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Influenza A inhibierende Nanopartikel - zwischen der Optimierung der Struktur und der Ausbildung von Resistenzen

Hilsch, Malte 18 December 2024 (has links)
Influenza A Viren (IAV) infizieren die Epithelzellen unserer Atemwege und stellen ein weltweites Gesundheitsproblem dar. Die Infektion beginnt mit der Bindung an Sialinsäure (SA) auf der Wirtszelloberfläche. Zwischen einem SA-Molekül und dem viralen Oberflächenprotein Hämagglutinin (HA) kommt es dabei zur Interaktion durch nicht kovalente Bindung. Die Inhibierung dieses entscheidenden Schrittes des Infektionszyklus durch Präsentation eines kompetitiven Binders ist ein möglicher Ansatz für ein antiviral wirkendes Mittel. Das Prinzip, mit dem IAV an Zellen binden, ist die Multivalenz. Detailliertes Wissen zur Multivalenz, speziell zur HA-SA-Interaktion, ist für eine effektive IAV-Inhibition von Nöten. Diese Arbeit untersucht und charakterisiert die HA-SA-Interaktion auf zwei unterschiedlichen Wegen. Wird SA auf einer ausgewählten Gerüststruktur funktionalisiert, kann es zu einer multivalenten Anordnung des IAV-Rezeptors kommen. Derartige multivalente Nanopartikel (NP) wurden in Bindungsstudien hinsichtlich ihres Potenzials charakterisiert IAV effektiv zu binden und zu inhibieren. Die Effektivität und die damit einhergehende Stabilität der HA-SA-Interaktionen der getesteten NP, die auf drei verschiedenen Gerüststrukturen basieren (Coiled-Coil-Peptid, PNA-DNA-Strang, Polyglycerolkomplex), hängt von der Verteilung elektrostatischer Oberflächenladungen und der Flexibilität der Gerüststruktur ab. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Veränderungen auf Seiten des HAs analysiert. Zwei IAV mit Mutationen in der HA-Bindetasche, sowie das Wildtypvirus wurden in Messungen mittels Einzel-Virus-Kraft-Spektroskopie hinsichtlich ihres Bindungsverhaltens an SA charakterisiert. Die Daten belegen, dass die Verteilung elektrostatischer Oberflächenladungen im HA Einfluss auf die HA-SA-Interkation hat. Alle Ergebnisse zusammengenommen liefern neue Erkenntnisse über die Einflussnahme der HA-SA-Interaktion und wie daraus abgeleitet multivalente Nanopartikel weiter optimiert werden können. / The Influenza A virus (IAV) infects epithelial cells of the human respiratory tract and represents a global health problem. Every infection starts with virus binding on sialic acid (SA) displayed on the host cell surface. This step is characterized by interaction between the viral surface protein hemagglutinin (HA) and sialic acid (SA) that leads to a non-covalent binding. Inhibition of this crucial step of viral infection cycle by presenting a competitive binder to IAV is one approach utilized during the design of antiviral compounds. IAV binds specifically to cells by using the principle of multivalency. Targeting an effective virus inhibition requires detailed knowledge about the binding mechanism, especially about the HA-SA-interaction. This work focuses on the evaluation and characterization of the HA-SA-interaction following two different approaches. In case SA is functionalized on an appropriate scaffold structure, the IAV receptor can arrange in a multivalent fashion. These multivalent nanoparticles (NP) have been studied regarding their potential to effectively bind and inhibit IAV. This potential is directly linked to the stability of the HA-SA-interactions of the tested NPs, which are based on three different scaffold structures (coiled-coil peptide, PNA-DNA-strand, a complex of polyglycerols) and depends on the distribution of electrostatic surface charges and the flexibility of the scaffold structure. The second part of this thesis analyzed changes at HA. The wildtype virus and two IAVs comprising each a mutation in the binding pocket of HA were characterized regarding their binding behavior by single-virus-force-spectroscopy. Results revealed that the arrangement of electrostatic surface charges on HA affecting the HA-SA-interaction. Taken together, all results provide new and important insights into the dependence of the HA-SA-interaction and how this knowledge can be used to further optimize multivalent NPs.
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Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung

Hering, Maria 28 April 2016 (has links) (PDF)
Gasisolierte Systeme im Gleichspannungsbetrieb vereinen für Anwendungen moderner Energieübertragung die Forderungen nach kleinräumigen Anlagen und verlustarmem Energietransport über große Entfernungen. Für einen zuverlässigen und sicheren Betrieb muss das Verhalten der eingesetzten Gas-Feststoff-Isolierung im technologischen System bis an die Grenzen des Isolationsvermögens bekannt sein. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist deshalb das Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung. Dabei stehen zwei wesentliche Einflussfaktoren im Vordergrund: die Temperatur, motiviert durch reale Stromwärmeverluste, und eine feste Störstelle auf der Gas-Feststoff-Grenzfläche, motiviert durch in der Praxis nicht völlig auszuschließende, metallische Partikel. Die Effekte dieser beiden Parameter auf die Feldverteilung, die Oberflächen- und Raumladungsbildung sowie das Isolationsvermögen bei Gleichspannung werden zunächst in zwei Versuchsanordnungen separat experimentell untersucht. Anschließend wird deren Zusammenwirken und gegenseitige Beeinflussung im Gesamtsystem analysiert. Die betriebsbedingte Erwärmung der Leiter gasisolierter Systeme führt zu einer inhomogenen Temperaturverteilung, die sich auf die Eigenschaften der Isolierstoffe Gas und Epoxidharz auswirkt. Die von der Temperatur abhängige Leitfähigkeit der Feststoffisolatoren führt zu einer temperaturabhängigen Feldverteilung, bei der sich der Ort der Höchstfeldstärke verschiebt. Dabei kann sich der Absolutwert der Höchstfeldstärke erhöhen und somit das Isolationsvermögen verringern. Gleichzeitig weist das Isoliergas nahe des erwärmten Leiters lokal eine geringere Dichte und damit eine geringere dielektrische Festigkeit auf. Die thermisch bedingte Minderung des Isolationsvermögens bei Gleichspannung beträgt in der untersuchten Anordnung (25 ... 35) %. In den schwach inhomogenen Feldern gasisolierter Anlagen erweisen sich metallische Partikel auf Isolatoren ab drei Millimetern Länge als besonders kritisch. Bei einem Gasdruck unterhalb von 0,3 MPa setzen an den Partikelspitzen zum Teil bereits ab 50 % der Durchschlagsspannung ohne Partikel Teilentladungen ein, sodass die Koronastabilisierung zu einer vergleichsweise hohen Überschlagsspannung führt. Durch diese stabilen Glimmentladungen kann die Störstelle bei Gleichspannung durch die üblichen Detektionsverfahren jedoch nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Oberhalb von 0,3 MPa treten vor dem Überschlag keine Teilentladungen auf. Aufgrund der fehlenden Koronastabilisierung kann die Isolationsfestigkeit durch einen erhöhten Gasdruck nicht oder nur stark unterproportional gesteigert werden. Die mit der Modellanordnung gewonnenen Erkenntnisse sind nachweislich auf Isolatoren kommerzieller Anlagen übertragbar. Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung wird maßgeblich durch die Temperaturverteilung und durch feste Störstellen auf der Grenzfläche beeinflusst. Oberflächen- und Raumladungen verändern das üblicherweise ohmsch-kapazitiv beschriebene Verhalten des Isolierstoffsystems bei Gleich- und Mischspannungsbelastung. Der Einfluss zusätzlicher Ladungsträger auf die stark temperaturabhängige Feldumbildung demonstriert, dass das Isoliergas in diesem Fall mit teilchendichte- und feldstärkeabhängigen Drift- und Diffusionsprozessen zur Modellierung des transienten Verhaltens von Gleichspannungssystemen berücksichtigt werden muss. Die Untersuchung des Systemverhaltens an den Grenzen des Isolationsvermögens ist wichtiger Bestandteil bei der Entwicklung innovativer Technologien der modernen Energieübertragung bei steigender Übertragungsleistung. / DC operated gas-insulated systems combine the demand for space saving installations and lowloss energy transport over long distances for applications of recent energy transmission. In order to ensure a reliable and safe operation, the behaviour of the gas-solid insulation, which is used in the technological system, has to be known up to the limits of the insulation properties. Hence, this thesis deals with the flashover behaviour of gas-solid insulation systems under DC voltage stress. Thereby, it focuses on two main influence factors: the temperature, due to real current heat losses, and an adhesive defect on the gas-solid interface, due to metallic particles that cannot be fully excluded in practice. Firstly, it is investigated experimentally in two test arrangements, how each parameter separately affects the electrical field distribution, the surface and volume charge accumulation and the insulation performance under DC voltage stress. Following that, their interaction and mutual influence is analysed in the whole system. Due to operating currents, the heating of the conductors in gas-insulated systems causes an inhomogeneous temperature distribution, that affects the properties of the insulating materials gas and epoxy resin. The temperature-dependent conductivity of the solid insulators leads to a temperature-dependent field distribution. Thereby, the location of the highest field strength is shifted. Since the absolute value of the highest field strength can increase, the insulation performance can decrease. Simultaneously, the insulating gas close to the heated conductor locally has a lower gas density and therefore a lower dielectric strength. The thermal related reduction of the insulation performance under DC voltage stress amounts to (25 ... 35) % in the investigated arrangement. Metallic particles, with a length of more than three millimetres and adhering on spacers, turn out to be particularly critical in the weakly inhomogeneous field of gas-insulated systems. At pressures below 0,3 MPa, partial discharges at the particle tips partly ignite already at 50 %of the breakdown voltage without a particle. The corona stabilisation leads to a relatively high flashover voltage. However, due to these stable glow discharges under DC voltage stress, the defect can not be unequivocally proven by usual detection methods. Above 0,3 MPa, no partial discharges occur before the flashover. Due to the missing corona stabilisation, with a higher gas pressure, the insulation strength is not or only disproportionately low increasing. The findings gained with the model arrangement are evidently applicable to spacers of commercial installations. The flashover behaviour of gas-solid insulation systems under DC voltage stress, examined in this thesis, is influenced significantly by the temperature distribution and adhesive particles on the interface. Surface and volume charges change the generally resistive-capacitive described behaviour of the insulation system under DC and superimposed voltage stress. The influence of additional charge carriers on the strongly temperature-dependent field transition demonstrates, that in this case, the insulating gas with its drift and diffusion processes, depending on the particle density and the field strength, has to be considered, when modelling the transient behaviour of DC operated systems. Investigating the system behaviour to the limits of the insulation properties is a crucial element of developing innovative technologies of the modern energy transmission at increasing transmissions powers.
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Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung

Hering, Maria 11 March 2016 (has links)
Gasisolierte Systeme im Gleichspannungsbetrieb vereinen für Anwendungen moderner Energieübertragung die Forderungen nach kleinräumigen Anlagen und verlustarmem Energietransport über große Entfernungen. Für einen zuverlässigen und sicheren Betrieb muss das Verhalten der eingesetzten Gas-Feststoff-Isolierung im technologischen System bis an die Grenzen des Isolationsvermögens bekannt sein. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist deshalb das Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung. Dabei stehen zwei wesentliche Einflussfaktoren im Vordergrund: die Temperatur, motiviert durch reale Stromwärmeverluste, und eine feste Störstelle auf der Gas-Feststoff-Grenzfläche, motiviert durch in der Praxis nicht völlig auszuschließende, metallische Partikel. Die Effekte dieser beiden Parameter auf die Feldverteilung, die Oberflächen- und Raumladungsbildung sowie das Isolationsvermögen bei Gleichspannung werden zunächst in zwei Versuchsanordnungen separat experimentell untersucht. Anschließend wird deren Zusammenwirken und gegenseitige Beeinflussung im Gesamtsystem analysiert. Die betriebsbedingte Erwärmung der Leiter gasisolierter Systeme führt zu einer inhomogenen Temperaturverteilung, die sich auf die Eigenschaften der Isolierstoffe Gas und Epoxidharz auswirkt. Die von der Temperatur abhängige Leitfähigkeit der Feststoffisolatoren führt zu einer temperaturabhängigen Feldverteilung, bei der sich der Ort der Höchstfeldstärke verschiebt. Dabei kann sich der Absolutwert der Höchstfeldstärke erhöhen und somit das Isolationsvermögen verringern. Gleichzeitig weist das Isoliergas nahe des erwärmten Leiters lokal eine geringere Dichte und damit eine geringere dielektrische Festigkeit auf. Die thermisch bedingte Minderung des Isolationsvermögens bei Gleichspannung beträgt in der untersuchten Anordnung (25 ... 35) %. In den schwach inhomogenen Feldern gasisolierter Anlagen erweisen sich metallische Partikel auf Isolatoren ab drei Millimetern Länge als besonders kritisch. Bei einem Gasdruck unterhalb von 0,3 MPa setzen an den Partikelspitzen zum Teil bereits ab 50 % der Durchschlagsspannung ohne Partikel Teilentladungen ein, sodass die Koronastabilisierung zu einer vergleichsweise hohen Überschlagsspannung führt. Durch diese stabilen Glimmentladungen kann die Störstelle bei Gleichspannung durch die üblichen Detektionsverfahren jedoch nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Oberhalb von 0,3 MPa treten vor dem Überschlag keine Teilentladungen auf. Aufgrund der fehlenden Koronastabilisierung kann die Isolationsfestigkeit durch einen erhöhten Gasdruck nicht oder nur stark unterproportional gesteigert werden. Die mit der Modellanordnung gewonnenen Erkenntnisse sind nachweislich auf Isolatoren kommerzieller Anlagen übertragbar. Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte Überschlagsverhalten von Gas-Feststoff-Isoliersystemen unter Gleichspannungsbelastung wird maßgeblich durch die Temperaturverteilung und durch feste Störstellen auf der Grenzfläche beeinflusst. Oberflächen- und Raumladungen verändern das üblicherweise ohmsch-kapazitiv beschriebene Verhalten des Isolierstoffsystems bei Gleich- und Mischspannungsbelastung. Der Einfluss zusätzlicher Ladungsträger auf die stark temperaturabhängige Feldumbildung demonstriert, dass das Isoliergas in diesem Fall mit teilchendichte- und feldstärkeabhängigen Drift- und Diffusionsprozessen zur Modellierung des transienten Verhaltens von Gleichspannungssystemen berücksichtigt werden muss. Die Untersuchung des Systemverhaltens an den Grenzen des Isolationsvermögens ist wichtiger Bestandteil bei der Entwicklung innovativer Technologien der modernen Energieübertragung bei steigender Übertragungsleistung. / DC operated gas-insulated systems combine the demand for space saving installations and lowloss energy transport over long distances for applications of recent energy transmission. In order to ensure a reliable and safe operation, the behaviour of the gas-solid insulation, which is used in the technological system, has to be known up to the limits of the insulation properties. Hence, this thesis deals with the flashover behaviour of gas-solid insulation systems under DC voltage stress. Thereby, it focuses on two main influence factors: the temperature, due to real current heat losses, and an adhesive defect on the gas-solid interface, due to metallic particles that cannot be fully excluded in practice. Firstly, it is investigated experimentally in two test arrangements, how each parameter separately affects the electrical field distribution, the surface and volume charge accumulation and the insulation performance under DC voltage stress. Following that, their interaction and mutual influence is analysed in the whole system. Due to operating currents, the heating of the conductors in gas-insulated systems causes an inhomogeneous temperature distribution, that affects the properties of the insulating materials gas and epoxy resin. The temperature-dependent conductivity of the solid insulators leads to a temperature-dependent field distribution. Thereby, the location of the highest field strength is shifted. Since the absolute value of the highest field strength can increase, the insulation performance can decrease. Simultaneously, the insulating gas close to the heated conductor locally has a lower gas density and therefore a lower dielectric strength. The thermal related reduction of the insulation performance under DC voltage stress amounts to (25 ... 35) % in the investigated arrangement. Metallic particles, with a length of more than three millimetres and adhering on spacers, turn out to be particularly critical in the weakly inhomogeneous field of gas-insulated systems. At pressures below 0,3 MPa, partial discharges at the particle tips partly ignite already at 50 %of the breakdown voltage without a particle. The corona stabilisation leads to a relatively high flashover voltage. However, due to these stable glow discharges under DC voltage stress, the defect can not be unequivocally proven by usual detection methods. Above 0,3 MPa, no partial discharges occur before the flashover. Due to the missing corona stabilisation, with a higher gas pressure, the insulation strength is not or only disproportionately low increasing. The findings gained with the model arrangement are evidently applicable to spacers of commercial installations. The flashover behaviour of gas-solid insulation systems under DC voltage stress, examined in this thesis, is influenced significantly by the temperature distribution and adhesive particles on the interface. Surface and volume charges change the generally resistive-capacitive described behaviour of the insulation system under DC and superimposed voltage stress. The influence of additional charge carriers on the strongly temperature-dependent field transition demonstrates, that in this case, the insulating gas with its drift and diffusion processes, depending on the particle density and the field strength, has to be considered, when modelling the transient behaviour of DC operated systems. Investigating the system behaviour to the limits of the insulation properties is a crucial element of developing innovative technologies of the modern energy transmission at increasing transmissions powers.

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