NFAT. Parallèlement à l’adulte, la PTX active les lymphocytes T CD4 néonataux. Néanmoins, ceux-ci prolifèrent moins bien et expriment plus faiblement le CD40L à leur surface.<p><p>Enfin, la PTX induit la sécrétion de taux importants d’IFN-g par des T CD4+CD45RA+ naïfs<p>adultes mis en présence de DC autologues.<p><p>Nous terminerons en proposant l’hypothèse suivante :La PTX pourrait exercer ses propriétés<p>adjuvantes par l’intermédiaire de différents mécanismes comprenant notamment la maturation<p>des DC d’origine myéloïde et l’activation des lymphocytes T CD4+CD45RA+ naïfs. Ces 2 populations cellulaires sont en effet les principaux protagonistes impliqués dans la réponse<p>immune primaire. / Doctorat en sciences pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cadre neuroconstructiviste du développement cognitif, en considérant la variabilité des contraintes qui agissent dès la conception et façonnent le développement, apparaît pertinent pour considérer l’influence des expériences sensorielles précoces sur le développement neurocomportemental des nouveau-nés prématurés. Ils évoluent dans un environnement particulier et ont une vulnérabilité aux troubles neurodéveloppementaux, auxquels des atypies du traitement tactile et temporel sont associées. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier les compétences tactiles et temporelles des nouveaux nés prématurés, et d’évaluer l’effet de l’environnement précoce sur ces perceptions. La perception tactile passive et la cognition ont été étudié auprès de 61 nouveau-nés prématurés (nés entre 32 et 34SA) à 35 semaines d’âge corrigé. Les réponses d’orientation manuelle lors de stimulations tactiles passives du membre supérieur ont été mesurées lors d'un paradigme d’habituation et de déshabituation (changement de localisation ou pause dans la séquence de stimulation). Les prématurés montrent une réponse d'orientation manuelle aux stimuli, qui diminue lors de la répétition, indépendamment de son emplacement sur le bras. L'habituation est retardée chez les sujets nés le plus tôt, à un petit poids et ayant vécu davantage d’expériences douloureuses. Enfin, les prématurés perçoivent les changements de localisation du stimulus et l'intervalle interstimulus, ce qui suggère un développement prénatal des capacités de traitement temporel. Ces capacités de traitement temporel et leur utilisation pour générer une prédiction sensorielle ont été évaluées au cours d’une seconde étude. 19 nouveau-nés prématurés (nés entre 31 et 32 SA) ont été soumis à une séquence tactile (régulière ou irrégulière) aux âges corrigés de 33 et 35 SA. Les variations de flux sanguin cérébral été mesurées. Aux deux âges corrigés, les stimuli tactiles sont associés à une réponse hémodynamique au sein du cortex somatosensoriel. À 33 semaines d’âge gestationnel corrigé les omissions dans la séquence sont associées à une augmentation du flux sanguin cérébral, qui indique que les prématurés forment des prédictions sensorielles, indépendamment du groupe expérimental. Ce travail de thèse permet de mieux caractériser les capacités de traitement tactile et temporel des nouveau-nés prématurés, qui manquent d’investigations récentes et approfondies. De plus, il apporte des arguments rationnels qui pourraient permettre de proposer des thérapies sensorielles à ces patients, basées sur leurs capacités de perception. / The neuroconstructivist theoretical framework of cognitive development, taking into account the variability of the constraints that act from the conception to shape development, is relevant to consider the early influence of sensory experiences on the neurobehavioral development of preterm neonates. They evolve in a particular environment and are vulnerable to neurodevelopmental disorders, to which atypical tactile and temporal processing are associated. The aim of the thesis is to study tactile and temporal abilities in preterm newborns and to evaluate the effect of the early environment on these perceptions. We included 61 preterm neonates (born between 32 and 34 weeks of gestational age (wGA)). At 35 weeks of corrected gestational age, we measured orienting responses (forearm, hand, and fingers movements) during vibrotactile stimulation of their hand and forearm, during a habituation and dishabituation paradigm, the dishabituation being either a location change or a pause in the stimulation sequence. Preterm newborns displayed a manual orienting response to vibrotactile stimuli which significantly decreased when the stimulus was repeated, regardless of the stimulated location on the limb. Habituation was delayed in subjects born at a younger gestational age, smaller birth weight, and having experienced more painful care procedures. Preterm neonates perceived changes in stimulus location and interstimulus time interval, suggesting a prenatal development of temporal processing capacities. These temporal processing abilities and their use to generate sensory prediction are being evaluated in a second study. 19 premature neonates (born between 31 and 32wGA) were presented with a tactile sequence (regular or irregular) at 33 and 35 weeks of corrected GA. Variations in cerebral blood flow were measured. At both corrected GA, tactile stimuli are associated with a hemodynamic response in the primary somatosensory cortex. At 33 weeks of corrected GA, omissions in the sequence are associated with an increase in cerebral blood flow, which indicates that premature neonates form sensory predictions, regardless of their experimental group. This thesis work allows to better characterize the tactile and temporal processing abilities in premature neonates, which lack recent and thorough investigation. In addition, it provides rational arguments that could help to propose sensory therapies to these patients, based on their perceptual abilities.

Le but de cette étude expérimentale à devis croisé avec randomisation était de comparer la stabilité́ physiologique de nouveau-nés prématurés âgés entre 24 à 316/7 semaines de gestation pendant et après une période incluant un regroupement de soins comparativement à une période où ils reçoivent des soins standards non regroupés à l’unité néonatale. Nous avons recruté dix nouveau-nés prématurés âgés entre 24,2 et 29,6 semaines de gestation à la naissance. Les analyses de covariance à mesures répétées contrôlant pour le bruit montrent qu’il n’y a pas de différence significative entre les scores SCRIP calculés lors de la période de regroupement de soins comparativement à celle du contrôle. À la lumière des résultats obtenus, les nouveau-nés prématurés devraient bénéficier d’un regroupement de soins lorsqu’ils séjournent à l’unité néonatale afin de diminuer la fréquence des manipulations auxquelles ils sont exposés, afin de leur offrir des périodes de sommeil plus longues et limiter leur dépense d’énergie. / The purpose of this study was to compare the physiological stability during and after clustered care of preterm infants between born between 24 and 316/7 weeks of gestational age and hospitalized in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) versus a non-clustered standard care. Ten preterm infants, between 24.2 and 29.6 weeks of gestational age at birth, were recruited for the study. The analysis of covariance with repeated measures controlling for noise showed no significant difference in SCRIP scores between the periods of clustered care and control. In light of these results, preterm infants should benefit from this intervention when hospitalized in the NICU, in order to reduce the frequency of manipulations, offer longer periods of sleep and limit their energy expenditure.

Les cellules T ɑβ conventionnelles expriment des récepteurs antigéniques qui peuvent reconnaître et répondre à une grande variété d’agents pathogènes. En parallèle, des mécanismes cruciaux sont en place pour empêcher les cellules T de réagir aux auto-antigènes afin de prévenir le développement d’auto-immunité. Dans le but d’assurer la génération d’un réservoir de cellules T fonctionnelles, diverses et tolérantes au soi, les récepteurs des cellules T (TCR) ɑβ appropriés sont sélectionnés dans le thymus en fonction de la quantité et de la qualité des interactions avec les peptides du soi présentés par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sur les cellules présentatrice d’antigènes (CPA). Chez les nouveau-nés, des mécanismes intrinsèques et extrinsèques aux cellules influencent les interactions entre le TCR et le complexe CMH-peptide du soi, résultant en un répertoire de cellules T qui possèdent des propriétés distinctes par rapport à leurs homologues adultes. Par ailleurs, les souris diabétiques non-obèses (NOD), qui ont des cellules T auto-réactives qui attaquent les cellules β du pancréas, responsables de la production d’insuline, sont porteuses de polymorphismes génétiques qui peuvent influencer la sélection thymique. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que des facteurs intrinsèques et extrinsèques aux cellules modulent la sélection thymique tout au long de la vie et peuvent ultimement contribuer à la fonction et au dysfonctionnement de cellules T effectrices. La force globale de la signalisation TCR perçue lors du développement des lymphocytes T peut être mesurée en évaluant le niveau d’expression de différentes molécules, telles que CD5. Nous avons découvert que, tant chez la souris que l’humain, le répertoire des cellules T néonatales est composé de cellules T exprimant des niveaux plus élevés de CD5 que ceux des adultes. Cette augmentation des niveaux d’expression de CD5 n’est pas due à des défauts de tolérance centrale. En fait, nous avons plutôt démontré que les thymocytes exprimant un TCR de faible affinité pour les antigènes du soi ne sont pas sélectionnés efficacement chez les nouveau-nés et donc ne font pas partie du répertoire des cellules T néonatales, alors que ces thymocytes se développent adéquatement chez les adultes. Cette modification dans les seuils de sélection thymique biaise le niveau basal d’auto-réactivité du répertoire de cellules T néonatales et pourrait expliquer en partie les différences de réponse aux infections observées entre les nouveau-nés et les adultes. En comparant les niveaux de CD5 sur les thymocytes et les cellules T périphériques de souris NOD, prédisposées au diabète, avec ceux de souris C57BL/6 (B6), résistantes au développement du diabète auto-immun, nous avons découvert que les populations de cellules T des souris NOD ne perçoivent pas nécessairement des signaux TCR plus forts lorsqu’ils interagissent avec des antigènes du soi. Au contraire, une plus grande proportion de cellules T CD4+ et régulatrices avec un plus faible niveau de CD5 se différencient chez les souris NOD. Ce phénotype est fortement dépendant du locus du CMH des souris NOD. En revanche, les niveaux de CD5 sur les cellules T CD8+ périphériques des souris NOD sont plus élevés que ceux des souris B6, en raison d’un biais de survie intrinsèque aux cellules. Ces différences en niveau d’expression de CD5 sur le répertoire de cellules T des souris NOD ont des conséquences fonctionnelles directes et pourraient contribuer au développement ou à la progression du diabète auto-immun. Enfin, nous avons évalué si la sélection thymique était modulée par une molécule de co-signalisation, le co-stimulateur inductible de cellules T (ICOS). ICOS appartient à la famille des molécules de co-signalisation de type CD28 et se lie au ligand de ICOS (ICOSL). Alors que d’autres molécules de co-signalisation ont été démontré comme étant impliquées dans la tolérance centrale, le rôle joué par ICOS n’est pas clair. Nous avons démontré que ICOSL est exprimé par une variété de CPA thymiques importantes dans l’induction de la tolérance centrale et que ICOS est exprimé à la hausse durant la sélection thymique, en fonction de la force du signal TCR perçue par les thymocytes. Nous fournissons également, pour la première fois, une preuve que la voie ICOS-ICOSL pourrait avoir un rôle dans la régulation fine de la sélection négative. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la sélection thymique être altérés dans le contexte de l’ontogénie et du diabète auto-immun, conduisant au développement de cellules T avec une auto-réactivité basale relativement plus élevée ou plus faible en comparaison aux animaux adultes en bonne santé. Ces modulations pourraient avoir des conséquences importantes sur la fonction immunitaire et doivent être considérées pour le développement de futurs vaccins ou approches thérapeutiques chez ces populations. / Conventional ɑβ T cells express antigen receptors that can recognize and respond to a wide range of foreign pathogens. In parallel, critical mechanisms are in place to prevent T cells from reacting to self-antigens causing autoimmunity. To ensure the generation of a functional, diverse yet self-tolerant T cell pool, appropriate ɑβ T cell receptors (TCR) are selected in the thymus based on the quality and quantity of their interactions with self-peptides presented by the major histocompatibility complex (MHC) on thymic antigen presenting cells (APC). In neonates, cell-intrinsic and -extrinsic mechanisms influence TCR and self-peptide-MHC interactions resulting in a T cell pool that exhibits distinct functions as compared to their adult counterparts. Similarly, non-obese diabetic (NOD) mice, which contain autoreactive T cells that attack insulin-producing pancreatic β cells, carry genetic polymorphisms that can influence thymic selection. Therefore, we hypothesized that cell-intrinsic and -extrinsic factors modulate thymic selection throughout life and may ultimately contribute to the function and dysfunction of effector T cells. The overall perceived strength of TCR signaling during T cell development can be measured by several molecules, including CD5. We found that, in both mice and humans, the neonatal T cell pool is composed of T cells with higher CD5 levels than their adult counterparts. The increased CD5 levels are not due to defects in central tolerance. Instead, we demonstrated that thymic selection is altered in neonates. Thymocytes expressing a TCR with low affinity to self-antigen that develop in adults are not efficiently selected into the neonatal T cell pool. This shift in thymic selection thresholds skews the basal self-reactivity of the neonatal T cell repertoire and may explain, in part, differences in the neonatal versus adult response to infections. By comparing CD5 levels on thymocytes and peripheral T cells from diabetes-prone NOD mice with those from autoimmune-resistant C57BL/6 (B6) mice, we found that T cell populations in NOD mice do not necessarily perceive stronger TCR signals when interacting with self-antigens. Rather, NOD mice allow the differentiation of more CD4+ T cells and thymic Tregs with lower CD5 levels. This phenotype is strongly dependent on the NOD MHC locus. In contrast, CD5 levels on peripheral NOD CD8+ T cells are higher than those in the B6 mice that is likely due to a cell-intrinsic survival bias. These differences in CD5 levels in the NOD T cell pool have direct functional consequences and may contribute to the development or progression of autoimmune diabetes. Lastly, we investigated whether thymic selection is modulated by the co-signaling molecule, inducible T cell costimulator (ICOS). ICOS belongs to the CD28 family of co-signaling molecules and binds to the ICOS ligand (ICOSL). While other co-signaling molecules have been implicated in central tolerance, the role played by ICOS is unclear. We demonstrated that ICOSL is expressed by an array of thymic APCs important for central tolerance induction, and that ICOS is upregulated during thymic selection relative to the strength of TCR signaling the thymocytes perceive. We also provide, for the first time, evidence that the ICOS-ICOSL pathway may fine-tune negative selection. In conclusion, the results presented in this thesis demonstrate that thymic selection appears to be altered within the context of ontogeny and autoimmune diabetes, leading to the development of T cells with relatively higher or lower basal self-reactivity as compared to healthy adult animals. These modulations may have significant consequences on immune function and require careful consideration for future vaccination and therapeutic approaches within these populations.

Cette étude se concentre sur l'administration de sucrose pour soulager la douleur chez les nouveau-nés prématurés en unité de soins intensifs néonatals (USIN). En utilisant la Théorie du Comportement Planifié (TCP) d'Ajzen, les chercheurs ont examiné le comportement, l'intention, les attitudes, les normes subjectives et la perception de contrôle des infirmières travaillant dans une USIN d'un centre hospitalier universitaire de niveau III. Les résultats ont révélé que la majorité des infirmières ont déclaré avoir administré du sucrose aux nouveau-nés prématurés au cours des deux dernières semaines de travail en USIN, et qu'elles avaient l'intention de continuer à le faire lors des prises de sang au talon. De plus, les attitudes, les normes subjectives et la perception de contrôle des participantes étaient favorables à l'utilisation du sucrose pour soulager la douleur des prématurés. Ces résultats soulignent l'importance de sensibiliser et de former les infirmières à l'utilisation appropriée des interventions non pharmacologiques, telles que l'administration de sucrose, pour soulager la douleur chez les nouveau-nés prématurés. Ils mettent en évidence le rôle crucial des infirmières dans la gestion de la douleur chez cette population vulnérable et suggèrent des pistes d'amélioration pour une prise en charge optimale. En conclusion, cette étude met en lumière les facteurs influençant le comportement des infirmières concernant l'administration de sucrose pour soulager la douleur des prématurés en USIN. Elle souligne l'importance de considérer les variables de la TCP dans la planification des stratégies visant à améliorer les soins et à réduire la douleur chez les prématurés en USIN. / This study focuses on the administration of sucrose for pain relief in preterm infants in the neonatal intensive care unit (NICU). Using Ajzen's Theory of Planned Behavior (TPB) as a theoretical framework, the researchers examined the behavior, intention, attitudes, subjective norms, and perceived control of nurses working in a level III university hospital NICU. The results revealed that the majority of nurses reported administering sucrose to preterm infants in the past two weeks of their work in the NICU, and they had the intention to continue doing so during heel-stick procedures. Furthermore, nurses' attitudes, subjective norms, and perceived control were favorable towards the use of sucrose for pain relief in preterm infants. These findings highlight the importance of raising awareness and providing training for nurses regarding the appropriate use of non-pharmacological interventions, such as sucrose administration, for pain relief in preterm infants. They underscore the crucial role of nurses in managing pain in this vulnerable population and suggest avenues for improvement in optimizing care. In conclusion, this study sheds light on the factors influencing nurses' behavior regarding the administration of sucrose for pain relief in preterm infants in the NICU. It underscores the importance of considering the variables of the TPB in planning strategies to enhance care and reduce pain in preterm infants in the NICU.

Contexte: Les outils d'évaluation de la charge de travail du personnel infirmier sont fréquemment utilisés dans les unités de soins intensifs néonataux (USIN). Cependant, il existe plusieurs outils différents et il n'est pas certain qu'ils soient équivalents. Objectif: Comparer trois outils d'évaluation des besoins en personnel infirmier utilisés au Québec et évaluer leur association avec la mortalité et la morbidité chez les grands prématurés. Méthode: Étude de cohorte rétrospective unicentrique incluant des enfants nés à <33 semaines admis dans une USIN québécoise de 52 lits entre 2017 et 2018. Les besoins en personnel infirmier ont été estimés pour chaque quart de travail à l'aide du Winnipeg Assessment of Neonatal Nursing Needs Tool (WANNNT), utilisé comme outil de référence, de l'outil du Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) et de celui du Réseau Néonatal Canadien (RNC). La corrélation a été évaluée à l'aide du coefficient r de Pearson. L'association entre le ratio infirmières disponibles/infirmières recommandées et la mortalité/morbidité des nouveau-nés a été évaluée à l'aide de modèles de régression logistique pour différentes durées d'hospitalisation. Résultats: Le nombre médian d'infirmières nécessaire par quart, calculé avec le WANNNT, était 25,0 (écart interquartile [IQR] : 23,1-26,7). La corrélation entre le WANNNT et l'outil du MSSS était élevée (r = 0,92, p<0,0001), mais le deuxième évaluait un nombre d'infirmières systématiquement inférieur de 4,8 (IQR : 4,1-5,4). La corrélation entre le WANNNT et l'outil du RNC était modérée (r = 0,45, p<0,0001). Les ratios infirmières disponibles/infirmières recommandées pendant les 7 premiers jours d'admission calculés avec le WANNNT et l'outil du MSSS étaient tous deux associés avec la mortalité/morbidité (rapport de cotes ajusté [aOR] (95% CI): 0,92 (0,86-0,99); 0,94 (0,89-0,98), respectivement). Conclusion: Un ratio infirmières disponibles/infirmières recommandées moins élevé pendant les sept premiers jours d'hospitalisation est associé avec un risque accru de mortalité/morbidité chez les grands prématurés. / Background : Nursing workload assessment tools are widely used to determine nurse staffing requirements in the neonatal intensive care unit (NICU). However, several tools exist and it is unclear if they are equivalent. Objective : We aimed to compare three existing workload assessment tools and assess their association with mortality or morbidity among very preterm infants. Methods : Single-center retrospective cohort study of infants born <33 weeks and admitted to a 52-bed level 3 NICU in 2017 to 2018. Required nurse staffing was estimated for each shift using the Winnipeg Assessment of Neonatal Nursing Needs Tool (WANNNT) used as reference tool, the Quebec Provincial NICU Nursing Ratio (QPNNR), and the Canadian NICU Resource Utilization (CNRU). We evaluated correlation between tools using Pearson R. The association between NICU nursing provision ratio (actual number of nurses / recommended number of nurses per shift according to the tools used) during the first 24h, 7 days of hospitalization and whole hospital stay with mortality / morbidity was assessed using logistic regression models. Results : Median number of nurses required per shift using the WANNNT was 25.0 (interquartile range [IQR]: 23.1-26.7). Correlation between WANNNT and QPNNR was high (r = 0.92, p < 0.0001), but the QPNNR underestimated the number of nurses per shift by 4.8 (IQR: 4.1-5.4). Correlation between WANNNT and CNRU was moderate (r = 0.45, p < 0.0001). Nursing provision ratio during the first seven days of admission calculated using both WANNNT and QPNNR was associated with mortality/morbidity (adjusted odds ratio [aOR] (95% CI): 0.92 (0.86-0.99); 0.94 (0.89-0.98), respectively). The association between nursing provision ratios for the first 24h and whole hospital stay and mortality/morbidity was not statistically significant. Conclusion : Lower nursing provision ratio during the first seven days of admission is associated with an increased risk of mortality / morbidity in very preterm infants.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / Dans ce mémoire, nous tentons d'estimer l'effet des heures supplémentaires travaillées par le personnel infirmier sur la santé des patients mis à sa charge. Nous effectuons notre analyse sur des enfants admis dans une unité de néonatalogie. Comme indicateur de santé, nous utilisons les infections nosocomiales contractées, les accidents subis et les décès. Pour répondre à un possible problème d'endogénéité entre la santé des enfants et les heures supplémentaires auxquelles ils sont exposés, nous utilisons la méthode des variables instrumentales. Nous obtenons comme résultats qu'une exposition accrue à des heures supplémentaires semble augmenter pour les patients la probabilité de contracter une infection et de subir un accident, mais n'a pas d'effet sur la probabilité de décéder.

La Communauté française décide en concertation avec la Région bruxelloise et la Région wallonne, de financer un Centre d’Epidémiologie Périnatale (CEpiP). Les Communautés et Régions chargent le CEpiP de les assister dans la vérification, le remplissage et la correction des certificats concernant les naissances à partir du 1er janvier 2008. Le CEpiP est également chargé d’encoder les certificats bruxellois, les certificats wallons étant toujours encodés par un sous-traitant.<p>Un problème souvent rencontré dans l’analyse des certificats de naissance est la présence de données manquantes. Des informations manquaient sur 64.0% des certificats bruxellois de janvier 2008 (situation de base). Le renforcement de l’enregistrement par le CEpiP durant l’année 2008 est lié à une diminution des informations manquantes sur les certificats initiaux (à la sortie des maternités et services d’état civil) après la première et la deuxième année d’enregistrement :20,8% et 19,5% des naissances en décembre 2008 et 2009 respectivement. Le taux résiduel de données manquantes après correction grâce aux listes envoyées aux maternités et services d’Etat civil est faible. En particulier, la nationalité d’origine des parents était souvent manquante, jusqu’à 35% à Bruxelles (données non publiées), et ce taux est passé à 2.6% en 2008 et 0.1% en 2009. Certaines données manquantes ne sont pas distribuées de façon équivalente selon la nationalité de la mère, même après correction. Les mères d’origine sub-saharienne ont les taux de remplissage les moins élevés. Enfin, le taux de mort-nés a augmenté par rapport aux données de 2007, au profit des mort-nés avant l’âge de 28 semaines, et suggère une amélioration de l’enregistrement suite au renforcement de l’information.<p>Les données concernant l’indice de masse corporelle des patientes sont donc relevées depuis 2009 pour l’ensemble des mères qui accouchent en Belgique. L’obésité maternelle et l’immigration sont en augmentation en Belgique, et ont été rarement étudiées au travers d’études de population sur les certificats de naissance. Des études ont pourtant montré que ces mères étaient à risque de complications périnatales, comme la césarienne ou la mortalité périnatale. L’obésité et l’immigration ont en commun le fait qu’elles recouvrent des réalités médicales, sociales et relationnelles face au personnel soignant, qui les mettent à risque de complications périnatales.<p>Des différences en termes de complications obstétricales et néonatales entre populations immigrantes et autochtones ont été observées en Belgique et dans d’autres pays, mais elles sont encore mal comprises. <p>Dans un premier travail d’analyse, nous avons évalué les taux de mortalité périnatale chez les mères immigrantes, en fonction du fait qu’elles étaient naturalisées ou non.<p>Le taux de mortalité périnatale est globalement plus élevé chez les mères immigrantes (8.6‰) que non-immigrantes (6.4‰).<p>Le taux de mortalité périnatale est globalement plus élevé chez les mères non naturalisées (10.3‰) que chez les mères naturalisées (6.1‰).<p>Le taux de mortalité périnatale varie selon l’origine des mères, mais dans chaque sous-groupe étudié, les mères non naturalisées ont un taux plus élevé de mortalité périnatale.<p><p>Des études ont successivement montré davantage, ou moins de césariennes chez les mères immigrantes. Peu de facteurs confondants étaient généralement pris en compte. Dans un second travail d’analyse, nous avons comparé les taux de césarienne dans plusieurs sous-groupes de nationalités.<p>Les taux de césarienne varient selon les sous-groupes de nationalités. Les mères originaires d’Afrique sub-saharienne ont un odds ratio ajusté pour la césarienne de 2.06 (1.62-2.63) en comparaison aux mères belges. L’odds ratio ajusté n’est plus statistiquement significatif après introduction des variables anthropométriques dans le modèle multivariable pour les mères d’Europe de l’Est, et après introduction des interventions médicales pour les mères du Maghreb.<p><p>Peu d’études ont analysé la relation entre l’obésité maternelle et les complications néonatales, et la plupart de ces études n’ont pas ajusté leurs résultats pour plusieurs variables confondantes. Nous avons eu pour but dans un troisième travail d’analyse d’étudier la relation entre l’obésité maternelle et les paramètres néonatals, en tenant compte du type de travail (induit ou spontané) et du type d’accouchement (césarienne ou voie basse). Les enfants de mères obèses ont un excès de 38% d’admission en centre néonatal après ajustement pour toutes les caractéristiques du modèle multivariable (intervalle de confiance à 95% :1.22-1.56) ;les enfants de mères obèses en travail spontané et induit ont également un excès de risque de 45% (1.21-1.73) et 34% (1.10-1.63) respectivement, alors qu’après une césarienne programmée l’excès de risque est de 18% (0.86-1.63) et non statistiquement significatif.<p>Les enfants de mères obèses ont un excès de 31% de taux d’Apgar à 1 minute inférieur à 7, après ajustement pour toutes les caractéristiques du modèle mutivariable (1.15-1.49) ;les enfants de mères obèses en travail spontané et induit ont également un excès de risque de 26% (1.04-1.52) et 38% (1.12-1.69) respectivement, alors qu’après une césarienne programmée l’excès de risque est de 50% (0.96-2.36) et non statistiquement significatif.<p><p>In 2008, a Centre for Perinatal Epidemiology was created inter alia to assist the Health Departments of Brussels-Capital City Region and the French Community to check birth certificates. A problem repeatedly reported in birth certificate data is the presence of missing data. The purpose of this study is to assess the changes brought by the Centre in terms of completeness of data registration for the entire population and according to immigration status. Reinforcement of data collection was associated with a decrease of missing information. The residual missing data rate was very low. Education level and employment status were missing more often in immigrant mothers compared to Belgian natives both in 2008 and 2009. Mothers from Sub-Saharan Africa had the highest missing rate of socio-economic data. The stillbirth rate increased from 4.6‰ in 2007 to 8.2‰ in 2009. All twin pairs were identified, but early loss of a co-twin before 22 weeks was rarely reported.<p>Differences in neonatal mortality among immigrants have been documented in Belgium and elsewhere, and these disparities are poorly understood. Our objective was to compare perinatal mortality rates in immigrant mothers according to citizenship status. Perinatal mortality rate varied according to the origin of the mother and her naturalization status: among immigrants, non-naturalized immigrants had a higher incidence of perinatal mortality (10.3‰) than their naturalized counterparts (6.1‰). In a country with a high frequency of naturalization, and universal access to health care, naturalized immigrant mothers experience less perinatal mortality than their not naturalized counterparts. <p>Our second objective was to provide insight into the differential effect of immigration on cesarean section rates, using Robson classification. Cesarean section rates currently vary between Robson categories in immigrant subgroups. Immigrant mothers from Sub-Saharan Africa with a term, singleton infant in cephalic position, without previous cesarean section, appear to carry the highest burden.<p>If it is well known that obesity increases morbidity for both mother and fetus and is associated with a variety of adverse reproductive outcomes, few studies have assessed the relation between obesity and neonatal outcomes. This is the aim of the last study, after taking into account type of labor and delivery, as well as social, medical and hospital characteristics in a population-based analysis. Neonatal admission to intensive care and low Apgar scores were more likely to occur in infants from obese mothers, both after spontaneous and <p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Du fait de son impact sur la morbidité et la mortalité infantile, ainsi que de ses implications sur la santé à l’âge adulte, le petit poids de naissance constitue un problème majeur de santé publique. Le Burkina Faso, pays sahélien enclavé au cœur de l’Afrique occidentale est classé dans le groupe des pays pauvres très endettés et présente une forte prévalence de petit poids de naissance, imputable dans la majorité des cas au retard de croissance intra-utérine. Le contexte de ce travail, réalisé en milieu rural, se caractérise par une situation socioéconomique précaire se traduisant par un faible niveau des indicateurs de l’état de santé et une faible accessibilité aux services sociaux de base.<p><p>Objectifs, hypothèses<p>Ce travail repose sur les hypothèses que les facteurs socioéconomiques influencent la survenue du petit poids de naissance et que le petit poids de naissance a un impact négatif sur la croissance et la survie au cours de la première année de vie. <p>Ce travail s’est fixé pour objectifs de :<p>•connaître l’importance du petit poids de naissance à terme ;<p>•analyser les déterminants du petit poids de naissance ;<p>•proposer un score pour l’identification des femmes enceintes à risque de mise au monde d’un enfant de petit poids ;<p>•identifier les facteurs influençant la croissance des enfants nés de petit poids ;<p>•étudier l'impact du déficit pondéral à la naissance sur la morbidité et la mortalité infantile ;<p>•formuler des recommandations pour la prévention et la prise en charge du petit poids de naissance en milieu défavorisé dans le but d’orienter les stratégies de réduction de la mortalité infantile.<p><p>Méthodologie<p>Trois types d’études ont été réalisés:<p>•une étude de cohorte rétrospective portant sur 435 enfants dans le but d’explorer les facteurs de risque, la croissance, le statut nutritionnel et la mortalité des enfants nés de petit poids de naissance à terme.<p>•Une étude transversale portant sur 1013 naissances vivantes à terme qui a permis de déterminer la fréquence du petit poids de naissance et d’analyser les facteurs associés qui lui étaient associés.<p>•Une étude de cohorte prospective au cours de laquelle les 1013 enfants enrôlés dans l’étude transversale ont été suivis afin d’analyser leur croissance et leur survie au cours des 12 premiers mois de vie.<p><p>Principaux résultats <p>•Le petit poids de naissance représente 15,8% des naissances à terme. <p>•Le sexe féminin est prédominant chez les enfants de petit poids.<p>•Les facteurs sociodémographiques associés au petit poids de naissance sont essentiellement des caractéristiques sociodémographiques maternelles :le jeune âge de la mère (moins de 20 ans), le faible niveau d’instruction, le mauvais état nutritionnel et la faible accessibilité géographique aux structures de santé.<p>•Les facteurs obstétricaux associés au petit poids sont :la primiparité, la survenue de vomissements gravidiques, l’exécution de travaux champêtres et une charge de travail plus importante en cours de grossesse.<p>•Le score proposé pour l’identification des femmes à risque a un pouvoir de discrimination acceptable et présente une bonne stabilité et une faible marge d’erreur de prédiction.<p>•Indépendamment de la catégorie de poids à la naissance, tous les enfants demeurent en dessous des médianes des courbes de référence internationales pour l’ensemble des indices nutritionnels entre 0 et 12 mois. <p>•Malgré des gains plus importants mais de façon non significative, les enfants de PPN montrent une incapacité à combler leur retard en taille et en poids.<p>•Le PPN est associé à un risque significativement plus élevé de retard de croissance et d’insuffisance pondérale au cours de la première année de vie.<p>•Le petit poids de naissance et la non-complétude de la consultation prénatale étaient associés à un risque deux fois plus important de décès. <p>•L’état nutritionnel à l’âge de 3 mois ainsi qu’à l’âge de 6 mois joue un rôle plus important dans la survie chez les enfants de PPN que chez les enfants nés de poids normal.<p><p> <p>Conclusions<p>Les solutions au problème du petit poids de naissance impliquent un paquet d’interventions intégrant des stratégies avant, pendant et après la grossesse et des programmes de prise en charge ciblant les enfants de petit poids après leur naissance. Il s’agit prioritairement de :<p>•l’information et de la sensibilisation des populations pour un meilleur suivi de la grossesse et une complétude de la consultation prénatale ;<p>•l’adoption de pratiques et d’habitudes en faveur d’une alimentation équilibrée des femmes enceintes ;<p>•un plaidoyer pour un allègement de la charge de travail des femmes enceintes ;<p>•l’utilisation de méthodes opérationnelles pour l’identification des femmes à risque ;<p>•l’amélioration de la qualité des prestations de surveillance de la grossesse ;<p>•la redéfinition du contenu et des protocoles des programmes de suivi et de promotion de la croissance des jeunes enfants avec une attention particulière pour les enfants nés de petit poids ;<p>•la lutte contre certaines pratiques sociales comme les mariages précoces et les grossesses chez les adolescentes et les femmes de moins de 20 ans ;<p>•la promotion de la scolarisation des jeunes filles et l’alphabétisation des mères ;<p>•l’amélioration de l’état nutritionnel de la population ;<p>•la réalisation d’études pour évaluer l’impact de certains déterminants et interventions sur l’incidence du petit poids et le devenir des enfants nés avec un handicap pondéral :rôle de l’infection palustre, interventions nutritionnelles ciblant les enfants de petit poids, apports nutritionnels pendant la grossesse.<p><p>Summary<p><p>Due to its impact on infant morbidity and mortality, and its effects on adult’s health, low birth weight (LBW) is a major issue in the public health sector. Burkina Faso, a Sahelian country land-locked in the heart of West Africa is listed among the heavily indebted poor countries, with a high prevalence of Low Birth Weight, caused in most cases by intra uterine growth retardation. The context of the current study, conducted in urban area, is characterised by a poor socio-economic situation resulting in weak health indicators and difficult access to the basic social services.<p><p>Objectives, assumptions<p><p>The study is based o the assumptions that socio-economic factors have an influence on the occurrence of Low Birth Weight and that Low Birth Weight has a negative impact on growth and survival during the first year of the infant.<p>The study has the following objectives:<p>•To assess the importance of low birth weight a term;<p>•To analyse the determinant factors of low birth weight;<p>•To suggest a classification for the identification of pregnant women at risk of giving birth to low birth weight infants ;<p>•To identify factors which have an impact on the growth of low birth weight children ;<p>•To look at the impact of body weight deficiency at birth on infant morbidity and mortality ;<p>•To give recommendations on the prevention and treatment of low birth weight children from underprivileged background with the aim to orientate strategies for infant mortality reduction.<p><p>Methodology<p>Three types of studies were conducted:<p>•A retrospective cohort study of 435 children aiming at exploring risk factors, growth, nutritional status, and mortality of low birth weight infants in the long run.<p>•A cross-sectional study of 1013 live full-term births, which led to determining the frequency of low birth weight and at analysing associated factors which are linked to low birth weight.<p>•A prospective cohort study during which the 1013 children taken into consideration for the cross-sectional study were followed up so as to analyse their growth and survival all along the first 12 months of their life.<p><p>Main results<p>•Low birth weight represents 15.8% of full-term births.<p>•Female babies are predominant among low birth weight babies.<p>•Socio-demographic factors linked to low birth weight are mainly maternal socio-demographic characteristics: young mother (below 20 years old), low educational level, poor nutritional status and limited geographical access to health infrastructures.<p>•Obstetrical factors linked to low birth weight are the following: primiparity, occurrence of vomiting during pregnancy, field work and a heavier workload during pregnancy.<p>•The suggested classification for the identification of women at risk proves to have an acceptable power of discrimination and shows good stability and limited margin of error for prediction.<p>•Regardless of weight categories at birth, all children remain below medians of international reference curves for all nutritional indicators between 0 and 12 months. <p>•In spite of more important but not significant weight gains, LBW children prove not to be able to catch up on height and weight.<p>•LBW is linked to a significantly higher risk in growth retardation and weight deficiency during the newborn’s first year of life.<p>•LBW and non-complete antenatal visits are linked to a death risk multiplied by two.<p>•The nutritional status at the age of 3 months and 6 months old plays a more important role in the survival in LBW children than in children born with normal weight.<p><p>Conclusions<p>Solutions to LBW imply a package of interventions which should integrate strategies before, during and after pregnancy, together with treatment programmes targeting LBW children after their birth. In priority, these are:<p>•Information and awareness given to population for a better follow-up of pregnancies and complete cycles antenatal visits ;<p>•New practices and habits to be taken on favouring a balanced diet of pregnant women ;<p>•Advocacy actions aiming at reducing the workload of pregnant women ;<p>•The use of operational methods to identify women at risk ;<p>•Improving the quality of monitoring of pregnancy; <p>•Redefined content and procedures of monitoring programs and promoting young children growth, with particular focus on LBW children ;<p>•The fight against some social practices such as early marriages and pregnancies of teenagers and women below 20 years;<p>•The promotion of school education for young girls and literacy for mothers ;<p>•Improving the nutritional status of the population;<p>•The realisation of studies to assess the impact of some determinant factors and interventions on the occurrence of low birth weight and on the future of children born with weight deficiency: role of malaria, nutritional interventions targeting LBW children, nutritional intakes during pregnancy<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le sepsis tardif, défini comme une infection systémique chez les nouveaux nés âgés de plus de 3 jours, survient chez environ 7% à 10% de tous les nouveau-nés et chez plus de 25% des nouveau-nés de très faible poids de naissance qui sont hospitalisés dans les unités de soins intensifs néonatals (USIN). Les apnées et bradycardies (AB) spontanées récurrentes et graves sont parmi les principaux indicateurs précoces cliniques de l'infection systémique chez les prématurés. L'objectif de cette thèse est de déterminer si la variabilité du rythme cardiaque (VRC), la respiration et l'analyse de leurs relations aident au diagnostic de l'infection chez les nouveaux nés prématurés par des moyens non invasifs en USIN. Par conséquent, on a effectué l'analyse Mono-Voie (MV) et Bi-Voies (BV) sur deux groupes sélectionnés de nouveau-nés prématurés: sepsis (S) vs. non-sepsis (NS). (1) Tout d'abord, on a étudié la série RR non seulement par des méthodes de distribution (moy, varn, skew, kurt, med, SpAs), par les méthodes linéaire: le domaine temporel (SD, RMSSD) et dans le domaine fréquentiel (p_VLF, p_LF, p_HF), mais aussi par les méthodes non–linéaires: la théorie du chaos (alphas, alphaF) et la théorie de l'information (AppEn, SamEn, PermEn, Regul). Pour chaque méthode, nous étudions trois tailles de fenêtre 1024/2048/4096, puis nous comparons ces méthodes afin de trouver les meilleures façons de distinguer S de NS. Les résultats montrent que les indices alphaS, alphaF et SamEn sont les paramètres optimaux pour séparer les deux populations. (2) Ensuite, la question du couplage fonctionnel entre la VRC et la respiration nasale est adressée. Des relations linéaires et non-linéaires ont été explorées. Les indices linéaires sont la corrélation (r²), l'indice de la fonction de cohérence (Cohere) et la corrélation temps-fréquence (r2t,f) , tandis que le coefficient de régression non-linéaire (h²) a été utilisé pour analyser des relations non-linéaires. Nous avons calculé les deux directions de couplage pendant l'évaluation de l'indice h2 de régression non-linéaire. Enfin, à partir de l'ensemble du processus d'analyse, il est évident que les trois indices (r2tf_rn_raw_0p2_0p4, h2_rn_raw et h2_nr_raw) sont des moyens complémentaires pour le diagnostic du sepsis de façon non-invasive chez ces patients fragiles. (3) Après, l'étude de faisabilité de la détection du sepsis en USIN est réalisée sur la base des paramètres retenus lors des études MV et BV. Nous avons montré que le test proposé, basé sur la fusion optimale des six indices ci-dessus, conduit à de bonnes performances statistiques. En conclusion, les mesures choisies lors de l'analyse des signaux en MV et BV ont une bonne répétabilité et permettent de mettre en place un test en vue du diagnostic non invasif et précoce du sepsis. Le test proposé peut être utilisé pour fournir une alarme fiable lors de la survenue d'un épisode d'AB tout en exploitant les systèmes de monitoring actuels en USIN. / Late-onset sepsis, defined as a systemic infection in neonates older than 3 days, occurs in approximately 10% of all neonates and in more than 25% of very low birth weight infants who are hospitalized in Neonatal Intensive Care Units (NICU). Recurrent and severe spontaneous apneas and bradycardias (AB) is one of the major clinical early indicators of systemic infection in the premature infant. Various hematological and biochemical markers have been evaluated for this indication but they are invasive procedures that cannot be repeated several times. The objective of this Ph.D dissertation was to determine if heart rate variability (HRV), respiration and the analysis of their relationships help to the diagnosis of infection in premature infants via non-invasive ways in NICU. Therefore, we carried out Mono-Channel (MC) and Bi-Channel (BC) Analysis in two selected groups of premature infants: sepsis (S) vs. non-sepsis (NS). (1) Firstly, we studied the RR series not only by distribution methods (moy, varn, skew, kurt, med, SpAs), by linear methods: time domain (SD, RMSSD) and frequency domain (p_VLF, p_LF, p_HF), but also by non-linear methods: chaos theory (alphaS, alphaF) and information theory (AppEn, SamEn, PermEn, Regul). For each method, we attempt three sizes of window 1024/2048/4096, and then compare these methods in order to find the optimal ways to distinguish S from NS. The results show that alphaS, alphaF and SamEn are optimal parameters to recognize sepsis from the diagnosis of late neonatal infection in premature infants with unusual and recurrent AB. (2) The question about the functional coupling of HRV and nasal respiration is addressed. Linear and non-linear relationships have been explored. Linear indexes were correlation (r²), coherence function (Cohere) and time-frequency index (r2t,f), while a non-linear regression coefficient (h²) was used to analyze non-linear relationships. We calculated two directions during evaluate the index h2 of non-linear regression. Finally, from the entire analysis process, it is obvious that the three indexes (r2tf_rn_raw_0p2_0p4, h2_rn_raw and h2_nr_raw) were complementary ways to diagnosticate sepsis in a non-invasive way, in such delicate patients.(3) Furthermore, feasibility study is carried out on the candidate parameters selected from MC and BC respectively. We discovered that the proposed test based on optimal fusion of 6 features shows good performance with the largest Area Under Curves (AUC) and the least Probability of False Alarm (PFA). As a conclusion, we believe that the selected measures from MC and BC signal analysis have a good repeatability and accuracy to test for the diagnosis of sepsis via non-invasive NICU monitoring system, which can reliably confirm or refute the diagnosis of infection at an early stage.