Aujourd’hui encore, l’obésité touche de plus en plus d’individus, et sa complexité reflète son aspect multifactoriel. Parmi les facteurs impliqués dans le développement de l'obésité, on compte la génétique qui expliquerait notamment la susceptibilité de certains êtres humains à devenir obèse. D'un point de vue moléculaire, la cascade adipogénique permettant à des préadipocytes de devenir des adipocytes matures est un phénomène dynamique et bien caractérisé. En revanche, les facteurs définissant le potentiel adipogénique des préadipocytes ainsi que le renouvellement des adipocytes demeurent encore inconnus. Notre objectif a été d’identifier et de caractériser de nouveaux gènes définissant l’identité des préadipocytes et pouvant influencer le développement du tissu adipeux. Par dilutions sériées d’une culture de 3T3-L1, nous avons isolé et amplifié 23 nouvelles lignées cellulaires que nous avons classées selon leur potentiel adipogénique. Une puce à ADN nous a permis d’identifier les gènes s’exprimant différemment entre les lignées à fort et à faible potentiel adipogénique. Nous avons identifié un nouveau gène inconnu de la littérature nommé V-set and transmembrane domain containing 2A (Vstm2a). Les travaux réalisés dans le cadre de ma thèse ont été de comprendre l’implication de ce gène dans le développement de l’adipocyte in vitro et dans la formation du tissu adipeux in vivo. Nous avons d’abord identifié Vstm2a comme le gène le plus différentiellement exprimé entre les différentes lignées cellulaires, son expression étant très élevée dans les lignées à fort potentiel adipogénique. Une corrélation positive s’est dessinée entre l’expression de Vstm2a et Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ2 (Pparγ2) dans les préadipocytes. Lors du développement de l’adipocyte in vitro, l’expression de Vstm2a précède toujours l’activation de Pparγ2, un facteur clé régulant l’adipogenèse. Cette expression précoce est retrouvée in vivo, lors de la formation et de l’expansion du tissu adipeux. Les cellules exprimant Vstm2a au stade développemental se retrouvent à proximité de vaisseaux sanguins et de cellules musculaires, une caractéristique de précurseurs adipeux. Chez l’adulte, ces cellules s’apparentent à la population de précurseurs adipeux identifiée à partir des marqueurs de surface LIN⁻CD29⁺CD34⁺SCA1⁺PDGFRα⁺. Nous avons découvert que VSTM2A est une protéine glycosylée et abondamment sécrétée par des cellules ayant un fort potentiel adipogénique. La surexpression de VSTM2A intracellulaire suffit à favoriser la différenciation adipocytaire de cellules fibroblastiques, entre autres par l’induction de Pparγ2. À l’inverse, sa sous-expression dans les préadipocytes entraine un défaut adipogénique, réduisant l’expression de Pparγ2. Nous avons montré que VSTM2A agit en amplifiant la réponse aux Bone Morphogenetic Protein (BMP) favorisant ainsi l’expression de Pparγ2. Nous proposons un modèle dans lequel VSTM2A est essentiel pour maintenir et amplifier le potentiel adipogénique des préadipocytes. Une meilleure compréhension des facteurs régulant les phases précoces de l'adipogenèse pourrait permettre le développement de nouveaux outils régulant la formation du tissu adipeux. / Obesity affects the life of millions of humans worldwide and is the result of complex interactions between genes and environment. Factors involved in the development of obesity include genetics, which may explain why some humans are more susceptible to become obese. From a molecular point of view, the adipogenic cascade allowing preadipocytes to differentiate into mature adipocytes is a dynamic and well characterized phenomenon. However, the factors defining the adipogenic potential of the preadipocytes as well as the renewal of the adipocytes remain unknown. Our objective was to identify and characterize new genes defining the identity of preadipocytes capable of influencing the development of adipose tissue. By performing serial dilutions of a culture of 3T3-L1 preadipocytes, we have isolated and amplified 23 new cell lines that we have classified according to their adipogenic potential. A microarray allowed us to identify the genes differently expressed between high and low adipogenic lines. We have identified a new gene, unknown from the literature, named V-set and transmembrane domain containing 2A (Vstm2a). The objective of my thesis was to understand the implication of this gene in the development of the adipocytes in vitro and in the formation of adipose tissue in vivo. We first identified that Vstm2a was the most differentially expressed gene between the Low and High adipogenic lines, its expression being elevated in lines with a high adipogenic potential. A positive correlation emerged between the expression of Vstm2a and Pparγ2 in the preadipocytes. During adipocyte development in vitro, the expression of Vstm2a always precedes PPARγ2 activation, a key factor regulating adipogenesis. This expression pattern was also found in vivo during adipose tissue formation and expansion. VSTM2A-expressing cells at the developmental stage are found in the vicinity of the vasculature and muscle cells, a characteristic of adipose precursors. In adults, Vstm2a expression is enriched in the adipose precursor population identified with the surface markers LIN⁻CD29⁺CD34⁺SCA1⁺PDGFRα⁺. We found that VSTM2A is a glycosylated protein that is abundantly secreted by cells with a high adipogenic potential. Overexpression of intracellular VSTM2A is sufficient to promote the adipogenic potential of fibroblastic cells, an effect associated with a rise in basal Pparγ2 expression. Conversely, VSTM2A knockdown impairs adipogenesis by reducing the expression of Pparγ2. We found that VSTM2A promotes Pparγ2 expression by amplifying BMP signaling. Here, we propose a model in which VSTM2A is expressed to maintain and amplify the adipogenic potential of adipose precursors. A better understanding of the factors regulating early steps in adipogenesis could allow the development of new tools to regulate adipose tissue formation.

L'obésité est aujourd'hui considérée comme une « épidémie mondiale » par l'OMS puisqu'à l'échelle mondiale le nombre de cas d'obésité a presque triplé depuis 1975 et elle continue à progresser de façon exponentielle. La médecine évolutive est un jeune champ de recherche émergent. Fondée au début des années 1990 par Randolph M. Nesse et George C. Williams, elle se situe à la croisée de la médecine et de la biologie de l'évolution et repose sur la question « pourquoi tombons-nous malades? ». L'objet principal de ce mémoire est de démontrer l'intérêt de la médecine évolutive pour le cas de l'obésité, notamment en s'intéressant aux causes proximales comme nous le faisons déjà, mais en y intégrant aussi les causes évolutives. À la suite de la présentation de la médecine évolutive, nous constatons le défi conceptuel et nosologique que représente l'obésité (notamment, concernant l'IMC) et montrons les explications traditionnelles de l'obésité et des paradigmes dominants entourant son étiologie, sa prévention et sa thérapeutique. Ensuite, nous traitons des explications proprement évolutives en nous concentrant sur un type d'explication en particulier : le mismatch (décalage) évolutif qui suggère que l'augmentation rapide de la prévalence de l'obésité dans le monde serait due à un « décalage » entre les caractéristiques biologiques adaptatives de notre espèce et notre environnement moderne. Nous terminons en traitant d'un autre type de mismatch très récent issu de l'épigénétique selon lequel le décalage développemental (et par extension les DOHaD (origines développementales de la santé et la maladie)) serait en grande partie causé par l'environnement obésogène intra-utérin qui aurait un impact sur l'expression phénotypique de l'enfant et le prédisposerait à l'obésité. Notre conclusion est que les paradigmes actuels doivent être repensés afin que les schémas explicatifs évolutionnistes de l'obésité soient davantage connus et considérés par la communauté scientifique et médicale pour mieux comprendre les causes profondes de l'obésité. / Obesity is now regarded as a "global epidemic" by the WHO since the number of cases of obesity worldwide has almost tripled since 1975 and continues to grow exponentially. Evolutionary medicine is a young and emerging field of study. Founded in the early 1990s by Randolph M. Nesse and George C. Williams, it lies at the crossroads of medicine and evolutionary biology and is based on the question "why do we get sick?". The main purpose of this master's thesis is to demonstrate the interest of evolutionary medicine for the case of obesity, namely by focusing on proximal causes as we already do, but also by integrating evolutionary causes. After an overview of evolutionary medicine, we note the conceptual and nosological challenge posed by obesity (particularly regarding BMI) and highlight the traditional explanations of obesity and the dominant paradigms surrounding its etiology, prevention, and therapeutic. Next, we consider evolutionary explanations, focusing on one type of explanation in particular: the evolutionary mismatch, which suggests that the rapid increase in the prevalence of obesity worldwide is due to a "mismatch" between the adaptive biological characteristics of our species and our modern environment. We end by discussing another very recent type of mismatch stemming from epigenetics according to which the developmental mismatch (and by extension the DOHaD (developmental origins of health and disease)) would be largely caused by the intrauterine obesogenic environment which would have an impact on the phenotypic expression of the child and would predispose him/her to obesity. Our conclusion is that current paradigms need to be rethought so that evolutionary explanatory schemes for obesity are more widely known and considered by the scientific and medical community to better understand the root causes of obesity.

Quatre études de liaison génome entier ont mis en évidence une région commune de5,6 Mb dans la région du chromosome 5q15 liée à des traits associés à l’obésité, cette région incluant le gène de la prohormone convertase 1 (PCSK1). Une mutation Pc1 chez la souris a été associée à l’obésité, l’hyperphagie et à une augmentation de l’efficacité du métabolisme. La déficience complète en PCSK1 a été associée à une forme récessive rare d’obésité chezl’homme, et depuis 1997 seuls trois patients présentant cette déficience ont été décrits dans la littérature. Les porteurs de mutations délétères PCSK1 présentent des phénotypes sévères,incluant l’obésité, des hypoglycémies post-prandiales et des problèmes intestinaux ethormonaux. Contrairement aux observations faites chez la souris, les membres des famillesporteurs hétérozygotes ont été considérés comme cliniquement sains. Toutes ces études ontdésigné PCSK1 comme un gène candidat important pour l’obésité.Dans un premier temps, la contribution du gène PCSK1 au risque d’obésitépolygénique a été évaluée chez 13,659 individus d’origine européenne issus de huit cohortescas contrôles ou familiales indépendantes. Neuf variants fréquents couvrant 92% de lavariabilité génétique du locus ont été génotypés. Les méta-analyses des huit études pour levariant commun rs6232 et pour le cluster rs6234-rs6235 ont montré une associationreproductible avec l’obésité chez l’adulte et chez l’enfant (P=7.27x10-8 et P=2.31x10-12respectivement). Le rs6232 était associé à une augmentation du risque d’obésité de 34%, alorsque le cluster rs6234-rs6235 augmentait le risque d’obésité de 22%. Les analysesfonctionnelles ont montré une diminution significative de 10,4% de l’activité catalytique de laprotéine PC1/3 pour le N221D, et une diminution non significative de l’activité catalytique dela protéine PC1/3 pour le cluster Q665E/S690T.L’implication du gène PCSK1 dans l’obésité monogénique a ensuite été entreprise parle séquençage des exons de PCSK1 chez 845 sujets obèses non-consanguins d’origineeuropéenne,. Huit nouvelles mutations non-synonymes ont été identifiées. L’étude des conséquences fonctionnelles des mutations détectées sur la protéine PC1/3 a montré que62.5% de ces mutations détectées étaient prédites délétères par les analyses in silico et 87.5%de ces mutations avaient un effet sur l’auto-activation ou sur l’activité enzymatique de PC1/3in vitro. Dans le but d’estimer le degré de pénétrance pour ces sept mutations pathogéniques,6,060 obèses et 6,274 sujets minces ont été génotypés, démontrant un enrichissement par sixde ces mutations PCSK1 chez les sujets obèses (P=0.007). Cette étude a mis en évidence pourla première fois une augmentation du risque d’obésité chez les porteurs hétérozygotes de mutations perte de fonction du gène PCSK1, confirmant un mode de transmission codominantde l’obésité avec une pénétrance incomplète. La pénétrance de l’obésité a été105estimée à 54.5% pour les porteurs hétérozygotes de mutations délétères PCSK1. Unedéficience partielle en PCSK1 pourrait expliquer environ 0.83% des formes extrêmesd’obésité et représenter la seconde forme la plus fréquente d’obésité monogénique après ladficience en MC4R.Pour conclure, en plus des formes syndromiques très rares d’obésité dues à unedéficience complète en PCSK1, ce travail a permis de démontrer le rôle des variants codantsfréquents non-synonymes dans le risque d’obésité, ainsi que l’importance longtempsinsoupçonné d’une déficience partielle en PCSK1 dans les formes monogéniques d’obésité. / Four whole genome studies basing on positional cloning approach revealed a region ofchromosome 5q linked to traits related to obesity, this region contained the gene coding forthe prohormone convertase 1 named PCSK1. Pc1 mutation in mice has been associated withobesity, hyperphagia and increased metabolic efficiency. In human, PCSK1 deficiency is amonogenic form of obesity. The first case of complete PCSK1 deficiency has been identifiedin 1997 and since two other cases were discovered. Deleterious PCSK1 mutations carrierswere either homozygous or compound heterozygous and presented severe phenotypes, such asobesity, intestinal troubles and endocrine disorders. Surprisingly, the family members whowere heterozygous for these mutations appeared clinically unaffected. Overall of these studieshighlighted PCSK1 as a candidate gene for obesity.We have therefore decided to assess the contribution of PCSK1 gene to polygenicobesity risk. To assess the contribution of PCSK1 to polygenic obesity risk, we genotyped tagsingle nucleotide polymorphisms in a total of 13,659 European individuals from eightindependent case-control or family-based cohorts. The non-synonymous variants rs6232,encoding N221D, and cluster rs6234-rs6235, encoding the Q665E-S690T pair, wereconsistently associated with obesity in adults and children (P=7.27 x 10-8 and P=2.31 x 10-12,respectively). Functional analysis revealed a significant impairment of the N221D mutant onPC1/3 protein catalytic activity.In continuity of this study we decided to assess the involvement of PCSK1 gene inmonogenic obesity, knowing that only three cases of complete PCSK1 deficiency have beenreported up to now. The objectives of this study were to evaluate the prevalence of rarePCSK1 mutations contributing to human obesity and to investigate the mode of inheritance ofobesity in the context of PCSK1 deficiency. We sequenced exons of the PCSK1 gene in 845non-consanguineous extremely obese subjects of European origin and we identified eightnovel PCSK1 non-synonymous mutations in eight carriers, all heterozygous. Wecharacterized the functional consequences of the detected mutations on PC1/3 protein and wefound that 62.5% of mutations detected were predicted to be deleterious in silico and werevealed that 87.5% of mutations had an effect on the autoactivation or on the enzymaticactivity of PC1/3 in vitro. In order to estimate the degree of penetrance for the sevenpathogenic mutations, we genotyped 6,060 obese and 6,274 lean subjects. We assessed a 6-fold enrichment of these PCSK1 mutations in obese subjects (P = 0.007). We provided thefirst evidence of an increased obesity risk in heterozygous carriers of loss of functionmutations in PCSK1 gene, confirming a co-dominant mode of transmission of obesity withincomplete penetrance for this gene. The penetrance of obesity was estimated to 54.5% for108heterozygous carriers of deleterious PCSK1 mutations. Partial PCSK1 deficiency mightexplain ~ 0.83% of extreme obesity.To conclude, in addition of the syndromic forms of obesity due to a complete PCSK1deficiency, we provided the strong evidence of the contribution of common non-synonymousvariants in obesity risk and we highlighted that a partial PCSK1 deficiency is associated withan increased risk of obesity.

Quatre études de liaison génome entier ont mis en évidence une région commune de5,6 Mb dans la région du chromosome 5q15 liée à des traits associés à l'obésité, cette région incluant le gène de la prohormone convertase 1 (PCSK1). Une mutation Pc1 chez la souris a été associée à l'obésité, l'hyperphagie et à une augmentation de l'efficacité du métabolisme. La déficience complète en PCSK1 a été associée à une forme récessive rare d'obésité chezl'homme, et depuis 1997 seuls trois patients présentant cette déficience ont été décrits dans la littérature. Les porteurs de mutations délétères PCSK1 présentent des phénotypes sévères,incluant l'obésité, des hypoglycémies post-prandiales et des problèmes intestinaux ethormonaux. Contrairement aux observations faites chez la souris, les membres des famillesporteurs hétérozygotes ont été considérés comme cliniquement sains. Toutes ces études ontdésigné PCSK1 comme un gène candidat important pour l'obésité.Dans un premier temps, la contribution du gène PCSK1 au risque d'obésitépolygénique a été évaluée chez 13,659 individus d'origine européenne issus de huit cohortescas contrôles ou familiales indépendantes. Neuf variants fréquents couvrant 92% de lavariabilité génétique du locus ont été génotypés. Les méta-analyses des huit études pour levariant commun rs6232 et pour le cluster rs6234-rs6235 ont montré une associationreproductible avec l'obésité chez l'adulte et chez l'enfant (P=7.27x10-8 et P=2.31x10-12respectivement). Le rs6232 était associé à une augmentation du risque d'obésité de 34%, alorsque le cluster rs6234-rs6235 augmentait le risque d'obésité de 22%. Les analysesfonctionnelles ont montré une diminution significative de 10,4% de l'activité catalytique de laprotéine PC1/3 pour le N221D, et une diminution non significative de l'activité catalytique dela protéine PC1/3 pour le cluster Q665E/S690T.L'implication du gène PCSK1 dans l'obésité monogénique a ensuite été entreprise parle séquençage des exons de PCSK1 chez 845 sujets obèses non-consanguins d'origineeuropéenne,. Huit nouvelles mutations non-synonymes ont été identifiées. L'étude des conséquences fonctionnelles des mutations détectées sur la protéine PC1/3 a montré que62.5% de ces mutations détectées étaient prédites délétères par les analyses in silico et 87.5%de ces mutations avaient un effet sur l'auto-activation ou sur l'activité enzymatique de PC1/3in vitro. Dans le but d'estimer le degré de pénétrance pour ces sept mutations pathogéniques,6,060 obèses et 6,274 sujets minces ont été génotypés, démontrant un enrichissement par sixde ces mutations PCSK1 chez les sujets obèses (P=0.007). Cette étude a mis en évidence pourla première fois une augmentation du risque d'obésité chez les porteurs hétérozygotes de mutations perte de fonction du gène PCSK1, confirmant un mode de transmission codominantde l'obésité avec une pénétrance incomplète. La pénétrance de l'obésité a été105estimée à 54.5% pour les porteurs hétérozygotes de mutations délétères PCSK1. Unedéficience partielle en PCSK1 pourrait expliquer environ 0.83% des formes extrêmesd'obésité et représenter la seconde forme la plus fréquente d'obésité monogénique après ladficience en MC4R.Pour conclure, en plus des formes syndromiques très rares d'obésité dues à unedéficience complète en PCSK1, ce travail a permis de démontrer le rôle des variants codantsfréquents non-synonymes dans le risque d'obésité, ainsi que l'importance longtempsinsoupçonné d'une déficience partielle en PCSK1 dans les formes monogéniques d'obésité.

L’obésité augmente le risque de nombreuses maladies dont le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires, l’hypertension artérielle, les AVC (accident vasculaire cérébral), l’ostéo-arthrite, l’apnée obstructive du sommeil et plusieurs types de cancer. Le risque est d’autant plus grand en présence d’obésité sévère laquelle est un problème prévalent qui continue de croître. L’évaluation du risque cardiovasculaire chez des obèses sévères a déjà été évaluée au moyen du score de risque de Framingham. Bien que ce score ne soit pas validé pour cette population, il s’agit d’un outil qui peut résumer les changements des multiples facteurs de risque pour un même patient au fil du temps. La prise en charge de l’obésité inclus: 1) le changement des habitudes de vie, 2) le traitement pharmacologique et, 3) le traitement chirurgical. Ce dernier est le seul prouvé efficace à long terme chez les patients obèses sévères afin de permettre une perte de poids significative et la résolution des comorbidités associées à l’obésité dont l’apnée obstructive du sommeil, l’hypertension artérielle, le diabète de type 2 et la dyslipidémie. La dyslipidémie englobe les différentes anomalies du bilan lipidique. Il existe deux grands types de chirurgie bariatrique: 1) les chirurgies restrictives et, 2) les chirurgies mixtes. La résolution des comorbidités est variable selon le type de chirurgie pratiquée. L’objectif principal de ce mémoire était de comparer, par rapport à un groupe témoin, les effets sur le bilan lipidique d’un programme d’entrainement structuré entre les mois 3 et 6 d’une chirurgie bariatrique mixte ou restrictive. Nos travaux ont permis de démontrer qu’un programme d’entraînement supervisé de 12 semaines suivant une chirurgie bariatrique a un effet bénéfique additif sur les HDL sans avoir d’impact sur les autres paramètres du bilan lipidique (cholestérol total, ratio cholestérol total/HDL, apo-B, TG, LDL, non-HDL). Ce programme d’entraînement n’entraînait pas de bénéfice supplémentaire sur le risque cardiovasculaire estimé au moyen du score de risque de Framingham. / Obesity increases the risk of many health issues like type 2 diabetes, cardiovascular disease, high blood pressure, stroke, osteoarthritis, obstructive sleep apnea and many types of cancer. This risk is even higher facing severe obesity which is a prevalent health problem that continues to rise. Cardiovascular risk assessment in severely obese patients has already been measures in a few studies using the Framingham risk score. Even if this score has not been validated in this population, it remains a tool to express many risk factors evolution in a given patient over time. Global management of obesity include changes in health behaviors and pharmacological and surgical treatment. From now on, surgical treatment is the only effective treatment in severely obese patients to significantly achieved weight loss and the resolution of many comorbidities including sleep apnea, high blood pressure, type 2 diabetes and dyslipidemia. Dyslipidemia refers to any blood lipid alterations. Surgical treatment is divided in two classes of bariatric surgery that are the restrictive and hybrid procedures. Comorbidities resolution vary according to each specific procedure. The main objective of this study was to compare, with a control group, the effect of a supervised training program between the 3nd and the 6th month following bariatric surgery (either restrictive or hybrid) on blood lipids. We found that a supervised training program of 12 weeks following bariatric surgery was able to further increase HDL without having impact on the other blood lipids (total cholesterol, total cholesterol/HDL ratio, apo-B, TG, LDL and nonHDL). This training program did not further decrease the cardiovascular risk of patients as estimated by the Framingham risk score.

Il est de plus en plus reconnu que la neurobiologie de la récompense et du renforcement joue un rôle important dans le développement de l'obésité. Parmi les gènes candidats entourant ces processus, DRD2 est l'un des plus étudié. Récemment, sa mutation la plus connue (TaqIA, rsl800497) a été relocalisée dans le gène adjacent ANKK1. Ce dernier n'ayant pas été directement étudié en lien avec l'obésité, l'objectif de cette étude était de répliquer les résultats précédents sur DRD2 en plus de tester l'association de polymorphismes du gène ANKK1 avec l'obésité. Trois mutations du gène DRD2 et cinq de ANKK1 ont été génotypées chez 946 sujets de l'Étude des familles du Québec. Ces derniers ont été phénotypés pour plusieurs indices d'adiposité, leurs comportements alimentaires ont été mesurés par questionnaire et leur diète par journal alimentaire. Les associations les plus fortes ont été observées avec ANKK1 rsl7115439 et DRD2 rs6277. Chez les femmes, le polymorphisme ANKK1 rsl 7115439 était associé à des valeurs plus élevées d'adiposité alors que chez les hommes, cet allele était associé à une consommation plus élevée de lipides. Le polymorphisme DRD2 rs6277 était également associé à des valeurs d'adiposité plus élevées chez les femmes et à une diète plus riche en gras chez les hommes. Aucune association n'a été observée avec les comportements alimentaires du TFEQ . Ces résultats indiquent que des variations génétiques communes des gènes DRD2 et ANKK1 pourraient être impliquées dans la prédisposition à l'obésité.

L’obésité représente l’un des problèmes majeurs de santé publique. De nombreux pays sont très bien documentés en littérature scientifique concernant la forte prévalence et la constante progression de l’obésité. Quoiqu’il existe certains médicaments contre l’obésité, ils sont de plus en plus retirés du marché à cause de leurs effets secondaires graves et parfois mortels. Afin de permettre de meilleures stratégies préventives et thérapeutiques de ce phénomène, il est important de connaître d’autres mécanismes moléculaires qui pourraient offrir de nouvelles cibles dans la prévention et la thérapie de l’obésité. L’objectif général de ce mémoire de fin d’études était d’identifier et caractériser de nouveaux mécanismes moléculaires contrôlant la prise lipidique afin de développer des stratégies préventives et thérapeutiques contre l’obésité et les maladies qui y sont associées. Nous avons d’abord voulu identifier le gène spécifique pour une diète riche en gras chez des souris. Nous avons donc choisi le facteur trefoil 2 (Tff2) puisqu’il est modulé par la nourriture riche en gras et que son expression est corrélée à celle de l’apolipoprotéine A4 (ApoA4), qui est un facteur de satiété induit par l’apport lipidique. Par la suite, nous avons déterminé les effets associés à la déficience du facteur trefoil 2 (Tff2KO) dans la protection contre l’obésité induite par une diète riche en gras. En somme, l’ensemble des résultats suggère l’implication de la Tff2KO dans le contrôle du bilan énergétique. En effet, Tff2KO augmente la prise alimentaire tout en diminuant le niveau de leptine. De plus, il augmente de façon substantielle l’excrétion d’énergie fécale. En conclusion, ces résultats suggèrent que Tff2 pourrait être une cible préventive et thérapeutique majeure dans le contrôle de l’obésité. Enfin, nous avons tenté de localiser l’expression du Tff2 dans le cerveau. Les résultats obtenus nous ont permis de voir que le Tff2 serait faiblement détecté dans le cerveau. / Obesity is a major public health problem. Many countries are well documented in scientific literature for their high prevalence of obesity. Although there are some drugs against obesity, they are increasingly removed from the market because of their serious and sometimes fatal side effects. To allow better preventive and therapeutic strategies, it is important to know other molecular mechanisms which could provide new targets for the prevention and therapy of obesity. The overall objective of this thesis was to identify new molecular mechanisms controlling food intake in order to develop prevention and treatment against obesity and the associated diseases. We first wanted to identify specific gene for a high-fat diet in mice. We therefore chose Tff2 since it is modulated by the high-fat food (high fat) and its expression is correlated to that of apolipoprotein A4 (ApoA4), which is a satiety factor induced by fat intake. Subsequently, we determined the effects associated with the impairment of trefoil factor 2 (Tff2KO) in protecting against obesity induced by high-fat diet. In sum, the overall results suggest the involvement of Tff2 deficiency in the control of energy balance. Indeed, Tff2KO increases food intake while decreasing leptin levels. In addition, Tff2KO substantially increases the excretion of fecal energy. In conclusion, these results suggest that Tff2 could be a major preventive and therapeutic target in controlling obesity. Finally, we attempted to localize the expression of Tff2 in the brain. The results have allowed us to see that Tff2 is weakly detected in the brain.

Le syndrome métabolique (SM) augmente le risque de diabète et de maladies cardiovasculaires. Les composantes de cet état sont l’obésité, l’hypertension, le profil lipidique, la résistance à l’insuline, l’inflammation et l’atteinte hépatique. L’accumulation excessive de la masse grasse, surtout abdominale, entraîne une inflammation systémique de faible niveau. En effet, le tissu adipeux secrète des adipokines (leptine, visfatine, IL-6 et TNF-a) qui sont impliquées dans l’inflammation. Notre but a été d’étudier : 1) les associations de l’évolution de 5 ans de l’indice de masse corporelle (IMC) et de la leptine circulante avec les facteurs du SM et 2) l’expression de certaines adipokines dans les lymphocytes. Pour ces études, la cohorte STANISLAS a été un outil parfait (recueil des données sur les facteurs du SM, bio-banques : lymphocytes, sérum, plasma, ADN). L’étude longitudinale a démontré que certains de facteurs du SM évoluent ensemble au fil du temps et que ces groupes de facteurs sont liés à l’IMC en fonction du sexe. Ensuite, nous avons constaté des associations de la leptine avec des facteurs de risque du SM, différentes en fonction du sexe, indépendamment de la masse grasse. Enfin, nous avons détecté l’ARNm de nos adipokines et sa quantification a démontré des associations de la visfatine avec l’IMC et l’expression du TNF-a, et de la leptine avec la pression artérielle. L’ensemble de nos résultats souligne le rôle-médiateur de la leptine et l’impact du sexe sur les actions de cette hormone et ouvre de nouvelles perspectives pour étudier les adipokines dans le contexte de l’inflammation, en proposant un modèle d’étude : les lymphocytes. / The metabolic syndrome (MS) raises the risk for developing diabetes and cardiovascular disease. The components of this state are obesity, hypertension, disturbed lipid profile, insulin resistance, inflammation and hepatic steatosis. The excessive accumulation of fat mass, particularly in the abdomen, leads to low-grade systemic inflammation. Indeed, the adipose tissue produces adipokines such as leptin, visfatin, IL-6 and TNF-a that are implicated in the inflammatory processes. Our goal was to study: 1) the associations between 5 year-changes of the body mass index (BMI) and circulating leptin concentrations with the factors of the MS and 2) the expression of some adipokines in the lymphocytes. The STANISLAS cohort has enabled us to fulfil our research work (collection of a great number of data concerning MS factors, bio-banks: lymphocytes, serum, plasma, DNA). The longitudinal study on BMI changes and the factors associated with MS has shown that some of these factors evolve together (clusters) and that these groups of factors are associated with BMI changes in a sex dependent manner. We described also, associations of circulating leptin with MS factors, dependent to sex and independently of fat mass. Finally, we were able to detect and quantify mRNA of adipokines in lymphocytes. The quantification of the mRNA has shown associations of visfatin with BMI and gene expression of TNF-a and of leptin with blood pressure. The results obtained by this research work underline the mediating role of leptin and the impact of sex on the actions of this hormone and offers new perspectives for studying adipokines in the context of inflammation, by proposing a new model: PBMCs.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le Canada accueille de nouveaux immigrants chaque année. Ces Néo-Canadiens font face à un risque disproportionnellement élevé de développer de l’obésité ou des maladies chroniques reliées à l’alimentation. Bien que l’effet de l’acculturation sur la santé soit relativement bien reconnu au Canada, peu d’études se sont penchées sur son impact sur l’alimentation des immigrants, et encore moins chez les Africains subsahariens et les Caribéens. De plus, peu de recherches ont étudié les habitudes alimentaires des enfants immigrants canadiens alors que ceux-ci semblent être plus susceptibles que les adultes d’adopter une alimentation de type occidental, et conséquemment développer de l’obésité et des maladies chroniques précocement. L’objectif principal de cette thèse est d’étudier les facteurs qui influencent les habitudes alimentaires et le statut pondéral des enfants immigrants noirs d’âge scolaire vivant à Ottawa. Spécifiquement, je m’attarde à l’acculturation et à l’ethnicité et je porte une attention particulière aux possibles différences de statut pondéral et d’habitudes alimentaires des enfants selon l’origine de leurs mères (Afrique subsaharienne vs Caraïbe vs Canada). Deux cent cinquante-neuf enfants âgés de 6 à 12 ans ont été recrutés avec leur mère à Ottawa. Un rappel alimentaire de 24 heures a été effectué, ils ont été pesés et mesurés et ils ont rempli un questionnaire sociodémographique. Les enfants ont également dessiné ce que l’acculturation alimentaire représentait pour eux et ont expliqué leurs dessins. Finalement, une entrevue qualitative a été effectuée avec 12 mères. Quatre résultats principaux ressortent de ce travail : 1) les enfants noirs de descendance africaine et caribéenne constituent une population à haut risque d’obésité (les enfants noirs avaient une prévalence de surpoids 3,42 fois plus élevée que les enfants blancs) ; 2) l’acculturation et l’ethnicité influencent l’alimentation et le statut pondéral des enfants ; 3) le processus d’acculturation alimentaire chez les enfants est complexe : certains changements ont des effets positifs sur l’alimentation alors que d’autres sont négatifs ; et ces changements surviennent plus rapidement chez les enfants que chez leurs parents ; et 4) les aliments auxquels les familles ont accès, la recherche de la commodité et de raccourcis ainsi que l’influence des enfants contribuent à accélérer le processus d'acculturation alimentaire, alors que les caractéristiques des mères et leurs compétences parentales liées à la nutrition peuvent modifier la vitesse de la spirale de changements alimentaires et la direction de ses impacts sur la santé. La présente étude est la première à examiner l’influence de l’ethnicité et de l’acculturation sur le statut pondéral et les habitudes alimentaires chez des enfants noirs d’âge scolaire issus de familles de descendance africaine et caribéenne vivant au Canada. Ainsi, cette étude contribue donc à explorer de possibles chaines causales et à informer les politiques de santé publique. En effet, il est primordial de comprendre les déterminants de l’alimentation des enfants immigrants noirs canadiens afin de développer des stratégies efficaces et appropriées de promotion de saines habitudes alimentaires visant à prévenir l’obésité et les maladies associées. Le but ultime étant de limiter les iniquités en santé.