After a thorough understanding of the relevant research knowledge and the key theory of NGN, I describe the research objectives and the recent development of the QoS routing in this thesis. QoS routing is regarded as the key part in the problem of the next generation of integrated-service network. A new routing algorithm is put forward in this thesis, which is better than OSPF in some aspects. As for the experiment, NS2 is chosen as the simulation environment, and some other experimental results are also included to manifest its strongpoint. The development and requirement of NGN is described in Chapter One; The definition and types of routing and the basic theories of QoS routing are described in Chapter Two; The development and research method of QoS are focused in Chapter Three. The new routing algorithm and simulation is proposed in Chapter Four.

Cette thèse contribue à trois sujets en économie de la réglementation des télécommunications. Le premier chapitre examine le débat autour de la réglementation de la neutralité des réseaux. Il étudie les conséquences d'une réglementation dans laquelle un fournisseur de contenus « indispensables » est disposé à conclure des accords d'investissement conjoint avec des fournisseurs d'accès à Internet. Le deuxième chapitre est consacré à l'investissement sur les réseaux de nouvelle génération dans un environnement réglementé et dans lequel les retours sur investissement sont incertains. Il illustre comment les contrats d'accès avec des clauses d'engagement peuvent être plus efficaces que de simples tarifs d'accès basés sur l'utilisation. Le troisième chapitre analyse l'investissement lorsque le progrès technique est endogène. Il étudie le processus dynamique d'innovation dans un marché où les n entreprises peuvent réinvestir leurs bénéfices présents pour réduire leurs coûts futurs. Il développe un jeu différentiel pour capter les effets dynamiques et décrit les conséquences de la concurrence imparfaite sur le progrès technique.

La génétique, et par extension le séquençage de l’ADN, sont des outils qui ont transformé la compréhension des mécanismes impliqués dans la survenue de nombreuses pathologies, dont l’obésité. Les technologies aujourd’hui à notre disposition nous permettent de déterminer rapidement si un patient est ou non porteur d’un évènement génétique pouvant expliquer sa pathologie. L’une des techniques les plus utilisées en diagnostic aujourd’hui est le séquençage d’exome, ou WES, qui permet une excellente détection des mutations ponctuelles dans les régions codantes du génome. Mais d’autres évènements comme les copy number variants, ou CNV, peuvent également expliquer certaines pathologies, dont l’obésité, via entre autres les CNV de la région 16p11.2. Actuellement, la technique de référence pour la détection de ces copy number variants est l’analyse de puces CGH (Comparative Genomic Hybridization), mais celles-ci ne permettent pas de détecter des mutations non répertoriées au préalable lors de la création de la puce. Sur le principe, le séquençage d’exome peut lui aussi être utilisé pour détecter les CNV, mais son absence de couverture des régions non codantes du génome ne permet pas une détection efficace de ces CNV, car ceux-ci peuvent survenir sur l’ensemble du génome, en englobant des régions codantes et non codantes au sein d’un seul évènement. Le séquençage génome complet peut détecter ces deux types d’évènement, mais son cout est encore élevé ce qui freine sa démocratisation, et l’analyse de données associées nécessite d’importantes ressources informatiques, et le rend difficilement utilisable en diagnostic de routine en l’état actuel des choses. Il est donc pour l’instant nécessaire d’avoir recours à deux techniques différentes pour couvrir ces deux types d’évènements génétiques. Cela implique d’utiliser des échantillons parfois très précieux à deux reprises, de supporter les couts liés à deux techniques diagnostiques (d’environ 450 euros pour le séquençage d’exome au laboratoire et un cout un peu plus élevé pour une puce à ADN dans un laboratoire clinique), et d’allonger les temps de rendu de résultats et donc la durée d’établissement du diagnostic du patient. Cet état de fait nous a conduit à développer une technique de séquençage, que nous avons nommé CoDE-seq (Copy number variation Detection and Exome sequencing), et qui permettra la détection simultanée de ces deux types d’évènements, pour diminuer les temps d’établissement de diagnostics, leurs couts, et la quantité d’échantillon nécessaire. Ce travail a nécessité deux aspects : la mise au point technique et la mise au point analytique. La mise au point technique est passée par la création d’une nouvelle « capture », permettant une détection correcte des mutations ponctuelles de l’exome et des CNV de tout le génome. La mise au point analytique a consisté à définir la méthode à employer, et à permettre d’arriver à une détection fiable, à la fois sensible et spécifique, des CNV sur l’ensemble du génome. Une fois ces CNV identifiés, la question de leur signification fonctionnelle se pose également, et une seconde partie de ma thèse porte sur l’étude de cette signification fonctionnelle, via l’étude de la conformation spaciale de la chromatine et de l’influence des CNV sur celle-ci. / Genetics, and by extention DNA sequencing, are tools that have modified the understanding of the mechanisms involved in genetic diseases, like obesity. Today’s technology has allowed us to rapidly find if a patient carries a genetic event that may explain his/her pathology. One of the most used technology for diagnostic is exome sequencing, or WES, which enables an excellent detection of point mutations in coding regions of the genome. However other events, such as copy number variations, or CNV, can also explain some pathologies, like a severe form of obesity due to CNV in the chr16p11.2 region. Actually, the gold standard method for an accurate detection of CNV is array CGH, but this technology cannot detect new point mutations. Exome sequencing can be used to detect CNV, but the lack of coverage in non-coding regions limits CNV detection sensitivity. Of note, whole genome sequencing can detect both CNVs and point mutations, but it is still very expensive and needs huge informatics capacities, which is an obvious limitation for a routine diagnostic use.For now, we have had to use two different methods in order to accurately detect both CNVs and point mutations. In other words, we have had to use precious samples two times, to assume the cost of two different methods (which is nearly 450 euros in the laboratory for exome sequencing, and a bit more for array CGH in a clinical laboratory), and to consider the time of the realization of two different methods in order to achieve a complete diagnostic.In this context, we aimed to develop an innovative sequencing method, named CoDE-seq (Copy number variation Detection and Exome sequencing), which would allow us to simultaneously detect both CNVs and point mutations, in order to reduce the time of diagnostic, the cost, and the needed quantity of sample.This work included the method conception, and the data analysis steps. The method conception has been done through the creation of a new capture enabling the detection of point mutations in the exome, and CNVs all along the genome. Furthermore, the data analysis step included the choice of the bioinformatics methods to be used, in order to get a specific and sensitive CNV detection, all along the genome.We were also interested in the fonctional significance of identified CNV, and tried to decipher it by the study of chromatine spacial conformation and the influence of these CNV.

Le diabète et l’obésité ont atteint de telles proportions dans le monde qu’on parle de pandémie. Les enjeux médicaux et financiers font de ces deux maladies un problème majeur de santé publique. Deux groupes de facteurs contribuent à ces deux maladies : l’environnement, et la génétique sur laquelle cette thèse s’appuie. Ce travail s’est focalisé sur les formes rares et monogéniques qui constituent les formes extrêmes de diabète de type 2 et d’obésité.Ces formes sont loin d’être totalement élucidées. Mon projet s’est concentré sur l’utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) pour identifier de manière plus optimale, par rapport au séquençage classique de type Sanger, des mutations dans des gènes déjà connus chez de nouveaux patients introduits dans notre cohorte dans une optique de diagnostic. Le deuxième objectif était d’utiliser les techniques de NGS pour découvrir de nouveaux loci, liés à de nouvelles voies de signalisation impliquées dans la physiopathologie du diabète et de l’obésité.La première approche utilise une technique d’enrichissement par hybridation en phase liquide et se focalise sur 34 gènes associés à des formes monogéniques et polygéniques d’obésité. Le criblage a été réalisé sur 201 individus dans 13 familles dont la cause d’obésité est inconnue. Cette approche a mené à l’identification d’une mutation dans un gène connu de l’obésité : PCSK1. Cette mutation est causale, car elle conduit à un codon-stop au début de la protéine et n’est présente que chez des individus obèses. De plus, l’étude fonctionnelle a démontré une inhibition partielle de PC1/3 par la protéine tronquée et un possible impact sur la maturation et la sécrétion de l’enzyme.La deuxième approche se base sur une technique d’amplification par PCR dans des microgouttelettes lipidiques développée par la société Raindance, dont le premier test vise à réidentifier les mutations causales du diabète et/ou de l’obésité chez 40 patients. Cette approche a donné des résultats satisfaisants, car pour une large majorité de patients, les mutations causales ont pu être à nouveau identifiées. Seul un patient n’a pu être reconfirmé à cause des outils bioinformatiques actuels qui restent limités dans la détection des indels complexes. Parmi les 39 patients identifiés, 3 d’entre eux sont potentiellement porteurs de plusieurs mutations causales. Cette technique pourrait être envisagée dans le domaine clinique, car elle permet une approche multigénique en fournissant un diagnostic rapide, moins couteux et qualitativement aussi bon que le séquençage Sanger.La troisième approche met en jeu le séquençage de l’exome entier (WES) chez 4 individus où la famille entière s’est précédemment révélée négative pour tous les gènes connus du diabète. Cette approche a permis la découverte d’un 13e gène du MODY, KCNJ11, et confirme le large spectre phénotypique qui va du diabète néonatal au MODY selon les mutations. La difficulté majeure de cette technique est le filtrage des variants en vue d’aboutir à une seule mutation causale (ou éventuellement plusieurs sur un même gène) pour identifier de nouveaux gènes du MODY. La stratégie utilisée combinait à la fois un filtrage bioinformatique, avec par exemple des filtres sur la coségrégation familiale et sur des bases de SNPs référencés, et un filtrage biologique, avec l’utilisation d’une technique de génotypage haut débit. En conclusion, ce travail a permis de tirer parti des avancées technologiques comme la capture, le séquençage ciblé de masse et le NGS pour élucider et améliorer le criblage des formes monogéniques de diabète et d’obésité. Cette amélioration de la compréhension des mécanismes moléculaires conduira peut-être au développement de meilleurs traitements comme la médecine personnalisée. On espère voir des améliorations directes pour le patient dans un futur proche, par exemple un diagnostic moléculaire plus rapide, plus sûr et plus exhaustif. / Diabetes and obesity have reached such proportions worldwide we are talking about pandemic. Both diseases are a major cause of mortality and multiple complications. Medical and financial issues are for both diseases a major public health problem. Two groups of factors contribute to these two diseases: environment, and genetics on which this thesis is based. This work focused on rare and monogenic forms which are extreme forms of type 2 diabetes and obesity.These forms are far from being fully understood. My project focused on the use of next generation sequencing (NGS) to identify more optimally, compared to conventional Sanger sequencing, mutations in already known genes among new patients in our cohort for diagnostic purposes. The second objective was to use NGS to discover new loci associated with new signaling pathways involved in the pathophysiology of diabetes and obesity.The first approach uses a liquid-phase hybridization technique and focuses on 34 genes associated with monogenic and/or polygenic obesity. The screening was carried out on 201 people in 13 families for which the cause of obesity is unknown. This approach led to the identification of a mutation in a known gene of obesity: PCSK1. This mutation is causal because it leads to a stop codon at the beginning of the protein and is present only in obese individuals. Additionally, functional studies have demonstrated partial inhibition of PC1/3 by the truncated protein and the possible impact on the processing and secretion of this enzyme. This study has been published published in the "International Journal of Obesity" newspaper.The second approach is based on a PCR amplification technique in lipid microdroplets developed by Raindance. The first test is to re-identify the causal mutations of diabetes and/or obesity in 40 patients. This approach has yielded satisfactory results because for a large majority of patients, the causative mutations have been identified again. Only one patient was unable to be reconfirmed because current bioinformatics tools are limited in the detection of complex indels. Of the 39 patients identified, 3 of them are potential carriers of several causative mutations. This technique could be considered in the clinical field because it allows a multigene approach by providing a rapid diagnosis, cheaper and with a quality similar to the gold standard Sanger sequencing. For us, the purpose of this technique is a fast and optimal clinical diagnosis in order to identify unsolved cases, which are candidates for exome sequencing. This second study was published in "Diabetes Care" journal.The third approach involves whole exome sequencing (WES) in 4 individuals where the whole family was previously tested negative for all known genes of diabetes. This approach led to the discovery of a thirteen MODY gene, KCNJ11, and confirms the broad phenotypic spectrum that goes from neonatal diabetes to MODY depending on the mutations. The major difficulty with this technique is filtering variants in order to get a single causal mutation (or possibly several on the same gene) to identify new MODY genes. The strategy we used combined both a bioinformatics filter for example with filters on family cosegregation and on SNP databases and a biological filter, with the use of a technique for high-throughput genotyping. This pioneering study in the use of NGS to identify new genes of MODY has been published in "PLoS ONE".In conclusion, this work took advantage of technological advances such as capture, targeted sequencing and NGS to elucidate and to improve the screening of monogenic forms of diabetes and obesity. This improved understanding of the molecular mechanisms may lead to the development of better treatments like personalized medicine. We hope to see direct improvements for patients in the near future, such as a more accurate, faster and more comprehensive molecular

De nos jours, l'avènement de la dérégulation et l'ouverture à la concurrence stimulent les fournisseurs de services à être de plus en plus compétitifs et à attirer de plus en plus d'abonnés afin de faire face aux fortes pressions du marché. Pour ce faire, les fournisseurs d'aujourd'hui favorisent une approche user-centric qui consiste à fournir le plus rapidement possible des services orientés utilisateurs. Cette approche user-centric gagne de plus en plus d'ampleur suite à l'émergence du contexte de nouvelle génération de réseaux et de services (NGN/NGS). Dans ce contexte où les convergences de réseaux et de services sont omniprésentes, l'utilisateur devient de plus en plus nomade et il réclame l'accès à n'importe quel service, n'importe où, n'importe quand et par n'importe quel moyen. Son but est de composer dynamiquement une session personnalisée de services, dans laquelle converge un ensemble de services multi-domaines (Telco, Web et IT). Ensuite, il désire maintenir la continuité de cette session de services tout au long de sa mobilité spatiale et temporelle. Dans le cadre de cette thèse, nous proposons une nouvelle architecture de services, dénommée NGN/NGS Middleware qui suit une approche horizontale distribuée évènementielle et orientée service, et qui s'appuie sur un nouveau modèle de services. De plus, nous proposons deux solutions de gestion de la continuité de services, basées sur des communautés virtuelles et sur un handover sémantique. Ces solutions tiennent compte des préférences de l'utilisateur ainsi que de son contexte ambiant. Enfin, nous pensons apporter une réponse au monde du cloud en intégrant nos solutions pour gérer les utilisateurs du cloud. / Nowadays, with the advent of deregulation, service providers aim to be more competitive and to attract more subscribers in order to cope with the high market pressure. For this purpose, today's providers support a user-centric approach that consists on quickly providing user oriented services. This user-centric approach becomes more and more significant with the emergence of the next generation networks and services (NGN/NGS) context. Within this context, where network convergence and service convergence are omnipresent, the end-user becomes more nomadic and claims the access to any service, anywhere, anytime and by any means. His goal is to dynamically compose a personalized service session while converging a set of multi-domain services (Telco, Web and IT). Then, he wants to maintain the continuity of this service session throughout his spatial and temporal mobility. Within the scope of this thesis, we propose a novel service architecture, namely the NGN/NGS Middleware, that adopts an horizontal distributed event-driven and service oriented approachn and that is based on a novel service model. In addition, we propose two solutions for service continuity management, that are based on virtual communities and on a semantic handover. These solutions take into consideration the user's preferences and ambiant context. At the end, we think we could answer some cloud computing challenges by integrating our solutions to manage cloud users.

Le syndrome de Usher est une maladie génétique associant surdité congénitale et rétinopathie pigmentaire (RP), auxquelles peuvent s'ajouter des troubles vestibulaires. Les différences phénotypiques, distinguées en 3 types cliniques, s'accompagnent d'une hétérogénéité génétique impliquant au moins 10 gènes. Identifier et caractériser les causes moléculaires grâce aux outils d'analyses génétiques disponibles permet d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l'origine des symptômes du syndrome de Usher. Dans ce cadre, nous nous sommes inscrits dans une recherche d'exhaustivité des études moléculaires. Dans un premier temps, nous avons ainsi mis en place l'analyse et défini le spectre mutationnel des gènes minoritairement impliqués dans le type II (GPR98 et DFNB31). Nous avons également développé différents outils, notamment pour l'analyse de variants altérant le mécanisme d'épissage ou touchant les régions promotrices des gènes USH2.Ces travaux permettent d'obtenir un taux de détection des altérations conduisant au syndrome de Usher type 2 de 90 %. Ce taux est maintenant similaire à celui observé pour le type 1, qui constituait jusqu'ici la référence.Nous avons, dans un second temps, développé le séquençage nouvelle génération (NGS) appliqué à l'exome Usher. L'objectif de cette analyse était de tester la faisabilité et l'efficacité de cette approche, en vue de son éventuelle utilisation en diagnostic moléculaire. La définition des critères de qualité et la mise en place de la priorisation des variants ont été réalisées sur un groupe contrôle. L'étude a ensuite été étendue sur une cohorte de patients. Les résultats obtenus montrent qu'une utilisation en diagnostic est possible mais restera dépendante de l'amélioration de la technique du séquençage, de son analyse et des outils bioinformatiques pour interpréter le volume de données ainsi généré. / Usher syndrome is a genetic disorder combining sensorineural hearing loss (HL) and retinitis pigmentosa (RP). Some patients will also exhibit vestibular areflexia (VA). Clinical and genetic heterogeneity is recognized as the 3 clinical subgroups, defined mainly on the degree of HL and VA, can be caused by mutations in one of the 10 known genes. It is important to use all accessible genetic tools to identify and characterize molecular origin in order to improve the knowledge of the physiopathological mechanisms causing Usher Syndrome.In this context, we have developed an exhaustive approach. In a first step, we have implemented the analysis and established the mutational spectrum of the 2 minor USH2 genes (GPR98 and DFNB31). In addition, we have developed several tools, in particular to study variants susceptible to alter splicing or lying in the promoter regions of the USH2 genes.Thanks to this work, the USH2 mutation detection rate has now been raised to 90%, similar to that of USH1.We have then designed a targeted exome of the Usher genes to be sequenced using the GS Junior system (Roche 454). The aim of the study was to test the feasibility of this new technics for a possible transfer to diagnostic facilities. Quality criteria and variant priorization were set up on a control cohort (previously studied in one of the USH gene). The study has then been extended on a patient cohort. Our results indicate that NGS Usher-exome can be used in molecular diagnostics but improvement of the reliability of the sequencing technology, bioinformatics tools and dedicated databases is essential.

La thèse repose sur une analyse serrée du contenu de Notre Temps (1927-1940). La revue occupe une place importante au sein du pôle « réaliste » parmi les relèves des années trente. Elle prend part à de nombreux débats de l'entre-deux-guerres, notamment ceux sur la réforme de l'État, le soutien à la SDN, les relations franco-allemandes et le projet européen dans le sillage d'Aristide Briand. Le pacifisme qui l'anime est pluriel ; idéologique, juridique ou de circonstances, il donne lieu à des interprétations divergentes.La thèse suit l'itinéraire de son directeur, Jean Luchaire, avant et après l'existence de la revue. Elle étudie également les perceptions communes à de nombreux intellectuels de l'immédiat après-guerre à partir de 1919. Celles-ci contribuent à la naissance du projet éditorial qui entendait représenter la « nouvelle génération ». / This dissertation focuses on a tight content analysis of Notre Temps (1927-1940). The journal then held a key position within the "realistic" pole among the up-and-coming generation of the thirties. It took part in many debates during the inter-war period, including those on the State reform, the support for the League of Nations, the Franco-German relations, and the European project in the wake of Aristide Briand. The underlying pacifism of the the journal shows multiple facets. Whether ideological, legal or circumstantial, this attitude gives rise to divergent interpretations.The dissertation also follows the life course of Jean Luchaire, the journal's director, before and after the existence of the periodical. It also discusses the shared perceptions of many intellectuals in the immediate post-war period, namely from 1919. The latter contribute to the birth of an editorial endeavor which intended to represent the "new generation".

Les milliers d’espèces de microorganismes présentes dans les océans sont essentiellement connus pour être planctoniques ou benthiques. Moins décrits, de nombreux micro-organismes colonisent également la surface et le tube digestif des macro-organismes marins, formant des communautés appelées microbiomes. Ces microbiomes ont des conséquences cruciales sur la fitness de leur hôte. Les récents progrès en biologie moléculaire ont ouvert la voie à une caractérisation des différentes facettes de sa biodiversité, à la fois taxonomique, phylogénétique, et fonctionnelle. L’objectif de cette thèse est donc de caractériser la biodiversité des microbiomes cutanés des organismes marins, d’identifier ses échelles de variabilité, ses déterminants, et son importance à l’échelle de l’écosystème. Dans un premier temps j’ai mesuré l’efficacité d’indices de biodiversité à détecter des signaux écologiques dans le cas spécifique de communautés microbiennes. Puis, j’ai décrit le microbiome cutané des principaux grands clades d’animaux marins (poissons téléostéens, cétacés et invertébrés de plusieurs classes). J’ai démontré que le microbiome cutané était très différent des communautés présentes dans l’eau environnante. J’ai aussi montré qu’il était variable, à la fois entre individus et entre espèces, mais ne présentait pas de patron de phylosymbiose. Enfin, j’ai évalué la contribution de la diversité des microbiomes cutanés à la diversité de la communauté microbienne globale d’un écosystème corallien. J’ai ainsi démontré que les animaux marins hébergent collectivement une richesse microbienne presque vingt fois supérieure à celle de l’eau les environnant, et 75% de la richesse phylogénétique à l’échelle de l’écosystème. Dans un contexte d’érosion massive de la diversité des macro-organismes marins, ces résultats soulignent la nécessité d’évaluer plus exhaustivement la biodiversité microbienne marine et sa vulnérabilité face aux pressions anthropiques. / Oceans contain thousands of microbial species playing crucial roles for the functioning of the marine ecosystem. These microorganisms are present everywhere in the water column. Some microorganisms also colonize the surface and the digestive tract of marine macro-organisms, forming communities called microbiomes. These microbiomes have positive effects for their host’s fitness. The diversity of these marine animal surface microbiome is still largely understudied, despite recent progress in molecular biology that now permits to fully assess its different facets of biodiversity, i.e. taxonomic, phylogenetic and functional. The goal of this thesis is therefore to describe the diversity of the surface microbiome of marine animals, to assess its variability at different levels, as well as its determinants, and the significance of such diversity at the ecosystem’s scale. Firstly, I have assessed the efficiency of various diversity indices to detect ecological signals in the specific case of microbial communities. Secondly, I have described the surface microbiome of major marine animal clades (teleostean fishes, cetaceans and several classes of invertebrates). I found that these microbiomes are highly distinct from the surrounding planktonic communities. I demonstrated that these microbiomes are variable both between individuals from the same species and between species, but do not show a phylosymbiosis pattern. Last, I assessed the contribution of surface microbiomes to the global microbial community at the scale of a coral reef ecosystem. I demonstrated that marine animal surfaces host almost twenty times more microbial species than the water column, and 75% of the phylogenetic richness present in the ecosystem. In a context of massive erosion of marine macroscopic organisms, it is therefore urgent to exhaustively assess marine microbial biodiversity and its vulnerability facing anthropic pressures.

La chute des prix des technologies de séquençage de nouvelle génération (NGS) s'est accompagnée de leur utilisation accrue, en recherche et en clinique. L'interprétation toujours meilleure des génomes humains peut permettre le développement de meilleures stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement des maladies. Des investissements significatifs ont vu le jour dans de nombreux pays industrialisés en vue de réaliser les promesses de la médecine personnalisée. Cependant, le séquençage du génome complet de patients n'est offert en tant que test clinique que dans un nombre très limité d'établissements de santé dans le monde. La France et le Québec ont investi de manière considérable dans la recherche en génomique. Cependant, des décisions stratégiques doivent encore être prises quant à l'implémentation clinique des technologies NGS dans ces deux juridictions. Dès lors, l'objectif de ce projet est de contribuer à l'ensemble des preuves et faits à la disposition des décideurs publics. Nous avons focalisé notre attention sur deux technologies, le séquençage de l'exome (whole-exome sequencing, WES) et du génome complet (whole-genome sequencing, WGS). Notre objectif était d'établir si l'utilisation efficace et responsable du WES/WGS pouvait être mise en péril par des lacunes dans les politiques publiques ou cadres règlementaires et normatifs applicables. A l'heure actuelle, l'interprétation clinique de la séquence génomique ou exomique d'un patient nécessite l'intervention de nombreuses parties prenantes, y compris des chercheurs qui utilisent des outils, procédés et normes développés dans le cadre de la recherche pour analyser les données NGS. En parallèle, les cadres normatifs existants ont été construits pour accommoder les données génétiques, mais n'abordent pas la question des données génomiques. Notre hypothèse est que ces éléments créent un besoin de standardisation, qui pourrait requérir des adaptations du cadre normatif. Nous avons répondu à trois questions de recherches: (1) Quels enjeux les utilisateurs de technologies NGS soulèvent-il à propos de leur utilisation en clinique ? Pour répondre nous avons fait une étude systématique de la littérature. (2) Comment les données NGS de patients sont-elles à l'heure actuelle par des institutions de santé en France et au Québec ? Pour répondre nous avons réalisé une étude de cas multiples. (3) Y a-t-il des lacunes dans les cadres normatifs qui devraient être comblées pour assurer l'utilisation responsable, efficace et standardisée des données NGS en clinique ? [...] / The decreasing cost of next-generation sequencing (NGS) technologies has resulted in their increased use in research, and in the clinical context. Indeed, the correct interpretation of a human genome can enable better prevention, diagnosis and treatment strategies. Significant public investments in NGS have been made in various developed nations to realise the promise of personalized medicine. Yet, today the sequencing and analysis of a patient’s exome or genome is only offered as a clinical test in a limited number of clinics around the world. France and Quebec have made sizable investments in genomics research, and France announced the launch of a genomic medicine plan in 2016. However, policy decisions still have to be made on the nation-wide clinical implementation of NGS technologies in both jurisdictions. Therefore, this project’s objective was to contribute to the body of evidence available to policymakers in France and Quebec on the clinical implementation of NGS technologies. We focused our attention on two specific NGS technologies, namely Whole Genome Sequencing (WGS), and Whole Exome Sequencing (WES). We specifically aimed to assess if the responsible and efficient use of WES/WGS data in the context of clinical care could be impeded by policy gaps. Currently, the clinical interpretation of a patient’s genome sequence data is done through the intervention of many stakeholders including basic science researchers. These researchers use bioinformatics tools, processes and norms developed for research to filter and analyse patients NGS data. In parallel, existing regulatory and normative frameworks have been developed for the use of genetic data, and include no clear definition of genomic data or genomic technologies. We hypothesised that these elements create a strong need for standardization of practices, and may require adaptations of current regulatory and normative frameworks to the context of NGS. We therefore aimed to answer three research questions: (1) What issues do technology users experience and foresee when using WES data to inform patient care? To answer this, we performed a systematic review of the literature. (2) How are patients’ NGS data currently managed (produced, analysed, interpreted and shared) in clinical institutions in Quebec and in France? We answered this by performing a case studies analysis, interrogating key stakeholders directly involved in managing patients’ NGS data in France and Quebec. (3) Are there gaps in the current regulatory and normative frameworks which should be addressed to enable a responsible and efficient standardized use of NGS data in the clinic? [...]

La métrologie n'est appliquée dans la recherche, l'ingénierie et la conception des réseaux Internet que depuis peu de temps (le début des années 2000), mais cette approche est de plus en plus populaire et devrait tendre à se généraliser. Ses principes consistent à étudier, caractériser, analyser et modéliser le tra_c existant sur les liens de l'Internet, a_n de comprendre les principes qui régissent le comportement du réseau par rapport à un tra_c qui s'avère méconnu. En particulier, garantir la qualité de service (QdS) dans l'Internet est un problème essentiel aujourd'hui. La métrologie du tra_c Internet, et notamment son analyse montre que les mécanismes de transport actuels (TCP) introduisent des propriétés de LRD (Long Range Dependence) qui se traduisent par une grande variabilité du tra_c et obligent à surdimensionner les ressources de communication [20]. L'objectif de cette thèse est de trouver des protocoles de transport qui réduisent cette LRD a_n d'optimiser l'utilisation des ressources de communication. Ainsi, les nouveaux mécanismes protocolaires et architecturaux de l'Internet pourront être parfaitement adaptés aux besoins des utilisateurs et aux contraintes du tra_c [Lar03a]. Finalement, c'est le processus de recherche et d'ingénierie des réseaux qui sera modi_é en lui ajoutant une phase métrologique en amont permettant de collecter des données et des connaissances sur l'existant, qui permettront ensuite de concevoir et mettre en ÷uvre de nouveaux réseaux optimisés. Ainsi, ce travail de thèse présente une nouvelle approche pour l'Internet, dont l'objectif est d'améliorer la gestion du tra_c, la QdS et plus généralement, les services réseaux. Cette approche, appelée MBN (Measurement Based Networking), repose principalement sur l'utilisation de techniques de métrologie actives et passives qui permettent de mesurer en temps réel di_érents paramètres du réseau et de son tra_c pour ainsi réagir très rapidement et très précisément à des évènements spéci_ques se produisant dans le réseau (apparition de congestion par exemple). Nous illustrerons en particulier l'approche MBN au travers du développement d'un mécanisme de contrôle de congestion orienté mesures intitulé MBCC (Measurement Based Congestion Control) et nous l'évaluerons au travers de simulations NS-2 [Lar05c]. Nous montrerons, en particulier, comment ce nouveau mécanisme permet d'améliorer les caractéristiques du tra_c ainsi que la QdS dans l'Internet, malgré la complexité et la variabilité du tra_c actuel. En_n, dans la dernière partie de ce travail de thèse nous présenterons comment l'approche MBN et le mécanisme MBCC, en particulier, peuvent garantir une QdS robuste, i.e. capable de fournir la QdS demandée en toutes circonstances, notamment en présence d'attaques de DdS (Déni de Service) [Owe04f]. En e_et, nous utiliserons l'architecture MBA (Measurement Based Architecture) basée sur des mesures du tra_c en temps réel pour s'adapter aux ruptures légitimes ou illégitimes du tra_c s'y produisant en continu. En particulier, nous démontrerons que le mécanisme de congestion MBCC associé à MBA, conçu pour générer des tra_cs réguliers et optimaux, rend l'Internet plus robuste que TCP face aux attaques de DdS.