Made available in DSpace on 2015-04-14T14:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 407067.pdf: 3459051 bytes, checksum: d1b647d03a940c703ad0b5b801bad1d2 (MD5) Previous issue date: 2008-11-13 / A tuberculose (TB), doen?a infecto contagiosa, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, ? a maior causa de morte por agente infeccioso do mundo. O aumento da incid?ncia de cepas multi-resistentes (MDR-TB) e extensivamente resistentes (XDR-TB) tem contribu?do para o aumento do n?mero de mortes. Por este motivo, h? a necessidade de estudos para identificarmos, no metabolismo da micobact?ria, poss?veis alvos para o desenvolvimento de drogas capazes de combater estas novas cepas. Em bact?rias, as rotas de interconvers?o de nucleot?deos pirimid?nicos s?o importantes em in?meros processos essenciais, incluindo a bios?ntese de DNA, RNA e fosfolip?dios. O gene (cmk, Rv1712) que codifica a enzima citidina monofosfato quinase (CMK) foi descrito, por homologia de seq??ncia, no genoma de M. tuberculosis. Neste trabalho o gene cmk foi amplificado por PCR e clonado em vetor de express?o. A prote?na CMK foi expressa em grande escala e purificada. O produto homog?neo desta purifica??o sofreu seq?enciamento N-terminal e espectrometria de massa. Os resultados da cin?tica em estado estacion?rio mostraram que o gene cmk de M. tuberculosis codifica a prote?na monom?rica CMK, que fosforila preferencialmente CMP e dCMP, e que UMP ? um substrato pobre. Estes resultados refor?am a presen?a de uma nucleot?deo monofosfato quinase espec?fica para UMP em M. tuberculosis. Os par?metros cin?ticos fornecidos pelo ensaio e an?lise dos gr?ficos de duplo-rec?proco mostraram que a enzima forma um complexo tern?rio e que seu mecanismo ? seq?encial. Um poss?vel papel para a enzima CMK ? discutido.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:50:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 411831.pdf: 610126 bytes, checksum: aecb440e9c0d0afffb07d75e00577faf (MD5) Previous issue date: 2009-03-06 / O Trichomonas vaginalis ? um protozo?rio flagelado causador da tricomonose, a doen?a sexualmente transmiss?vel (DST), n?o-viral mais comum. Ester?ides podem influenciar a patog?nese do Trichomonas vaginalis. Estes horm?nios podem influenciar o sistema imune e tamb?m a suscetibilidade para doen?as causadas por parasitas. Estudos t?m descrito que a modula??o dos n?veis de nucleot?deos pode ser essencial para a sobreviv?ncia do parasito. A coloniza??o por T. Vaginalis pode ser influenciada pela concentra??o de estrog?nios na vagina. O papel dos estrog?nios na patog?nese do T. vaginalis ? controverso, e estudos contradit?rios s?o encontrados na literatura. Considerando que o T. vaginalis n?o realiza s?ntese de novo de purinas e pirimidinas, ? importante avaliar as atividades enzim?ticas envolvidas na produ??o de adenosina na presen?a de horm?nios esteroidais. N?s investigamos o efeito do sulfato de deidroepiandrostenediona (S-DHEA) e do 17b-estradiol nas atividades da NTPDase e da ecto-5?-nucleotidase em um isolado cl?nico fresco (VP60) e em um isolado cultivado por longos per?odos em laborat?rio (30236 ATCC), seguido pela an?lise transcricional dos genes. Os resultados demonstrram a influ?ncia do 17b-estradiol e do S-DHEA nas atividades da NTPDase e da ecto-5?-nucleotidase e padr?es de express?o das NTPDases em trofozo?tos intactos de T. vaginalis. A atividade da NTPDase no isolado 30236 foi inibida no ensaio in vitro e no tratamento na presen?a do horm?nio S-DHEA por 12 h. No isolado VP60, a atividade da NTPDase foi inibida no tratamento com este horm?nio por 2 e 12 h. A presen?a do horm?nio ester?ide S-DHEA por 12 h inibiu a express?o dos n?veis de mRNA da NTPDaseA no isolado VP60. Em contraste, o 17b- estradiol ativou a atividade da NTPDase no isolado VP60 no ensaio in vitro e no tratamento por 12 h. A atividade da NTPDase no isolado 30236 foi ativada na presen?a do 17b- estradiol quando tratado por 12 h. Por outro lado, o tratamento com o horm?nio 17b- estradiol por 2 h inibiu a atividade da NTPDase no isolado 30236. O tratamento na presen?a do S-DHEA por 2 h inibiu a hidr?lise do AMP no isolado VP60 e no isolado 30236. O 17b-estradiol, no tratamento de 2 h, diminuiu a hidr?lise do AMP no isolado 30236, mas n?o alterou a hidr?lise do AMP no isolado VP60. O tratamento por 12 h na presen?a do horm?nio S-DHEA inibiu a hidr?lise do AMP. Considerando que a vagina ? um ambiente constantemente afetado pelas mudan?as hormonais e que os efeitos dos horm?nios esteroidais s?o influenciados por receptores presentes no T. vaginalis, nossos resultados sugerem que a modula??o dos n?veis extracelulares de ATP, ADP e AMP durante a exposi??o aos horm?nios esteroidais pode estar relacionada com a coloniza??o do T. vaginalis.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 426503.pdf: 1716586 bytes, checksum: 85d4033429c9874555c7283407951928 (MD5) Previous issue date: 2010-09-10 / A Tuberculose (TB), causada pelo Mycobacterium tuberculosis, permanece entre as principais causas de morte por doen?as infecto-contagiosas no mundo e estima-se que um ter?o da popula??o mundial esteja infectada. A co-infec??o com o HIV e a emerg?ncia de TB resistente a m?ltiplas drogas representam um desafio a sa?de p?blica e tem estimulado a pesquisa por novos e mais efetivos agentes terap?uticos contra a doen?a. Os nucleot?deos pirimid?nicos s?o mol?culas essenciais em in?meras rea??es bioqu?micas e suas rotas de bioss?ntese s?o indispens?veis a progress?o da TB. Nesse contexto, a prote?na UMP quinase de M. tuberculosis (MtUMPK), que catalisa a fosforila??o de UMP a UDP, ? um alvo promissor para o desenho racional de drogas anti-TB. Neste trabalho ? reportado a clonagem da regi?o codificante do gene pyrH, a express?o da prote?na recombinante em E. coli e a purifica??o da enzima. Al?m disso, confirmaram-se a identidade e a atividade biol?gica da MtUMPK. Cromatografia de exclus?o por tamanho indicou que a prote?na ? um tetr?mero em solu??o e estudos cin?ticos revelam um comportamento alost?rico, sugerindo que a MtUMPK participa na regula??o de s?ntese de purinas versus pirimidinas. Experimentos atrav?s da t?cnica de calorimetria de titula??o isot?rmica (ITC) revelaram que o mecanismo cin?tico para os substratos ? sequencial ordenado, onde a mol?cula de ATP liga-se na enzima livre, seguido da liga??o do UMP, e que a libera??o dos produtos ADP e UDP ocorre de forma aleat?ria.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 431159.pdf: 8354772 bytes, checksum: 8abf5160038abef327a3d35aa522175e (MD5) Previous issue date: 2011-03-25 / A tuberculose ? uma doen?a infecciosa cr?nica, causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis, e requer novas iniciativas urgentes para o seu tratamento e cura em decorr?ncia do surgimento de cepas resistentes a drogas, sua abrang?ncia global, e o significativo aumento de pessoas infectadas entre pacientes imunodeprimidos; al?m do grande n?mero de pessoas infectadas com a forma latente da tuberculose, que atuam como reservat?rio da doen?a. As enzimas que constituem as vias de metabolismo de nucleot?deos s?o alvos promissores para o desenvolvimento de novas drogas para o tratamento da tuberculose, tanto na sua forma ativa quanto latente. A enzima orotato fosforibosiltransferase (OPRT), pertencente ? via de s?ntese de novo de nucleot?deos de pirimidina, catalisa a transfer?ncia revers?vel do grupamento fosforibosil da mol?cula de 5 -fosfo-?-Dribose 1 -difosfato (PRPP) para o ?cido or?tico (OA), formando orotidina 5 - monofosfato (OMP), mol?cula precursora dos demais nucleot?deo de pirimidina. Este trabalho descreve a clonagem, amplifica??o e caracteriza??o do produto do gene pyrE de M. tuberculosis H37Rv como uma enzima OPRT funcional; a determina??o de suas constantes cin?ticas aparentes e verdadeiras para as rea??es direta e inversa; ensaio de inibi??o pelos produtos; e a determina??o do mecanismo cin?tico da rea??o como sendo Mono-Iso Ordenado Bi Bi, mecanismo que at? ent?o n?o havia sido descrito para uma enzima pertencente ? fam?lia das fosforibosiltransferases do tipo I. As constantes termodin?micas e o perfil de discrimina??o termodin?mica permitiram a identifica??o dos modos de intera??o dos substratos naturais da enzima com seu s?tio de liga??o. A caracteriza??o da rea??o catalisada pela enzima OPRT micobacteriana ? uma etapa essencial para o desenvolvimento de novas drogas de a??o espec?fica que permitam o melhor controle da tuberculose. Os dados resultantes da caracteriza??o da enzima foram utilizados como ponto de partida para o planejamento, sele??o e teste de inibidores seletivos contra a OPRT de M. tuberculosis. Um composto inicial, com valores de na faixa de concentra??o de nanomolar, foi identificado como potencial composto l?der, sendo submetido a diferentes protocolos de derivatiza?ao qu?mica, permitindo a obten??o de uma mol?cula derivada com valores de constantes inibit?rias e perfil de discrimina??o termodin?mica aprimorados. Estes dois compostos foram caracterizados como inibidores competitivos e incompetitivos em rela??o aos substratos naturais da OPRT, OA e PRPP, respectivamente; onde o conhecimento do singular mecanismo cin?tico de rea??o da enzima de M. tuberculosis foi utilizado para o planejamento de mol?culas capazes de formar um complexo tern?rio n?o catal?tico ( ? ? ), inibindo a s?ntese de nucleot?deos de pirimidina e sequestrando mol?culas de PRPP do meio celular, afetando ainda, outros processos metab?licos essenciais. Os resultados deste trabalho colaboram ainda para uma melhor compreens?o do metabolismo de nucleot?deos de micobact?rias e fornecem informa??es relevantes para o avan?o do desenvolvimento de inibidores de a??o seletiva sobre alvos moleculares espec?ficos para o tratamento e profilaxia da tuberculose

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 456493.pdf: 8676620 bytes, checksum: ab14797b76f59292226e96a871d584a6 (MD5) Previous issue date: 2013-12-11 / The world impact of cancer is increasing through the years and only a few decades ago it was classified as a worldwide public health problem. Cancer cells display many biochemical and biological peculiarities and the research for new drugs to treat or improve the quality of patient life justify the design of compounds with defined molecular targets to affect biochemical pathways of the tumor. The pyrimidine salvage pathway is one of the cellular pathways that have interesting molecular targets for drug design. The human uridine phosphorylase 1 (hUP1) is a key enzyme of pyrimidine salvage and is responsible for the reversible phosphorolysis of uridine to uracil and ribose-1-phosphate in presence of inorganic phosphate. Uridine is proposed to be a biochemical modulator to counteract the host toxicity caused by chemotherapy with 5-fluorouracil (5-FU). Kinetic characterization data were the starting point for hUP1 inhibitors planning. This work describes synthesis, kinetic and thermodynamic characterization of new compounds; also, results from eukaryotic cell cultured analysis and animal models supported the selection of the most promising compound. From the lead molecule, presenting inhibition values in nanomolar range, chemical replacement experiments were performed in specific spots of the molecule, leading to derived compounds with improved affinity profile. By kinetic characterization and thermodynamic discrimination profile the most potent inhibitors were characterized as competitive and uncompetitve inhibitors towards hUP1 natural substrates uridine and inorganic phosphate, respectively, showing its abilities to form a noncatalytic ternary complex. The cell cultured assessment with our lead compound showed the improved capacity of the compound to boost the sensibility of tumor cells to 5-FU treatment, with no significant influence on normal cells. Likewise, in murine model of mucositis, our data suggest that the lead compound maybe efficient to intestinal mucosa protection and to inhibit the hUP1 enzyme-mediated increase in the uridine plasma levels. Thus, the results presented here strengthen the interest for hUP1 inhibitors and for the uridine use as a biochemical modulator of side effects observed during fluoropyrimidines chemotherapy. / O impacto do c?ncer no mundo vem crescendo ao longo dos anos e h? algumas d?cadas foi classificado como um problema de sa?de p?blica mundial. A busca por novos f?rmacos para o tratamento e para a melhora da qualidade de vida dos pacientes visa o desenho de f?rmacos com alvos moleculares definidos, a fim de atingir rotas metab?licas do tumor. Dentre as rotas celulares, a via de salvamento de pirimidinas apresenta alvos moleculares interessantes para o desenho de poss?veis novos f?rmacos quimioter?picos. A enzima humana uridina fosforilase 1 (hUP1) ? uma das enzimas-chave dessa via, sendo respons?vel pelo controle da concentra??o homeost?tica da uridina, atrav?s da fosfor?lise revers?vel de uridina ? uracil e ribose-1-fosfato na presen?a de fosfato inorg?nico. A uridina tem sido proposta como um modulador para auxiliar na diminui??o dos efeitos adversos gerados durante o tratamento com 5-fluorouracil (5-FU). Os dados da caracteriza??o cin?tica foram utilizados como ponto de partida para o planejamento de novos inibidores da hUP1. Este trabalho descreve a s?ntese desses novos compostos, assim como a caracteriza??o cin?tica e termodin?mica; an?lise em cultura de c?lulas eucari?ticas e experimentos em roedores tamb?m auxiliaram na sele??o de um composto promissor. A partir do composto l?der, com valores de inibi??o na faixa de nanomolar, derivatiza??es qu?micas foram realizadas em locais espec?ficos da mol?cula e a obten??o de compostos com afinidades aprimoradas foi confirmada. A partir da caracteriza??o cin?tica e termodin?mica, determinamos que os melhores inibidores atuam como inibidores competitivos e incompetitivos em rela??o aos substratos naturais da hUP1, uridina e fosfato inorg?nico, respectivamente, revelando a capacidade desses em formar um complexo tern?rio n?o catal?tico. O ensaio em cultura de c?lulas com a mol?cula l?der revelou que o composto ? capaz de elevar a sensibilidade de c?lulas tumorais ao 5-FU, n?o exercendo, entretanto, nenhuma influ?ncia sobre c?lulas normais. Do mesmo modo, no modelo de mucosite intestinal em ratos, o composto apresentou resultados promissores, revelando uma poss?vel prote??o da mucosa intestinal, que pode se dar atrav?s da eleva??o da concentra??o de uridina no plasma. Assim, os resultados aqui apresentados refor?am o interesse na busca de inibidores da enzima hUP1 e na estrat?gia do uso da uridina como um modulador bioqu?mico dos efeitos adversos gerados durante a quimioterapia com fluoropirimidinas.

Submitted by PPG Medicina e Ci?ncias da Sa?de (medicina-pg@pucrs.br) on 2018-09-05T18:11:52Z No. of bitstreams: 1 ALINE_ZAPARTE.pdf: 2153343 bytes, checksum: 3c21541f64c5540c0571cbd6752b2141 (MD5) / Approved for entry into archive by Sheila Dias (sheila.dias@pucrs.br) on 2018-09-11T11:13:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ALINE_ZAPARTE.pdf: 2153343 bytes, checksum: 3c21541f64c5540c0571cbd6752b2141 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-11T11:21:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ALINE_ZAPARTE.pdf: 2153343 bytes, checksum: 3c21541f64c5540c0571cbd6752b2141 (MD5) Previous issue date: 2018-04-27 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Esophageal cancer, in general, is diagnosed at an advanced stage, which leads to impairment in the therapies employed, resulting in a high mortality rate. It is classified into two subtypes: adenocarcinoma and squamous cell carcinoma; both differ in histology, etiology and epidemiology. Purinergic signaling uses nucleotides and nucleosides in the extracellular medium as signaling molecules, and has been linked to different types of carcinomas. These molecules bind to G-protein coupled adenosine receptors, characterized as P1 (A1, A2A, A2B and A3), to P2X ionotropic receptors (P2X1-P2X7), and to P2Y receptors (P2Y 1, 2, 4, 6, 11, 12, 13 14), coupled to G protein. Given the evidence described in the literature and the lack of data correlating purinergic signaling with esophageal cancer, we analyzed the role of P2Y2 (P2Y2R) and P2Y12 (P2Y12R) receptors in the processes of proliferation, colony formation capacity, migration, adhesion, enzymatic activity of the ectonucleotidases and signaling pathways after the nucleotide stimulation. For this, we used the Kyse- 30 and Kyse-450 cells, representative of squamous cell carcinoma, and the OE-33 line, representative of adenocarcinoma. Also, we verified the expression of P2Y2R in biopsies of patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma, compared to non-neoplastic tissues. We observed that the biopsy specimens express the P2Y2 receptor, but at different labeling intensities. The cell lines expressing P2Y2 and P2Y12R, have different responses to the stimulus with the nucleotides ADP, ATP and UTP, but the blockade of these receptors leads to a decrease in proliferation, polyclonal population formation, adhesion and migration. Regarding the pathways related to the action of P2Y2R, we verified the activation of ERK1 / 2 and Akt at different times after the stimulation with ATP and UTP. The data presented in this study demonstrate that the modulation of purinergic receptors P2Y2 and P2Y12 may become a promising tool for achieving efficacy in the treatment of esophageal cancer. / O c?ncer de es?fago, em geral, ? diagnosticado em est?gio avan?ado, o que leva a um preju?zo nas terapias empregadas, resultando em uma alta taxa de mortalidade. ? dividido em dois subtipos: adenocarcinoma e carcinoma de c?lulas escamosas; os dois subtipos diferem quanto a histologia, etiologia e epidemiologia. A sinaliza??o purin?rgica utiliza nucleot?deos e nucleos?deos no meio extracelular como mol?culas sinalizadoras e j? foi relacionada com diferentes tipos de carcinomas. Essas mol?culas ligam-se a receptores para adenosina acoplados a prote?na G, caracterizados como P1 (A1, A2A, A2B e A3), a receptores ionotr?picos P2X (P2X1- P2X7), e ainda a receptores P2Y (P2Y1, 2, 4, 6, 11, 12,13 14), acoplados a prote?na G. Diante das evid?ncias descritas na literatura e a falta de dados correlacionando a sinaliza??o purin?rgica com c?ncer de es?fago, analisamos o papel dos receptores P2Y2 (P2Y2R) e P2Y12 (P2Y12R) nos processos de prolifera??o, capacidade de forma??o de col?nias, migra??o, ades?o e atividade enzim?tica das ectonucleotidases e vias de sinaliza??o envolvidas, ap?s o est?mulo com nucleot?deos. Para isso, utilizamos as c?lulas Kyse-30 e Kyse-450, representativas de carcinoma de c?lulas escamosas, e a linhagem OE-33, representativa de adenocarcinoma. Tamb?m, verificamos a express?o do P2Y2R em bi?psias de pacientes com carcinoma de c?lulas escamosas e adenocarcinoma, comparadas com tecidos n?o neopl?sicos. Observamos que as amostras de bi?psia expressam o receptor P2Y2, por?m em diferentes intensidades de marca??o. As linhagens celulares expressam P2Y2 e P2Y12R, possuem diferentes respostas frente ao est?mulo com os nucleot?deos ADP, ATP e UTP, por?m o bloqueio desses receptores leva ? diminui??o da prolifera??o, forma??o de popula??o policlonal, ades?o e migra??o. Quanto ?s vias relacionadas ? a??o do P2Y2R, verificamos a ativa??o de ERK1/2 e Akt em diferentes tempos ap?s o est?mulo com ATP e UTP. Os dados apresentados neste estudo demonstram que a modula??o de receptores purin?rgicos P2Y2 e P2Y12, pode tornar-se uma ferramenta promissora para alcan?ar efic?cia no tratamento do c?ncer de es?fago.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-04-17T23:12:49Z No. of bitstreams: 1 AngelicaMariaDeSousaLeal_TESE.pdf: 6582579 bytes, checksum: 5f557c13b6008a7677f62167674670fe (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-04-20T22:14:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AngelicaMariaDeSousaLeal_TESE.pdf: 6582579 bytes, checksum: 5f557c13b6008a7677f62167674670fe (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-20T22:14:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AngelicaMariaDeSousaLeal_TESE.pdf: 6582579 bytes, checksum: 5f557c13b6008a7677f62167674670fe (MD5) Previous issue date: 2016-09-29 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / No contexto da resposta ao estresse oxidativo, o reparo por excis?o de bases (BER) ? considerado a principal via para o reparo de les?es oxidadas. Entretanto, estudos indicam o papel do reparo por excis?o de nucleot?deos (NER) na corre??o dessas les?es. Al?m disso, fatores do NER j? tiveram fun??es descritas em outros processos biol?gicos, sendo importante que se busque novas fun??es biol?gicas que possam ser associadas aos fen?tipos das s?ndromes causadas por muta??es nos genes da via NER, dentre elas a Xeroderma pigmentoso grupo de complementa??o A, associada a muta??es em XPA, al?m da s?ndrome de Cockayne, ocasionada por muta??es no gene CSB. Nesse contexto, c?lulas deficientes em XPA (XP12RO) ou CSB (CS1AN) foram submetidas ao estresse oxidativo com per?xido de hidrog?nio (H2O2) e apresentaram um perfil de sensibilidade ao agente, indicando que a aus?ncia dessas prote?nas sensibilizou as linhagens a essa condi??o. A an?lise do transcriptoma de c?lulas XP12RO indicou a diminui??o na express?o de genes com papel na resposta ao dano no DNA e que promovem a sobreviv?ncia celular em resposta ao estresse oxidativo. Nesse cen?rio, os resultados indicaram que XPA pode atuar na regula??o da express?o de genes essenciais ? resposta ao dano no DNA e na sobreviv?ncia ao estresse oxidativo (EGR1, GADD45A, GADD45B e XPC). Por outro lado, a an?lise do transcriptoma de c?lulas CS1AN indicaram a diminui??o na express?o de genes-chave nos processos biol?gicos como transcri??o, processamento de mRNA, prote?lise via ubiquitina-proteassoma ou respira??o celular, indicando um poss?vel papel central da prote?na CSB na regula??o desses processos, em resposta ao estresse oxidativo. Al?m disso, dado o fen?tipo de neurodegenera??o associada a s?ndrome de Cockayne, c?lulas progenitoras neurais (NPCs) e neur?nios derivados de c?lulas-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) deficientes em CSB foram utilizados como modelos de estudo de altera??es neuronais in vitro, de modo que os resultados indicaram que assim como observado nos fibroblastos, c?lulas NPCs deficientes em CSB tamb?m apresentaram sensibilidade a agentes oxidantes. Ainda, os resultados mostraram que assim como observado no transcriptoma de fibroblastos CS1AN, dada a diminui??o na express?o de genes com papel na respira??o celular, as an?lises do consumo de oxig?nio em neur?nios deficientes em CSB indicaram uma poss?vel disfun??o mitocondrial, caracterizada pelo decr?scimo na taxa de consumo de oxig?nio basal e pela diminui??o das capacidades respirat?rias m?xima ou de reserva dessas c?lulas, sugerindo o papel de CSB no metabolismo mitocondrial em ambos os modelos celulares utilizados neste estudo. / In oxidative stress response, the base excision repair (BER) is considered the major pathway for repair of oxidative lesions. However, an increasing number of studies have indicated the role of nucleotide excision (NER) in the repair of these lesions. In addition, some NER factors had functions beyond the role in repair already described and it is important to search for new molecular functions that can be associated to the classical phenotypes of the syndromes caused by mutations in NER genes: Xeroderma pigmentosum complementation group A, caused by mutations in XPA and Cockayne syndrome, caused by mutations in CSB. In this context, XPA (XP12RO) or CSB (CS1AN) deficient cells were submitted to oxidative stress induced by Hydrogen peroxide (H2O2) and the results indicated that both cell lines showed sensitivity to this agent. Furthermore, the transcriptome of XP12RO cells revealed the downregulation of genes that play a role in DNA damage response and promote cell survival in response to oxidative stress. In this scenario, the results indicated that XPA regulates the expression of genes that play a key role in DNA damage response and promote survival in response to stress (EGR1, GADD45A, GADD45B and XPC). On the other hand, the transcriptome analysis of CS1AN cells showed the downregulation of genes that play a key role in biological processes such as transcription, mRNA processing, protein degradation by the ubiquitin?proteasome pathway proteolysis or cellular respiration, indicating a possible role for CSB protein in the regulation of these processes, in response to oxidative stress. In adittion, given the neurodegeneration phenotype associated to Cockayne syndrome, neural progenitor cells (NPCs) and neurons derived from CSB deficient induced pluripotent stem cells (iPSCs) were used as cellular models to analyse neuronal changes in vitro. The results showed that, as observed in fibroblasts CS1AN, NPCs also presented sensitivity to oxidizing agents. Furthermore, as indicated in the transcriptome data from CS1AN fibroblasts, given the downregulation of genes that play a pivotal role in cellular respiration, the analysis of oxygen consumption rates in CSB deficient neurons also indicated a mitochondrial dysfunction characterized by the decrease in oxygen consumption basal rate and a lower maximum respiratory and reserve capacities, suggesting that the lack of functional CSB leads to a mitochondrial dysfunction in both cellular models used in this study. / 2017-12-09