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Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les agonistes du récepteur opioïde Mu (MOR) sont la première ligne de traitement pour le soulagement des douleurs aiguës modérées à sévères. Cependant, ces derniers induisent de nombreux effets indésirables, tels que la dépression respiratoire et la constipation, qui limitent leur utilisation pour une gestion appropriée de la douleur. Chacun des effets indésirables des agonistes du MOR est médié par des mécanismes cellulaires et moléculaires complexes. C’est pourquoi un nombre considérable de recherches précliniques ont été menées afin de découvrir des opioïdes qui induiraient moins d’effets indésirables. Plus particulièrement, de nombreuses études se sont concentrées sur le développement d’agonistes biaisés du MOR qui ont peu ou pas de recrutement de β-arrestine 2 et qui activent préférentiellement les protéines G. Néanmoins, ces recherches n’ont pas réussi à identifier des agonistes biaisés avec un profil amélioré d’effets indésirables en clinique. Nous proposons dans cette thèse que la caractérisation des similarités signalétiques des agonistes du MOR serait une bonne alternative à l’agonisme biaisé pour l’identification d’opioïdes avec des profils d’effets indésirables distincts. Pour ce faire, nous avons développé une méthode basée sur l’utilisation de l’apprentissage non supervisé par clustering pour classifier les ligands du MOR en des catégories pharmacodynamiques. Cette classification s’est faite à l'aide des paramètres qui caractérisaient une panoplie de voies de signalisation médiées par les protéines G et par les β-arrestines. Nous avons pu associer ces différentes catégories pharmacodynamiques avec différentes fréquences de rapport d’effets indésirables d’opioïdes cliniques au programme de pharmacovigilance de la FDA (Food and drug administration) tels que des effets respiratoires et gastro-intestinaux. Nous avons également montré que cette méthode peut être plus généralement appliquée à d’autres sous-types et types de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). L’efficacité et l’innocuité des agonistes du MOR pour le soulagement des douleurs chroniques non cancéreuses, telles que les douleurs neuropathiques, est un sujet controversé et plusieurs essais cliniques ne sont pas en faveur de leur utilisation. Or, la douleur neuropathique est une maladie fréquente qui est associée à une très pauvre qualité de vie du patient et pour laquelle seulement 30 à 40% des patients rapportent un soulagement adéquat de la douleur avec les traitements actuels. Dans les modèles précliniques, les cannabinoïdes sont capables de moduler des processus impliqués dans le développement des douleurs neuropathiques. Ceci les rend des candidats prometteurs pour le soulagement de ces douleurs en clinique. Néanmoins, peu de médicaments à base de cannabis sont présentement approuvés sur le marché pour un usage thérapeutique. Ces derniers sont régulés selon leur contenu en Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et cannabidiol (CBD) et il existe une présomption selon laquelle les quantités de THC et les ratio THC:CBD permettraient de décrire l’activité biologique du cannabis médical. Or, les extraits commerciaux peuvent contenir jusqu’à 23 phytocannabinoïdes et de nombreux autres composés chimiques. La description de ces derniers uniquement en termes de contenus en THC et en CBD ne prend pas en considération les interactions potentielles qui peuvent arriver entre les multiples autres composants et qui peuvent aboutir à des effets cliniques différents. Nous avons donc testé dans cette thèse s’il y avait réellement une équivalence entre l’activité biologique d’un extrait de cannabis et des traitements cannabinoïdes avec des contenus en THC et/ou en CBD équivalents Nous avons démontré que les réponses analgésiques du THC et du CBD seuls, d’une combinaison THC:CBD (1 :1) et d’un extrait de cannabis de chémotype II (avec un ratio THC:CBD ≈ 1 :1) ne sont pas équivalentes dans un modèle de neuropathie diabétique chez les rats. Aux hautes doses testées, l’extrait était plus efficace à soulager la douleur que la combinaison THC:CBD (1 :1) qui, elle-même, était plus efficace que le THC et le CBD seuls. De plus, ces différents traitements engageaient les cibles moléculaires du système endocannabinoïde CB1 (récepteur cannabinoïde 1), CB2 (récepteur cannabinoïde 2) et TRPV1 de façon distincte. Ensemble ces résultats suggèrent qu’une équivalence au niveau des contenus en THC et des ratios THC:CBD ne se traduit pas par une équivalence d’activité biologique telle que l’analgésie. Dans son ensemble, cette thèse propose dans un premier temps une méthode basée sur la classification pharmacodynamique de ligands de RCPG qui pourrait être utile pour l’identification de nouveaux candidats opioïdes avec un profil d’effets indésirables amélioré. Dans un second temps, nous avons démontré que les cannabinoïdes induisent des effets analgésiques à travers différentes cibles pharmacodynamiques et que ces dernières étaient engagées de façon distincte par les différents traitements. Notre intention future est de décrire in vitro les profils signalétiques des cannabinoïdes sur ces différentes cibles et d'utiliser notre outil de classification pharmacodynamique afin de corréler ces réponses signalétiques avec leurs effets analgésiques et indésirables in vivo. Ces travaux fournissent des éléments pertinents pour le développement rationnel d’analgésiques plus efficaces et mieux tolérés en clinique. / According to the World Health Organization (WHO), Mu opioid receptor agonists (MOR) are the first line of treatment for the relief of moderate to severe acute pain. However, they induce numerous adverse effects, such as respiratory depression and constipation, which limit their use for appropriate pain management. Each of the adverse effects of MOR agonists is mediated by complex cellular and molecular mechanisms. As a result, a considerable amount of preclinical research has been conducted to discover opioids that would induce fewer adverse effects. Specifically, many studies have focused on developing biased MOR agonists that have little or no β-arrestin 2 recruitment and preferentially activate G proteins. Despite these investigations, efforts to identify biased agonists with an improved adverse event profile in the clinic have been unsuccessful. In this thesis, we propose that characterizing the signaling similarities of MOR agonists would be a good alternative to biased agonism for identifying opioids with distinct adverse effect profiles. To this end, we developed a method based on the use of unsupervised clustering learning to classify MOR ligands into pharmacodynamic categories. This classification was done using parameters that characterized a panoply of G protein- and β-arrestin-mediated signaling pathways. We were able to associate these different pharmacodynamic categories with different frequencies of clinical opioid adverse event reported to the FDA pharmacovigilance program such as respiratory and gastrointestinal effects. We have also shown that this method can be more generally applied to other subtypes and types of G protein-coupled receptors (GPCRs). The efficacy and safety of MOR agonists for the relief of chronic non-cancer pain, such as neuropathic pain, is a controversial topic and several clinical trials do not support their use. Neuropathic pain is a common condition that is associated with very poor patient quality of life and for which only 30-40% of patients report adequate pain relief with current treatments. In preclinical models, cannabinoids are able to modulate processes involved in the development of neuropathic pain. This makes them promising candidates for the relief of such pain in the clinic. However, few cannabis-based medications are currently approved for therapeutic use. For safety reasons, these are regulated according to their Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) content under the presumption that THC amounts and THC:CBD ratios would adequately describe the biological activity of medical cannabis. Commercial extracts of medical cannabis may contain up to 23 phytocannabinoids and many other chemical compounds. Describing these products only in terms of THC and CBD content does not take into consideration the potential interactions that may occur between these multiple components and that may result in different clinical effects. We therefore tested in this thesis whether there was really an equivalence between the biological activity of a cannabis extract and cannabinoid treatments with equivalent THC and/or CBD contents. We demonstrated that the analgesic responses of pure THC and CBD, a THC:CBD (1:1) combination, and a chemotype II cannabis extract (with a THC:CBD ratio ≈ 1:1) were not equivalent in a rat model of diabetic neuropathy. At the high doses tested, the extract was more efficacious than the THC:CBD (1:1) combination which, in turn, was more efficacious than pure THC and CBD. Furthermore, these different treatments engaged the molecular targets of the endocannabinoid system CB1 (cannabinoid receptor 1), CB2 (cannabinoid receptor 2), and TRPV1 in distinct ways. Together, these results suggest that equivalence in THC content and THC:CBD ratios does not translate into equivalence in biological activity such as analgesia. Overall, this thesis firstly proposes a pharmacodynamic-based method of GPCR ligand classification that could be useful for the identification of new opioid candidates with an improved adverse effect profile. Secondly, we demonstrated that cannabinoids produced their analgesic effects via different pharmacodynamic targets and that these targets were distinctively engaged by the different treatments. Our future intention is to describe the in vitro signaling profiles of cannabinoids at these different targets, and to use our pharmacodynamic clustering tool to correlate these signaling responses with their in vivo their analgesic and adverse effects. This work provides relevant insights for the rational development of more effective and better tolerated analgesics in the clinic.

La douleur chronique est une maladie fréquente et grave qui, pour de nombreuses personnes, ne peut pas être entièrement traitée avec les choix thérapeutiques actuels. Des agonistes des récepteurs opioïdes delta (DORs) ont été proposés comme interventions thérapeutiques pour ces maladies. Des recherches précliniques ont montré que l'activation des DOR produit des effets anti-hyperalgiques et antidépresseurs avec moins d'effets secondaires associés aux analgésiques opioïdes disponibles sur le plan clinique. Cependant, de nombreux agonistes DOR induisent une tolérance analgésique, entravant ainsi leur développement en tant que médicaments. Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les causes cellulaires et moléculaires de la tolérance ainsi que ce qui rend certains agonistes plus résistants à la tolérance que d'autres. Dans le premier projet, nous nous sommes concentrés sur la superactivation de l'adénylyl cyclase induite par un ligand, un modèle de réponse adaptative médiée par les isoformes de l'adénylyl cyclase (AC). La superactivation de l'adénylyl cyclase (SA) a été associée à l’hyperalgésie, la tolérance analgésique et à des symptômes de sevrage. Ainsi, nous étions curieux de voir si les profils de signalisation cellulaire créés pour la découverte de médicaments pouvaient nous fournir des informations sur la capacité d'un ligand à induire la SA. Pour répondre à cette question, nous avons généré des profils de signalisation complets pour six agonistes différents du DORs (Met-enképhaline, deltorphine II, DPDPE, SNC-80, ARM390 et TIPP) tout en surveillant 12 différents résultats de signalisation avec des biocapteurs à base de BRET. L'analyse des profils de signalisation a montré une sélectivité fonctionnelle remarquable parmi les ligands étudiés. Ensuite, nous avons pu classer les agonistes DOR en fonction de la similarité de leurs profils en utilisant l'approche que nous avons adaptée de notre laboratoire. Nous avons par la suite démontré que, à l'exception de TIPP, dont la réponse SA était Ca2+-indépendante, les catégories de médicaments résultant du regroupement sont corrélées avec la capacité du ligand à provoquer une SA. Une investigation plus approfondie des mécanismes a révélé que Gαi/o était essentiel tant pour la SA déclenchée par TIPP que par Met-Enkepkaline, mais les mécanismes en aval étaient assez distincts pour ces ligands. Ensemble, nos résultats indiquent que les mécanismes sous-jacents à la tolérance cellulaire induite par les agonistes DOR sont spécifiques au ligand. Dans le deuxième projet, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes de tolérance aux agonistes DOR qui peuvent être en partie expliqués par la désensibilisation et la régulation négative des récepteurs. Il a été établi que, les ligands qui induisent le recyclage du récepteur après l'internalisation ont été trouvés pour fournir une analgésie de longue durée. Par conséquent, les expériences menées dans cette étude ont été menées pour révéler davantage les déterminants moléculaires sous-jacents au recyclage du récepteur et sur la manière dont l'interaction agoniste-récepteur pourrait produire des modèles distincts de régulation des récepteurs. Nous avons évalué l'activation de l'agoniste et la désensibilisation du signal DOR-Gαi1. Nos données ont rapporté que le DPDPE était pratiquement sans effet sur la désensibilisation de l'activation de Gαi1, tandis que la désensibilisation par la deltorphine II était plus importante que celle induite par le DPDPE mais moins que celle induite par l'ARM390 et le SNC-80. Ensuite, nous avons établi que les DORs stimulés par le DPDPE se recyclaient de manière plus efficace que ceux activés par la deltorphine II. De plus, nous fournissons des preuves phénoménologiques que des interventions similaires ont des effets distincts sur le recyclage évoqué par chaque ligand. En particulier, la truncation du DOR ou la surexpression de βarr2 avaient des effets différentiels sur le recyclage par le DPDPE et la deltorphine II. Il est admis que les mécanismes sous-jacents à ces différences restent à être pleinement décrits, mais la phénoménologie de nos observations soutient l'idée que le DPDPE et la deltorphine II mettent en œuvre des processus de recyclage distincts. / Chronic pain is a common and severe disease that, for many people, cannot be fully treated with current therapeutic choices. Agonists of the delta opioid receptor (DOR) have been proposed as therapeutic interventions for this illness. Preclinical research has shown that DORs produce antihyperalgesic and antidepressant-like effects with fewer side effects than the ones associated with clinically available opioid analgesics. However, numerous DOR agonists induce analgesic tolerance, hampering their development as medications. Thus, further investigations are needed to understand the mechanisms underlying the tolerance associated with chronic opioid use. This thesis aimed to further understand the cellular and molecular mechanisms that causes tolerance as well as what makes some agonists more resistant to tolerance than others. In the first project, we focused on ligand-induced cyclase superactivation (SA), a pattern of adaptive response mediated by adenylyl cyclase (AC) isoforms. Cyclase SA has been associated with hyperalgesia, analgesic tolerance, and withdrawal symptoms. Therefore, we were curious to assess weather cell-based signalling profiles created for drug discovery could provide us with information on the ability of a ligand to induce cyclase SA. To address this question, we generated comprehensive signalling profiles for six different DOR agonists (Met-enkephalin, deltorphin II, DPDPE, SNC-80 and ARM390) while monitoring 12 different signalling outcomes with BRET-based biosensors. Analysis of the signalling profiles showed remarkable functional selectivity among the investigated ligands. Next, we were able to classify DOR agonists based on the similarity of their profiles using the approach we adapted from our lab. We subsequently demonstrated that except for TIPP, whose SA response was Ca2+-independent, the drug categories resulting from clustering are correlated with ligand capacity to cause SA. Further investigation of the mechanisms revealed that Gαi/o was essential for both TIPP and Met-Enkepkalin-driven cyclase SA. However, downstream mechanisms were quite distinct for these two ligands. Altogether, our findings indicate that mechanisms underlying cellular tolerance induced by DOR agonists are ligand-specific. In the second project, we were primarily concerned with the mechanisms of tolerance to DOR agonists that may be, in part, explained the receptor desensitization and downregulation. Obviously, ligands that induce receptor recycling after internalization have been found to provide long-lasting analgesia. Therefore, the objectives of the experiments in this project were to assess the molecular determinants affecting receptor recycling and how agonist-receptor interaction can result in different patterns of receptor regulation. We assessed agonist inducing activation and desensitization of DOR-Gαi1 signal. Our data showed that DPDPE was efficient in activating the receptor without noticeable desensitization effect. On the other hand, deltorphin II exerted a significant desensitization effect. However, this effect was low when compared to ARM390 and SNC-80. Then, we established that DORs stimulated by DPDPE recycle more efficiently than those activated by deltorphin II. We also provided phenomenological evidence on receptor recycling elicited by each ligand. In particular, DOR truncation or the overexpression of βarr2 had differential effects on receptor recycling by DPDPE and deltorphin II. While our data shed light on the mechanism underlying these differences, further investigation is needed for the mechanism to be fully elucidated. Admittedly, our observations support the notion that DPDPE and deltorphin II engage distinct recycling processes.

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Η παρουσία σοβαρού ισχαιμικού πόνου πριν από τον ακρωτηριασμό κάτω άκρου πολύ συχνά συνοδεύεται από την ανάπτυξη πόνου φάντασμα. Ερευνήσαμε αν η εντατική περιεγχειρητική αναλγησία μειώνει την ανάπτυξη πόνου φάντασμα 6 μήνες μετά τον ακρωτηριασμό. Μεθοδολογία: Σε συνολικά 65 ασθενείς πραγματοποιήθηκε προγραμματισμένος ακρωτηριασμός κάτω άκρου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 5 ομάδες αναλγησίας: (1) Οι ασθενείς της ομάδας Επι/Επι/Επι έλαβαν περιεγχειρητικά επισκληρίδια αναλγησία και επισκληρίδιο αναισθησία; (2) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/Επι έλαβαν προεγχειρητικά ενδοφλέβια αναλγησία ελεγχόμενη από τον ασθενή (Patient Controlled Analgesia-PCA), μετεγχειρητικά επισκληρίδιο αναλγησία και επισκηρίδιο αναισθησία; (3) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/PCA έλαβαν περιεγχειρητικά ενδοφλέβια PCA και επισκληρίδιο αναισθησία; (4) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/ΓΑ/PCA έλαβαν περιεγχειρητικά ενδοφλέβια PCA και γενική αναισθησία (ΓΑ); (5) Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν συμβατική αναλγησία και ΓΑ. Η επισκηρίδιος αναλγησία ή η ενδοφλέβια PCA ξεκινούσε 48 ώρες προεγχειρητικά και συνεχιζόταν για 48 ώρες μετεγχειρητικά. Τα αποτελέσματα της κλίμακας πόνου VAS (Visual Analogue Scale) και της κλίμακας πόνου McGill καταγραφόταν περιεγχειρητικά και στον 1 και 6 μήνες. Αποτελέσματα: Στους 6 μήνες, η ενδιάμεσες (median) τιμές (ελάχιστη-μέγιστη, minimum–maximum) του πόνου φάντασμα (Phantom Limb Pain – PLP) και οι τιμές P (ομάδες παρέμβασης έναντι ομάδας ελέγχου) για την κλίμακα πόνου VAS (Visual Analogue Scale) ήταν οι ακόλουθες: 0 (0–20) για την ομάδα Επι/Επι/Επι (P = 0.001), 0 (0–42) για την ομάδα PCA/Επι/Επι (P = 0.014), 20 (0–40) για την ομάδα PCA/Επι/PCA (P = 0.532), 0 (0–30) για την ομάδα PCA/ΓΑ/ PCA (P = 0.008), και 20 (0–58) για την ομάδα ελέγχου. Οι τιμές για την κλίμακα πόνου McGill (McGill Pain Questionnaire) ήταν οι ακόλουθες: 0 (0–7) για την ομάδα Επι/Επι/Επι (P = 0.001), 0 (0–9) για την ομάδα PCA/Επι/Επι (P = 0.003), 6 (0–11) για την ομάδα PCA/Επι/PCA (P = 0.208), 0 (0–9) για την ομάδα PCA/ΓΑ/PCA (P = 0.003), και 7 (0–15) για την ομάδα ελέγχου. Στους 6 μήνες πόνος φάντασμα παρουσιάστηκε σε 1 από τους 13 ασθενείς της ομάδας Επι/Επι/Επι, σε 4 από τους 13 ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/Επι, και σε 3 από τους 13 ασθενείς της ομάδας PCA/ΓΑ/PCA έναντι 9 από τους 12 ασθενείς της ομάδας ελέγχου (P=0.001, P=0.027, και P=0.009, αντίστοιχα). Ο πόνος κολοβώματος στους 6 μήνες ήταν ασήμαντος. Συμπεράσματα: Η χρήση εντατικήςς αναλγησίας, με χρήση επισκληριδίου ή ενδοφλέβιας PCA, η οποία ξεκινάει 48 ώρες προεγχειρητικά και συνεχίζεται για 48 ώρες μετεγχειρητικά, μειώνει τον πόνο φάντασμα στους 6 μήνες. Trial registration: Clinical Trials.gov, number NCT00443404 / Severe preamputation pain is associated with phantom limb pain (PLP) development in limb amputees. We investigated whether optimized perioperative analgesia reduces PLP at 6-month follow-up. Methods: A total of 65 patients underwent lower-limb amputation and were assigned to five analgesic regimens: (1) Epi/Epi/Epi patients received perioperative epidural analgesia and epidural anesthesia; (2) PCA/Epi/Epi patients received preoperative intravenous patient-controlled analgesia (PCA), postoperative epidural analgesia, and epidural anesthesia; (3) PCA/Epi/PCA patients received perioperative intravenous PCA and epidural anesthesia; (4) PCA/GA/PCA patients received perioperative intravenous PCA and general anesthesia (GA); (5) controls received conventional analgesia and GA. Epidural analgesia or intravenous PCA started 48 h preoperatively and continued 48 h postoperatively. The results of the visual analog scale and the McGill Pain Questionnaire were recorded perioperatively and at 1 and 6 months. Results: At 6 months, median (minimum–maximum) PLP and P values (intervention groups vs. control group) for the visual analog scale were as follows: 0 (0–20) for Epi/Epi/Epi (P _ 0.001), 0 (0–42) for PCA/Epi/Epi (P = 0.014), 20 (0–40) for PCA/Epi/PCA (P = 0.532), 0 (0–30) for PCA/GA/ PCA (P = 0.008), and 20 (0–58) for controls. The values for the McGill Pain Questionnaire were as follows: 0 (0–7) for Epi/Epi/Epi (P = 0.001), 0 (0–9) for PCA/Epi/Epi (P = 0.003), 6 (0–11) for PCA/Epi/PCA (P = 0.208), 0 (0–9) for PCA/GA/PCA (P = 0.003), and 7 (0–15) for controls. At 6 months, PLP was present in 1 of 13 Epi/Epi/Epi, 4 of 13 PCA/Epi/Epi, and 3 of 13 PCA/GA/PCA patients versus 9 of 12 control patients (P=0.001, P=0.027, and P=0.009, respectively). Residual limb pain at 6 months was insignificant. Conclusions: Optimized epidural analgesia or intravenous PCA, starting 48 h preoperatively and continuing for 48 h postoperatively, decreases PLP at 6 months. Trial registration: Clinical Trials.gov, number NCT00443404

Heroin use and dependency is a growing concern within South Africa, individuals face difficulty in remaining abstinent from the use of heroin due to constant relapse. The opioid antagonist known as the naltrexone pellet implant offers an alternative form of aid to relapse prevention in the recovery and abstinence from heroin dependency. This qualitative study explored the subjective experiences and perceptions of heroin dependent individuals, that made use of the naltrexone pellet implant. This study was rooted in the interpretive, qualitative paradigm where a phenomenological research design was used. Participants were selected using a purposive, snowball sampling technique and four individuals who had made use of the naltrexone pellet implant for the aid in heroin dependency for a minimum of three-months were interviewed. Interpretative Phenomenological Analysis (IPA) was used to extract recurrent themes across participants. The findings suggested that the use of the naltrexone pellet implant was beneficial in the aid for relapse prevention from heroin use. Furthermore, the exploration of difficulties that were faced in remaining abstinent, the attempt to make use of the naltrexone pellet implant and the physical and psychological aspects regarding the use of this alternative method of remaining abstinent were explored in this study. / Psychology / M.A. (Psychology (Research Consultation))

The history of heroin use disorder intervention has been characterised by fads and fashions. Some of the treatments that have been used have been, at best ineffective, and at worst harmful, and occasionally even dangerous. It is a sad reflection upon the field that practices and procedures for the treatment of heroin use disorders can so easily be introduced and applied without (or even contrary to) evidence. In South Africa, the field of heroin use disorder intervention has been `in transition' since the outbreak of the heroin epidemic. Yet despite growing evidence of an association between heroin dependents use of supplementary intervention services (such as psychosocial and pharmacological/medical care) and intervention outcomes, and the fact that international emerging standards for substance use disorder intervention have called upon treatment intervention providers to enhance traditional substance use disorder services with services that address clients' psychological and social needs, heroin use disorder intervention programmes in South Africa generally fail to meet these research-based intervention standards. Much of what is currently delivered as intervention is based upon current best guesses of how to combine some science-based (for example, cognitive-behavioural therapy and pharmacotherapies) and self-help (12-step programmes) approaches into optimal intervention protocols. As progression is made in the twenty-first century, scientific information is now beginning to be used to guide the evolution and delivery of heroin use disorder care internationally. Regrettably, a scarcity of heroin use disorder intervention research is noted in South Africa. The present study delved into the insights of ten heroin use disorder specialists, and synthesised the findings with the results of a previous study undertaken by the author relating to forty long-term voluntarily abstinent heroin dependents. In terms of theory and practice, findings of the study suggest that the field is less in transition now than it was in 1995. It is an imperative that law-enforcement action be followed by an integrated programme of psychological, social and pharmacological outreach. These programmes will have to be expanded to address new demands and will need to include specialised skills training. Many interventions and procedures have begun to be integrated routinely into clinical practice. / Psychology / (D. Phil. (Psychology))

The history of heroin use disorder intervention has been characterised by fads and fashions. Some of the treatments that have been used have been, at best ineffective, and at worst harmful, and occasionally even dangerous. It is a sad reflection upon the field that practices and procedures for the treatment of heroin use disorders can so easily be introduced and applied without (or even contrary to) evidence. In South Africa, the field of heroin use disorder intervention has been `in transition' since the outbreak of the heroin epidemic. Yet despite growing evidence of an association between heroin dependents use of supplementary intervention services (such as psychosocial and pharmacological/medical care) and intervention outcomes, and the fact that international emerging standards for substance use disorder intervention have called upon treatment intervention providers to enhance traditional substance use disorder services with services that address clients' psychological and social needs, heroin use disorder intervention programmes in South Africa generally fail to meet these research-based intervention standards. Much of what is currently delivered as intervention is based upon current best guesses of how to combine some science-based (for example, cognitive-behavioural therapy and pharmacotherapies) and self-help (12-step programmes) approaches into optimal intervention protocols. As progression is made in the twenty-first century, scientific information is now beginning to be used to guide the evolution and delivery of heroin use disorder care internationally. Regrettably, a scarcity of heroin use disorder intervention research is noted in South Africa. The present study delved into the insights of ten heroin use disorder specialists, and synthesised the findings with the results of a previous study undertaken by the author relating to forty long-term voluntarily abstinent heroin dependents. In terms of theory and practice, findings of the study suggest that the field is less in transition now than it was in 1995. It is an imperative that law-enforcement action be followed by an integrated programme of psychological, social and pharmacological outreach. These programmes will have to be expanded to address new demands and will need to include specialised skills training. Many interventions and procedures have begun to be integrated routinely into clinical practice. / Psychology / (D. Phil. (Psychology))