Le mélanome est un cancer cutané dérivé de la transformation maligne des mélanocytes, cellules responsables de la pigmentation de la peau. Aujourd'hui, il est clairement reconnu que la progression tumorale est le produit d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les modes de communication intercellulaire, la sécrétion de nanovésicules appelées exosomes apparaît depuis une vingtaine d'années comme des acteurs majeurs de cette communication. En effet, ils permettent le transport d'un matériel complexe qui pourra impacter le devenir des cellules réceptrices. Bien que différentes données de la littérature aient mis en évidence le rôle des exosomes dans la progression du mélanome ainsi que la résistance aux traitements, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le premier objectif de ma thèse a consisté en l'identification du contenu protéique des exosomes de mélanome. Pour cela, nous avons identifié par spectrométrie de masse l'exoprotéome de sept lignées de mélanome d'agressivités différentes. L'analyse de ces résultats nous a permis de mettre en évidence une signature spécifique au niveau des exosomes sécrétés par les cellules les plus agressives. Cette signature a pu être corrélée à des propriétés fonctionnelles portées par ces vésicules. En effet, le traitement de cellules moins agressives par ces vésicules suffit à augmenter leur potentiel migratoire. Ces résultats montrent le rôle joué par les exosomes de mélanome dans la communication entre cellules cancéreuses et la progression tumorale. Parmi les cellules composant le microenvironnement d'un mélanome invasif, les adipocytes présents dans l'hypoderme représentent un acteur émergeant favorisant la progression tumorale. L'équipe dans laquelle j'ai effectué ma thèse a été l'une des premières à montrer, dans un modèle de cancer du sein, l'importance des adipocytes dans l'agressivité tumorale. Bien que différentes études aient montré l'impact des adipocytes sur la progression du mélanome, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le second aspect de ma thèse a consisté en l'étude du rôle des adipocytes dans la progression de ce type de tumeurs. Ces derniers stimulent le potentiel migratoire de cellules de mélanome et cet effet est médié par les exosomes sécrétés par les adipocytes (ad-exos). De façon intéressante, nous avons observé que les ad-exos contiennent des protéines impliquées dans chaque étape du métabolisme des acides gras et induisent une reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses. L'augmentation de la migration des cellules tumorales induite par les ad-exos est dépendante de ce remodelage métabolique. Ces résultats montrent que les ad-exos participent au dialogue délétère entre mélanome et adipocytes. Ce dialogue pourrait être amplifié dans des conditions d'obésité expliquant le pronostic défavorable observé chez ce sous-groupe de patients. Nous avons montré, qu'en condition d'obésité, la sécrétion d'exosomes par les adipocytes est augmentée. De plus, à quantité égale d'exosomes, l'effet des ad-exos de souris obèses sur la migration des cellules cancéreuses est amplifié. Les ad-exos pourraient donc en partie être responsables du mauvais pronostic observé pour les individus obèses. En conclusion, nous avons montré que les exosomes sont des acteurs majeurs de la progression du mélanome. La signature spécifique que nous avons mise en évidence dans les vésicules sécrétées par les lignées métastatiques pourrait, à terme, être utilisée pour le pronostic de ce cancer. D'autre part, les ad-exos induisent un remodelage métabolique des cellules cancéreuses conduisant à l'augmentation du potentiel migratoire. La compréhension du rôle joué par ces vésicules permettra à terme d'interrompre le dialogue délétère entre adipocytes et cellules tumorales, en particulier chez les individus obèses. / Melanoma is a skin cancer derived from the malignant transformation of melanocytes, cells involved in the skin pigmentation. It is now clearly established that tumor progression results in a dynamic interaction between tumor cells and their microenvironment. Among the different modes of cell communication, the secretion of nanovesicles called exosomes has been extensively studied in the last twenty years and they appear to be major actors in this communication. Indeed, they enable the transport of complex biological material that may impact the behavior of recipient cells. Whereas melanoma exosomes have been implicated in tumor progression and chemoresistance, the mechanisms associated with these processes are little known. The first part of my thesis consisted in the identification of the protein content of melanoma cell exosomes. We identified the exoproteome of seven melanoma lines with various degrees of agressivity using mass spectrometry. The obtained results highlighted the presence of a specific signature in the exosomes secreted by the most aggressive cells. Moreover, this signature was correlated with functional properties of the vesicles. Indeed, incubation of less aggressive cells with these vesicles promoted their migratory abilities. These results show the role of melanoma exosomes in cancer cell communication and in tumor progression. Among the cells composing the microenvironment of invasive melanoma, adipocytes, present in the hypodermis, represent an emerging actor in tumor progression. The group in which I did my PhD was one of the first to highlight the importance of fat cells in breast cancer aggressiveness. Whereas different studies have shown the role of adipocytes in melanoma progression, the mechanisms associated are little known. The second aim of my thesis therefore consisted in the study of the role of adipocytes in melanoma progression. We have shown that adipocytes stimulate the migratory abilities of melanoma cells and that this effect is mediated by exosomes secreted by adipocytes. Interestingly, we observed that these vesicles contain proteins involved in every step of fatty acid metabolism and induce a metabolic reprogramming of cancer cells. The increase in tumor cell migration induced by adipocyte exosomes is dependent on this metabolic remodeling. These results show that adipocyte exosome are actors of the deleterious dialogue between melanoma and adipocytes. This dialogue could be amplified in obese conditions and could explain the poor prognostic of this subtype of patients. We have shown that in obese conditions, exosome secretion by adipocytes is increased. In addition, at equal concentrations in exosomes, the effect of the vesicles secreted by adipocytes from obese mice on cancer cell migration is amplified. Adipocyte exosomes could therefore participate in the poor prognosis of obese patients. In conclusion, we have shown that exosomes represent a major player in melanoma progression. The specific pattern contained in the exosomes from aggressive cells could be used as prognostic biomarkers in melanoma. On the other hand, adipocyte exosomes induce a metabolic reprogramming of cancer cells and this leads to an increase in their migratory abilities. Understanding the role of adipocyte exosomes in tumor progression could help to stop the deleterious dialogue between adipocytes and tumor cells, particularly in obese individuals.

Le tissu adipeux (TA) joue un rôle majeur dans les maladies métaboliques induites par l’obésité. L’activation de l’anti-oncogène p53 dans l’adipocyte a été impliquée dans le développement de la résistance à l’insuline lors de l’obésité. Cependant, les causes et les conséquences de cette activation étaient encore inconnues. Nos travaux montrent que, chez des souris obèses, le niveau d'oxydation de l'ADN est plus élevé et la longueur des télomères réduite dans le TA épididymaire. Nous observons également une augmentation des dommages à l’ADN dans les adipocytes. Ces dommages à l’ADN provoquent l’activation de la voie de réponse aux dommages à l’ADN puisque nous avons observé une activation de la voie p53 (stabilisation de la protéine et expression d’une cible p21). De manière intéressante, nous avons démontré que les dommages à l’ADN et l’activation de la voie p53 dans les adipocytes sont des événements précoces lors du développement de l’obésité qui pourraient être la conséquence d’une augmentation également précoce du stress oxydatif dans le tissu adipeux et les adipocytes. De plus, l’augmentation des dommages à l’ADN et l’activation de p53 dans les adipocytes précèdent l’inflammation du tissu adipeux et la résistance à l’insuline systémique. Nous apportons également des arguments en faveur d’un rôle causal des dommages à l’ADN et de l’activation de p53 dans l’adipocyte dans le développement de l’inflammation du tissu adipeux et la résistance à l’insuline adipocytaire. In vitro, nous montrons que la création expérimentale de dommages à l’ADN avec de la doxorubicine et l’activation pharmacologique de p53 avec l’inhibiteur de l’ubiquitine ligase Mdm2, la nutline3a, dans des adipocytes humains et murins en culture inhibent la signalisation insulinique, le transport de glucose et la translocation de Glut4 stimulés par l’insuline. Ils perturbent également l’activité sécrétoire des adipocytes. En particulier, le sécrétome de ces adipocytes possède une activité chimioattractive pour les neutrophiles et les macrophages. Des résultats préliminaires indiquent qu’il pourrait également affecter les préadipocytes en perturbant leur survie et leur différenciation en 8 adipocytes. In vivo, l’injection de doxorubicine à des souris provoque l’infiltration de neutrophiles et de macrophages dans le TA, l’inflammation du TA, et la résistance à l’insuline adipocytaire. Nous montrons également une induction précoce du locus CDKN2A dans le TA lors de l’obésité. Ce locus code pour p16INK4A, un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines CDK4/6, et p19ARF, un inhibiteur de Mdm2. Nous confirmons que la surexpression de p19ARF dans des adipocytes en culture permet la stabilisation de p53 et étudions actuellement l’impact de l’absence de p19ARF dans les adipocytes in vivo dans le développement des maladies métaboliques lors de l’obésité. En résumé, nos travaux démontrent que les dommages à l’ADN observés précocement dans les adipocytes lors du développement de l’obésité ont le potentiel de déclencher des signaux dépendants de p53 impliqués dans l'altération du métabolisme adipocytaire et de sa fonction sécrétoire conduisant à une inflammation du TA, un dysfonctionnement des adipocytes, et la résistance à l'insuline. / Non disponible

Cette thèse de doctorat en aménagement du territoire s'intéresse à la géographie de l'excès de poids dans la province de Québec. Bien que l'excès de poids ait été étudié de façon extensive au cours des dernières années, l'aspect géographique de ce problème de santé l'a été beaucoup moins. En effet, il est bien documenté que les principaux déterminants de l'excès de poids ou de l'obésité sont des facteurs individuels, notamment l'apport et la dépense énergétique d'un individu. Or, en dépit des diverses interventions de santé publique visant à modifier les habitudes de vie des individus, comme la pratique d'activités physiques et la saine alimentation, la prévalence de l'obésité continue d'augmenter. Des travaux suggèrent que le milieu dans lequel évoluent les individus soit impliqué dans ce que l'on nomme maintenant la pandémie de l'obésité. La notion de milieu de vie est toutefois fort complexe puisqu'elle intègre une grande diversité de facteurs et que celui-ci peut être vécu à différentes échelles géographiques. De plus, la recherche en santé publique documente très peu l'interaction entre les individus et leur milieu. L'objectif général de la thèse est d'explorer le rôle que peut jouer le milieu de vie dans la problématique de l'obésité, ou plus spécifiquement celle de l'excès de poids. Suivant l'introduction, le second chapitre s'attarde à la définition des concepts d'obésité, d'excès de poids et de milieu de vie, et illustre la complexité du lien multidimensionnel et multiscalaire qui les unit. L'essentiel de ce chapitre est une revue de littérature qui présente les principales inégalités territoriales de l'obésité/excès de poids observées dans les pays développés ainsi que les principaux facteurs d'influence individuels et contextuels qui sont impliqués dans cette problématique de santé. Le troisième chapitre propose une lecture de l'espace de risque de l'excès poids pour le Québec méridional. À l'aide d'analyses multiniveaux, on y présente les inégalités territoriales d'excès de poids, ce qui permet d'identifier des secteurs où le risque d'excès de poids est plus élevé. L'ensemble de ce travail a permis d'orienter le quatrième chapitre où l'on décrit la création d'indicateurs du milieu de vie, notamment en modélisant l'exposition alimentaire basée sur des données de mobilité. Ces indicateurs ont par la suite été utilisés afin d'évaluer leur rôle dans les différences de risque d'excès de poids observées pour les localités de Québec et de Montréal. Le cinquième chapitre s'attarde également à la problématique de l'excès de poids IV à l'échelle locale, mais avec une approche radicalement différente. Un travail de cartographie conceptuelle a été réalisé pour quatre localités de la région de Québec. Il s'agit d'une méthode mixte, c'est-à-dire qu'elle collige de l'information qualitative et la traite avec des méthodes quantitatives, ce qui permet d'analyser la perception des acteurs locaux concernant les éléments du milieu de vie ayant une influence sur la pratique d'activités physiques et l'alimentation. Cette analyse propose différentes pistes de recherche en ce qui concerne le lien entre l'excès de poids et le milieu de vie, ainsi qu'un outil d'évaluation et de planification qui pourrait être utilisé à l'échelle locale. Les principaux résultats démontrent qu'il existe, au Québec, des différences significatives de l'excès de poids entre les milieux, et que les composantes physiques et sociales des milieux locaux y sont associées bien que celles-ci peuvent s'exprimer différemment entre les hommes et les femmes. Aussi, l'étude de la perception du milieu de vie par les acteurs locaux suggère que d'autres éléments plus difficiles à mesurer, comme la cohésion sociale, peuvent avoir un rôle important à jouer dans l'explication des disparités de santé. En somme, l'ensemble de la démarche aborde la problématique de l'excès de poids selon une perspective géographique. Cette perspective met en évidence les intérêts communs de l'aménagement du territoire et de la santé publique. Elle démontre également qu'un problème de santé comme la croissance de l'excès de poids dans une population peut être induite par les caractéristiques du milieu, la façon dont il est vécu par les individus et que la santé de la population est aussi une responsabilité collective. Les expertises en aménagement du territoire et en santé publique auraient avantage à joindre leurs efforts pour la recherche et l'intervention.

L’obésité, dont la prévalence ne cesse d’augmenter, est une préoccupation majeure des services de santé. Elle est associée à de nombreuses pathologies incluant la résistance à l’insuline, le diabète de type 2, la stéatose hépatique, la dyslipidémie, et les maladies cardiovasculaires. La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD), caractérisée par une accumulation excessive de gras dans le foie, est elle-même associée à la résistance à l’insuline, à l’athérosclérose, et aux maladies cardiovasculaires. En contexte pathologique, le foie sécrète des facteurs nommés hépatokines, qui ont la capacité d’affecter le foie lui-même et les tissus périphériques. Ces facteurs représentent de potentiels biomarqueurs de la santé hépatique et/ou de potentielles cibles thérapeutiques de la NAFLD et des pathologies associées. Notre objectif a été d’identifier et de caractériser de nouvelles hépatokines exprimées et sécrétées en réponse à la stéatose hépatique en contexte d’obésité. Les travaux décrits dans cette thèse identifient Tsukushi (TSK) comme une nouvelle hépatokine exprimée et sécrétée majoritairement par le foie en réponse à l’obésité dans plusieurs modèles murins. TSK est associée à la quantité de triglycérides (TG) hépatiques indépendamment de l’obésité. Le stress du réticulum endoplasmique et l’inflammation, des conditions fortement associées à la NAFLD, régulent TSK. Les études réalisées montrent que TSK n’a pas de rôle dans le développement et la sévérité de la NAFLD. En revanche, des études chez la souris ont permis de mettre en évidence que la surproduction de TSK réduit les niveaux de cholestérol plasmatique et plus particulièrement les particules de haute densité (HDL, high-density lipoprotein), la synthèse d’acides biliaires et le transport inverse de cholestérol. Chez l’humain, l’expression de Tsk est augmentée chez les individus obèses ayant une forte quantité de TG hépatiques et une plus grande inflammation. De plus, TSK est fortement présente dans le plasma de patients souffrants de défaillance hépatique sévère induite par l’acétaminophène. Nous proposons un modèle dans lequel TSK est surproduite en réponse à la NAFLD indépendamment de l’obésité, et induit une réduction du transport inverse du cholestérol probablement dans le but de protéger le foie. Bien que l’effet initial de TSK puisse être bénéfique, une action soutenue dans l’obésité et la NAFLD pourrait contribuer à l’athérosclérose en limitant le transport inverse du cholestérol. L’ensemble de ces résultats montrent que TSK pourrait représenter un nouveau biomarqueur du stress hépatique liant la NAFLD à la dyslipidémie athérogène et à l’athérosclérose. / Obesity, whose prevalence is constantly increasing, is a major concern of the health services. It is associated with many pathologies including insulin resistance, type 2 diabetes, fatty liver disease, dyslipidemia and cardiovascular diseases. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), characterized by excessive accumulation of fat in the liver, is associated with insulin resistance, atherosclerosis and cardiovascular diseases. In a pathological context, the liver secretes factors called hepatokines, which have the ability to affect the liver itself and peripheral tissues. These factors represent potential biomarkers of liver health and / or potential therapeutic targets of NAFLD and its associated pathologies. Our objective was to identify and characterize new hepatokines expressed and secreted in response to fatty liver in the context of obesity. The work described in this thesis identifies Tsukushi (TSK) as a new hepatokine expressed and secreted mainly by the liver in response to obesity in several mouse models. TSK is associated with the amount of liver triglycerides (TG) regardless of obesity. Endoplasmic reticulum stress and inflammation, conditions strongly associated with NAFLD, regulate TSK. Studies show that TSK has no role in the development and severity of NAFLD. In contrast, studies in mice have shown that the overproduction of TSK reduces plasma cholesterol levels and more particularly high density lipoprotein (HDL), bile acid synthesis and reverse cholesterol transport. In humans, the expression of Tsk is increased in obese individuals with a large amount of hepatic TG and greater inflammation. In addition, TSK is strongly present in the plasma of patients with severe acetaminophen-induced liver failure. We propose a model in which TSK is overproduced in response to NAFLD regardless of obesity, and induces a reduction in reverse cholesterol transport likely to protect the liver. While the initial effect of TSK may be beneficial, sustained action in obesity and NAFLD may contribute to atherosclerosis by limiting the reverse cholesterol transport. All of these results show that TSK could represent a new biomarker of hepatic stress linking NAFLD to atherogenic dyslipidemia and atherosclerosis.

Le passage d'un mode de vie traditionnel à un mode de vie moderne a entraîné des changements concomitants dans tous les aspects de la vie, notamment l'introduction et la consommation croissante d'aliments industrialisés en masse. Ce changement a modifié, parmi d'autres, l'équilibre entre les acides gras oméga-3 et oméga-6, une balance qui peut être associée à une mauvaise santé cardiométabolique. Plusieurs études confirment les bienfaits des oméga-3 pour la santé, notamment les acides gras à longue chaîne tels que l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA). Ces acides gras peuvent avoir des effets bénéfiques sur la santé en modulant, en partie, l'endocannabinoïdome ainsi que le microbiome intestinal, qui sont tous les deux des régulateurs clés de plusieurs aspects de la santé cardiométabolique et de l'obésité. D'où l'intérêt d'incorporer des aliments riches en oméga-3 : qui sont accessibles, abordables et consommables par toute personne y compris les véganes, afin de corriger ce déséquilibre et de prévenir les complications métaboliques. Les graines de chanvre (Cannabis sativa) entières ont une valeur nutritionnelle exceptionnelle, étant très riches en acides gras essentiels (AGE) ainsi que les acides gras polyinsaturés (AGPI) dont les oméga-3. Il est aussi intéressant de noter que les graines de chanvre sont également une source riche d'acide stéaridonique (SDA), qui peut être converti en EPA. De plus, ces graines contiennent presque autant de protéines de qualité que le soja et elles sont également riches en vitamine E, en minéraux et en fibres. Cette thèse avait donc comme objectif d'évaluer, par rapport à une graine largement utilisée pour la prévention de la dyslipidémie « la graine de lin », les effets d'une supplémentation alimentaire en graines de chanvre entières sur le développement de l'obésité et des complications métaboliques dans un modèle de souris souffrant d'obésité induite par le régime alimentaire et de déterminer ses effets sur l'axe microbiome-endocannabinoïdome. L'hypothèse générale est que « les graines de chanvre améliorent les paramètres métaboliques chez les souris obèses en corrélation avec des niveaux circulants et tissulaires normalisés de médiateurs lipidiques de l'eCBome ainsi que des changements dans la composition du microbiote intestinal ». Dans un premier temps, et vu que notre partenaire industriel avait deux variétés de chanvre, nous avons étudié la composition nutritionnelle et cannabinoïde des graines Finola et X59 afin de choisir la meilleure variété, en point de vue nutritionnel, pour notre expérimentation in vivo. Les résultats démontrent que la variété Finola possède une meilleure composition qualitative en macro et micronutriment, par rapport à la variété X59, dont la plus importante est la composition en oméga-3. De ce fait, nous avons choisi les graines Finola pour la suite du projet. Dans un deuxième temps, nous avons évalué les effets de la supplémentation en graines de Finola mixées avec une diète High Fat High Sucrose (HFHS) dans une étude de 8 semaines chez des souris C57BL/6J, dont les groupes de contrôle étaient : HFHS, HFHS mixée avec les graines de Lin et Low Fat Low Sucrose (LFLS). Les résultats démontrent que la supplémentation en grains de chanvre produit une légère amélioration du profil métabolique et inflammatoire par rapport aux graines de lin et en comparaison avec le contrôle LFLS. En revanche, les deux graines changent sensiblement l'eCBome avec une augmentation des médiateurs oméga-3 (dont les précurseurs sont des acides gras oméga-3) et une diminution des médiateurs oméga-6, surtout dans le tissu adipeux, par rapport aux LFLS et HFHS. Exceptionnellement, le SDA et ses médiateurs ont augmenté considérablement dans le groupe des graines de chanvre. Dans un troisième temps, nous avons étudié la capacité des préadipocytes et des adipocytes 3T3-L1 traitées avec des acides gras oméga-3 ou des huiles de chanvre et de lin à produire leurs médiateurs eCBome respectifs. Les résultats démontrent que les préadipocytes et les adipocytes 3T3-L1 traités avec des acides gras oméga-3 étaient capables à produire leurs médiateurs eCBome respectifs et que le SDA était capable de se convertir en EPA ainsi que leurs médiateurs. Par conséquent, les modifications de l'endocannabinoïdome dans le tissu adipeux des souris observées dans le cadre du protocole in vivo sont probablement, au moins en partie, le résultat direct des graisses alimentaires sur ces types de cellules spécifiquement. Cette thèse a donc montré que les graines de chanvre, riche en SDA, pourraient provoquer des changements bénéfiques dans le métabolisme en altérant l'endocannabinoidome. / The shift from a traditional to a modern lifestyle has resulted in concomitant changes in all aspects of life, including the introduction and increasing consumption of mass-produced foods. This change has altered, among other things, the balance between omega-3 and omega-6 fatty acids (FAs), a balance that may be associated with poor cardiometabolic health. Several studies confirm the health benefits of omega-3 FAs, including long-chain fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA). These FAs may have health benefits by, among other things, modulating the endocannabinoidome as well as the gut microbiome, both of which are key regulators of several aspects of cardiometabolic health and obesity. Hence the value of incorporating omega-3 rich foods that are: accessible, affordable and consumable by anyone including vegans to correct this imbalance and prevent metabolic complications. Whole hemp seeds (Cannabis sativa) have exceptional nutritional value, being very rich in essential fatty acids (EFAs) and other polyunsaturated fatty acids (PUFAs) including omega-3 FAs. It is also interesting to note that hemp seeds are also a rich source of stearidonic acid (SDA), which can be converted into EPA. In addition, these seeds contain almost as much quality protein as soybeans and are also rich in vitamin E, minerals and fiber. Therefore, the objective of this thesis was to evaluate, in comparison to a widely used seed for the prevention of dyslipidemia «flaxseed», the effects of dietary supplementation with whole hempseed on the development of obesity and related complications in a mouse model of diet-induced obesity and to determine its effects on the microbiome-endocannabinoidome axis. The overall hypothesis is that «hemp seeds improve metabolic parameters in obese mice in correlation with normalized circulating and tissue levels of eCBome lipid mediators as well as changes in gut microbiota composition. » As a first step, and since our industrial partner had two varieties of hemp, we studied the nutritional and cannabinoid composition of Finola and X59 hemp seeds in order to choose the best variety, from a nutritional point of view, for our in vivo experiment. The results show that the Finola variety has a better qualitative composition in macro and micronutrient, compared to the X59 variety, the most important of which is the omega-3 composition. Therefore, we chose Finola seeds for the rest of the project. In a second step, we evaluated the effects of Finola seeds mixed with a High Fat High Sucrose (HFHS) diet in an 8-week study in C57BL/6J mice, where the control groups were: HFHS, HFHS mixed with flaxseed and Low Fat Low Sucrose (LFLS). The results show that hemp seed supplementation produced a slight improvement in the metabolic and inflammatory profile compared to flax seed and the LFLS control. In contrast, both seeds significantly changed the eCBome by an increase in omega-3 mediators (whose precursors are omega-3 fatty acids) and a decrease in omega-6 mediators, especially in adipose tissue, compared with LFLS and HFHS. Exceptionally, SDA and its mediators were significantly increased in the hemp seed group. In a third step, we investigated the ability of 3T3-L1 preadipocytes and adipocytes treated with omega-3 fatty acids or hemp seed and flax seed oils to produce their respective eCBome mediators. The results show that preadipocytes and 3T3-L1 adipocytes treated with omega-3 fatty acids were able to produce their respective eCBome mediators and that SDA was able to convert to EPA as well as their mediators. Therefore, the endocannabinoidome changes in the adipose tissue of mice observed within the in vivo protocol is likely, at least in part, a direct result of dietary fats on these cell types specifically. This thesis therefore showed that hemp seeds, rich in SDA, could induce beneficial changes in metabolism by altering the endocannabinoidome.

Raisonnement. La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est associée à une atteinte importante de la tolérance à l'effort et de la qualité de vie. Une des interventions les plus efficaces est la réadaptation pulmonaire. L'obésité à des impacts importants sur la physiologie respiratoire et en particulier en présence de MPOC. L'objectif principal des travaux de recherche qui suivent est de caractériser l'impact de l'obésité sur la réadaptation pulmonaire de patients MPOC. Méthodes et résultats. Nous avons étudié une cohorte de patients participant à un programme de réadaptation pulmonaire. Ainsi, il a été possible de déterminer que les patients MPOC obèses avaient une tolérance à la marche réduite. L'amélioration avec la réadaptation était similaire peu importe la présence d'obésité. Conclusion. En reconnaissant les limitations spécifiques de ce groupe, à savoir une limitation à la marche, il sera possible d'améliorer nos interventions thérapeutiques pour arriver à dispenser de meilleurs soins.

L’obésité est une maladie chronique dont la prévalence ne cesse de croître. D’origine multifactorielle, l’obésité s’accompagne de nombreuses comorbidités dont l’hypertension artérielle, le diabète de type 2, la dyslipidémie et l’apnée obstructive du sommeil. Plusieurs approches sont de mise concernant la prise en charge des patients avec obésité. Parmi les approches, on retrouve les mesures non pharmacologiques, la pharmacothérapie ainsi que la chirurgie bariatrique. L’évaluation de la capacité cardiorespiratoire en contexte d’obésité sévère comporte son lot de difficultés. Cependant celle-ci demeure la pierre angulaire pour l’évaluation cardiaque non invasive. Les patients avec obésité sévère ont une capacité à l’effort diminuée qui est associée à un plus grand risque cardiovasculaire et un taux de mortalité élevé. Les limitations sont multiples et peuvent être expliquées à la fois par le système cardiovasculaire, pulmonaire ou musculaire. L’épreuve d’effort maximal avec mesures directes est la référence en matière d’évaluation cardiorespiratoire. À des fins pratique, des tests d’effort alternatifs existent pour l’évaluation cardiorespiratoire. Le test de marche de 6 minutes (TM6M) est un test simple et pratique qui est utilisé pour l’évaluation de la capacité fonctionnelle. L’objectif principal de ce mémoire est de comparer la réponse physiologique à l’effort obtenu au TM6M avec celle de l’épreuve d’effort maximal. Nos travaux ont permis de démontrer que l’intensité de l’effort au TM6M est comparable à celle obtenue à l’épreuve d’effort maximal. Les valeurs maximales atteintes au TM6M comparativement à celles obtenues à l’épreuve d’effort maximal concernant les paramètres cardiaques (fréquence cardiaque et pouls d’oxygène) et les paramètres pulmonaires (VO2 pic (consommation d’oxygène), fréquence respiratoire, le volume courant et le ratio ventilation/production de dioxyde de carbone) ont montré des différences non significatives, suggérant une intensité similaire entre les deux tests. Des recherches supplémentaires sont nécessaires quant à la détermination de son utilité clinique en obésité sévère / Obesity is a chronic disease and its prevalence is constantly increasing. The origin of obesity is multifactorial, and it comes with many comorbidities including systemic hypertension, type 2 diabetes, dyslipidemia and obstructive sleep apnea. Several approaches are available for the management of patients with obesity. Among these multiple approaches, there are non-pharmacological measures, which include pharmacotherapy and bariatric surgery. The evaluation of cardiorespiratory capacity in the context of severe obesity involves a lot of difficulties. However, it remains the gold standard for non-invasive cardiac assessment. Patients with severe obesity have a reduced exercise capacity, which is associated with a higher cardiovascular risk and a high mortality rate. Their limitations are manifold and can be explained by the cardiovascular, pulmonary or muscular system. The cardiopulmonary exercise testing (CPET) with direct measurements is the gold standard for cardiorespiratory evaluation. In regards of practical purposes, alternative stress tests exist for cardiorespiratory evaluation. The 6-minute walk test (6MWT) is a simple and practical test that is used to assess functional capacity. The main objective of this master’s thesis is to compare the physiological response between the 6MWT and the CPET in patients with severe obesity. Our research has shown that a comparable maximum capacity was reached in both tests according to cardiac parameters (heart rate and oxygen pulse) and pulmonary parameters (VO2 peak (oxygen consumption), respiratory rate, tidal volume and ventilation/carbon dioxide production) which suggests that no significant differences has been observed. Additional research is needed to determine its clinical utility with patients with severe obesity.

L'objectif général de cette thèse est d'étudier l'impact de la perte de poids chez des sujets sévèrement obèses sur la fonction cardiaque et d'explorer les mécanismes reliés à des peptides circulants impliqués dans la relation entre l'obésité et les maladies cardiovasculaires. Dès le départ, devant la difficulté de prélever du sang veineux chez les sujets sévèrement obèses, nous avons trouvé deux occasions alternatives nous permettant d'obtenir du sang. Cependant, les sites de prélèvement étaient alors artériels, or la littérature concernant les différents peptides que nous allions étudier rapporte des concentrations veineuses. L'impact du site de prélèvement sur la concentration plasmatique de différentes molécules fait l'objet de débats dans la littérature. Ainsi, nous avons mesuré des concentrations artérielles et veineuses de substrats et de peptides d'intérêt et nous n'avons trouvé aucune différence dans les concentrations. Par la suite, devant les longues listes d'attente pour la chirurgie bariatrique, considérant le fardeau qu'impose l'obésité sévère sur le système cardiovasculaire, nous avons mesuré l'impact d'une perte de poids modeste induite par de l'Orlistat sur la fonction cardiaque et nous avons observé des améliorations significatives de la fonction diastolique ventriculaire gauche et la variabilité de la fréquence cardiaque. Finalement, nous avons investigué l'impact d'une importante perte de poids induite par la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale (DBP-CD) sur la fonction diastolique du ventricule gauche et sur les concentrations plasmatiques de NT-proBNP, un marqueur clinique pour le diagnostic d'insuffisance cardiaque. Nous avons observé que chez des sujets sévèrement obèses avec une fonction systolique normale, les concentrations de NT-proBNP diminuent dans le temps, alors que suite à une DBP-CD et malgré des améliorations significatives de la fonction diastolique, les concentrations de NT-proBNP augmentent.

INTRODUCTION: Le pronostic du cancer du sein (CS) est délétère pour les femmes obèses comparé à celles de poids normal et pourrait dépendre du statut du récepteur de la progestérone (PR). L’objectif était d’examiner si l’association entre l’obésité et la mortalité varie selon le statut de PR chez les femmes avec un CS positif pour le récepteur d’estrogène (ER+). MÉTHODOLOGIE: Les 3747 femmes diagnostiquées au Centre des Maladies du Sein d’un CS ER+ non métastatique entre 1995 et 2010 étaient catégorisées selon l’indice de masse corporelle (IMC) (<18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9; ≥30,0 kg/m²) et le statut de PR (PR–; PR+). Les risques instantanés (HR) de mortalité globale et spécifique au CS et leur 95% intervalle de confiance (IC) étaient estimés par des modèles de Cox multivariés. L’effet modifiant de PR était évalué sur les échelles additive et multiplicative. RÉSULTATS: Après un suivi médian de 5,9 années, le risque de mortalité globale pour les femmes avec une tumeur PR– augmentait en moyenne par 2,76 (95%IC:1,40-4,91) pour celles de faible poids, 2,02 (95%IC:1,43-2,81) pour celles en surpoids et 2,51 (95%IC:1,67-3,65) pour celles obèses, comparé aux femmes de poids normal avec une tumeur PR+. Des augmentations similaires étaient observées pour la mortalité spécifique au CS. Les risques de mortalité étaient similaires pour les femmes avec une tumeur PR+, peu importe leur IMC. Le risque de mortalité globale était modifié positivement par le statut de PR sur l’échelle additive chez les femmes en surpoids et obèses, tandis que la mortalité spécifique au CS était modifiée positivement chez les femmes de faible poids. Des observations similaires ont été trouvées sur l’échelle multiplicative. CONCLUSION: Notre étude suggère que le risque de décès plus élevé chez les femmes de faible poids, en surpoids et obèses avec un CS ER+ pourrait être lié au statut de PR. / INTRODUCTION: Studies have shown that prognosis for breast cancer (BC) was worse for obese than normal weight women. This differential survival might depend on the progesterone receptor (PR) status of the tumor. Our objective was to examine whether the association between obesity and mortality varies by PR status among women with estrogen receptor positive (ER+) BC. METHODS: The 3747 women diagnosed at the Center of Breast Diseases with non metastatic invasive ER+ BC between 1995 and 2010 were included in the analyses, and classified according to the body mass index (BMI) (<18.5, 18.5-24.9, 25.0-29.9, ≥30.0 kg/m²) and tumor PR status (PR–, PR+). Hazard ratios (HR) for all-cause and BC-specific mortalities, and 95% confidence interval (95%CI) were estimated from multivariable Cox proportional hazards models. Effect modification was evaluated on the additive and multiplicative scales using relative excess risk due to interaction (RERI) and ratio of HR, respectively. RESULTS: After a median follow-up of 5.9 years, the risk of all-cause mortality was increased on average by 2.76 (95%CI: 1.40-4.91) for underweight women with PR– tumors, by 2.02 (95%CI: 1.43-2.81) for overweight women with PR– tumors and by 2.51 (95%CI:1.67-3.65) for obese women with PR– tumors compared to women with normal weight and PR+ tumors. Similar increased risks were observed for BC-specific mortality. Conversely, risks of mortality were similar for women with PR+ tumors, regardless of BMI. All-cause mortality was modified by PR status on the additive scale for overweight (RERI=0.85,95%CI: 0.18-1.52) and obese women (RERI=1.28, 95%CI: 0.31-2.25), whereas BC-specific mortality was modified for underweight women (RERI=3.57, 95%CI: 0.25-6.88). Similar observations were found on the multiplicative scale. CONCLUSION: Our study suggests that the higher risk of dying observed among underweight, overweight and obese women with ER+ BC could be related to the PR status of the tumor.

L'obésité est un facteur de risque cardiovasculaire en progression. Bien que son impact intrinsèque soit limité, l'obésité est associée à des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs comme l'hypertension, la dyslipidémie et le diabète de type 2. Les mesures hygiéno-diététiques, les médicaments et la chirurgie bariatriques sont les mesures principales pour traiter l'obésité. Les mesures hygiéno-diététiques sont globalement inefficaces. Bien que certains médicaments ont récemment montré des résultats prometteurs, leur utilisation dans le traitement de l'obésité chez les patients avec une maladie cardiovasculaire avérée reste limitée. Seule la chirurgie bariatrique a démontré une réduction significative et soutenue du poids ainsi que des bénéfices en matières de prévention cardiovasculaire primaire mais on ne connait pas ses effets chez des patients avec une maladie cardiovasculaire confirmée. Par conséquent, nous avons réalisé une analyse rétrospective avec suivi prospectif chez des patients avec une maladie coronarienne comparés à des cohortes appariées grâce à un score de propension pour évaluer la sécurité de cette stratégie ainsi que son rôle en prévention secondaire. D'abord, nous avons analysé la sécurité de la chirurgie bariatrique chez des patients avec une maladie coronarienne en comparant ces patients avec des patients appariés dépourvus de maladie coronarienne mais qui avait également bénéficié d'une chirurgie bariatrique. Cette analyse suggère qu'il y a une majoration des évènements cardiaques péri-opératoires, surtout des infarctus du myocarde, et un risque cardio-vasculaire plus important au long cours dans le groupe avec maladie coronarienne. Ensuite, pour évaluer les bénéfices de la chirurgie bariatrique, nous avons comparé des patients avec une maladie coronarienne qui ont bénéficié d'une chirurgie bariatrique avec des patients atteints de maladie coronarienne qui n'ont pas bénéficié de chirurgie bariatrique. Nos résultats suggèrent une réduction de la mortalité non-cardiovasculaire mais pas de diminution des évènements cardiovasculaires. Enfin, nous avons cherché à évaluer une technique pour perdre du poids alternative, innovante, moins invasive : l'embolisation bariatrique qui consiste à occlure l'artère gastrique gauche par voie percutanée. Cette occlusion vasculaire occasionnerait une perte d'appétit et puis une perte de poids. D'abord, nous avons confirmé que l'approche transradiale est sécuritaire et faisable pour visualiser le tronc cœliaque et l'artère gastrique gauche. Puis, sur base de notre étude pilote d'embolisation bariatrique chez 7 patients, nous rapportons une perte de poids médiane de 11kg, avec un suivi jusqu'à 2 ans après la procédure. / Obesity is a growing risk factor for cardiovascular disease. Although its intrinsic impact may be limited, it is causally associated with major cardiovascular risk factors such as hypertension, dyslipidemia and diabetes mellitus. Options to treat obesity include lifestyle intervention, pharmacotherapy and bariatric surgery. Lifestyle intervention including diets are inefficient. Although some medications have recently shown promising results, their impact in the treatment of obesity in patients with established cardiovascular disease is currently limited. Only bariatric surgery has shown significant and sustained weight loss as well as benefits in terms of primary cardiovascular prevention but little is known of its impact in patients with established cardiovascular disease. Thus, we performed a retrospective analysis with prospective follow-up of this technique in patients with coronary artery disease compared to propensity score matched cohorts to assess the safety of this strategy in these patients and the role of weight loss in secondary prevention. First, we analyzed the safety of bariatric surgery in patients with coronary artery disease by comparing them with matched patients that had undergone bariatric surgery but did not have coronary disease. This analysis suggests a significant increase in peri-operative cardiac events, mainly non-fatal myocardial infarction, and persistently elevated cardiovascular risk throughout long-term follow-up, in patients with coronary artery disease. Then, to study the benefits of bariatric surgery, we compared patients with coronary artery disease that underwent bariatric surgery with patients with coronary artery disease that did not undergo bariatric surgery. Our results suggest that bariatric surgery reduces major adverse cardio-cerebral events, essentially by a significant reduction in non-cardiovascular mortality but not in cardiovascular events per se. Thereafter, we sought to assess an alternative less invasive novel technique to induce weight loss: bariatric embolization, whereby percutaneous occlusion of the left gastric artery leads to loss of appetite. First, we confirmed that the transradial approach was a safe and effective technique to visualize the celiac and the left gastric arteries. Then, in a pilot study of seven patients, we showed that bariatric embolization was associated with a median weight loss of 11kg and these results were maintained up to two years after the index procedure.