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Avaliação do potencial terapêutico e perfil imunológico de triterpenos ácidos na fase crônica da infecção experimental por Trypanosoma cruzi / Evaluation of therapeutic and immunological potential of acid triterpenes in the chronic phase of experimental infection by Trypanosoma cruziMariana Rosa da Silva 23 August 2013 (has links)
A doença de Chagas é um problema de saúde pública, com dados preocupantes referentes ao número de pessoas contaminadas e daquelas que ainda permanecem expostas ao risco de infecção. A dificuldade do combate a Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença, está intimamente relacionada às interações existentes entre o parasito e o hospedeiro, sendo que até o momento, nenhum medicamento ou substância tem demonstrado real eficácia ao combate ao parasito. Em estudos recentes realizados por nosso grupo de pesquisa, os ácidos ursólico e oleanólico demonstraram um bom potencial tripanocida, além de um efeito imunomodulatório, promovendo a inibição da produção de IFN-? quando de suas utilizações por via intraperitoneal em elevadas concentrações. Considerando essas evidências encontradas em relação a essas substâncias e os efeitos promovidos no processo de avaliação biológica, propusemos como objetivo avaliar o potencial terapêutico dos triterpenos ácido ursólico e ácido oleanólico na fase crônica da infecção chagásica e suas associações ao benzonidazol, fármaco referência indicado ao tratamento da parasitose, verificando a possibilidade de geração de benefícios sobre a patogênese da infecção crônica experimental. A quantificação de linfócitos T CD4+ e T CD8+, e das citocinas IL-2, IL-10, IL-12, IFN-? e TNF-??pela técnica de citometria de fluxo, utilizando o kit BD Cytometric Bead Array®, indicaram que essas substâncias não apresentam efeitos imunomodulatórios significativos sobre a resposta Th1 e Th2 nessa fase da doença, na comparação entre grupos infectados e tratados e aquele que recebeu apenas solvente. O parasitismo tecidual determinado por Real Time PCR e as observações realizadas em cortes histológicos, mostraram, respectivamente, baixo número de cópias de DNA de T. cruzi, e ausência de ninhos amastigotas, porém, com marcante presença de infiltrado inflamatório em todos os grupos. Assim, os dados obtidos levam à conclusão de que apesar da atividade apresentada pelos triterpenos ácidos em estudo na fase aguda da doença de Chagas, o mesmo não ocorre na fase crônica, como seria desejável para favorecer uma melhora do quadro patológico, mesmo não havendo a cura da doença, considerando as conseqüências da infecção de longo prazo. / Chagas disease is a public health problem, with disturbing data about the number of infected people and those who remain at risk of infection. The difficulty of eliminating Trypanosoma cruzi, etiologic agent of the disease is closely related to the interactions between the parasite and the host, and until now, no medicine or substance has demonstrated real effectiveness against the parasite. In recent studies by our research group, the ursolic and oleanolic acids revealed considerable trypanocidal activity, and an immunomodulatory effect, promoting the inhibition of IFN-? with intraperitoneal administration in high concentrations. Considering these evidences and the effects observed during the biological evaluation, our objective was to evaluate the biological potential of the triterpenoids ursolic acid and oleanolic acid in the chronic phase of chagasic infection and their associations to benznidazole, the reference drug indicated for the treatment of this disease, verifying the possibility of benefits on the pathogenesis of experimental chronic infection. Quantification of T CD4+ and T CD8+ cells and of the cytokines IL-2, IL-10, IL-12, IFN-? and TNF-? by flow cytometry using the kit BD cytometric Bead Array®, indicated that these substances do not exhibit significant immunomodulatory effects on Th1 and Th2 responses in this stage of the disease, comparing infected and treated groups and that who received only solvent. The tissue parasitism determined by Real Time PCR and in histological observations showed, respectively, low copy number of T. cruzi DNA, and absence of amastigote nests, however, with marked inflammatory infiltration in all groups. Thus, our data lead to the conclusion that despite the activity presented by the triterpene acids studied in the acute phase of Chagas disease, the same does not occur in the chronic phase, as would be desirable to the reduction of the pathological conditions, even if there is no cure of the disease, considering the consequences of long term infection.
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Avaliação neurofarmacológica das atividades tipo ansiolítica e/ou antidepressiva da fração diclorometano, ácido oleanólico e (E)-metilisoeugenol das folhas de pimenta pseudocaryophyllus (Gomes) L. R. Landrum (Myrtaceae) quimiotipo (E)-metilisoeugenol / Neuropharmacological evaluation of anxiolytic and/or antidepressant like activities of dichloromethane fraction, oleanolic acid and (E)-metilisoeugenol of the leaves of pimenta pseudocaryophyllus (Gomes) L. R. Landrum (Myrtaceae) Chemotype (E)- metilisoeugenolFajemiroye, James Oluwagbamigbe 16 October 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015-10-16 / Depression and anxiety are widely acclaimed as psychiatric disorders of global concern.
These disorders are among the leading causes of disability worldwide. Unsatisfactory
responses of patients to the available pharmacotherapy make the search for new drugs a
necessity. Medicinal plants remain important source of new drugs and new chemical
entities. The ethnopharmacological knowledge and previous data have revealed calming
and anxiolytic like effects of the organic leaf extract of Pimenta pseudocaryophyllus
(Gomes) L.R. Landrum. The present study sought to investigate antidepressive like effect
of dichloromethane fraction (DF) of the ethanolic leaf extract of Pimenta
pseudocaryophyllus as well as anxiolytic and antidepressive like effects of oleanolic acid
(OA), (E) methyl isoeugenol (MIE) and possible mechanisms of action that are involved.
Animal models like barbiturate-induced sleep, light dark box test (LDB), elevated plusmaze
(EPM), open field (OF), wire hanging test, pentylenetetrazol-induced convulsion test,
forced swimming test (FST), tail suspension test (TST) were conducted to evaluate
behavioural alterations that were elicited by the administrations of vehicle, DF, OA, MIE or
reference drugs. Bioassays (ex vivo and in vitro) of monoamine oxidase (MAO) and
quantification of hippocampal level of brain derived neurotrophic factor (BDNF) were
conducted in an attempt to elucidate possible mechanisms of action. Oral administration of
DF 125, 250 or 500 mg/kg (potentiated the hypnotic effect of sodium pentobarbital). In the
TST and FST, DF 125 or 250 mg/kg induced antidepressant-like response. The data
obtained in the OF suggest sedative effect of DF at 500 mg/kg. Pretreatment (i.p) with pchlorophenylalanine
methyl ester (PCPA) 100 mg/kg (serotonin depletor) or 𝛼-methyl-ptyrosine
(AMPT) 100 mg/kg (catecholamine depletor) blocked anti-immobility effect of DF
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in the FST. The enzymatic activity of MAO remained unaltered by DF. Oral administration
of OA (5-20 mg/kg) increased the duration of barbiturate - induced sleep and
demonstrated anxiolytic like effect in both LDB and EPM. In the FST and TST, OA 5-20
mg/kg elicited antidepressant like effect without altering locomotion activity of the animals.
The antidepressant like effect of OA was attenuated by NAN-190 (non-selective antagonist
of 5-HT1A), AMPT, PCPA, WAY and PRAZ. Chronic administration of OA increased
hippocampal level of BDNF. Oral administration of MIE 250 or 500 mg/kg potentiated
hypnotic effect of sodium pentobarbital without protecting mice against PTZ - induced
convulsion. The parameters evaluated in the LDB, EPM and OF demonstrated anxiolytic
like property of MIE. This effect was blocked by WAY (selective antagonist of 5-HT1A)
pretreatment. MIE 125 or 250 mg/kg showed antidepressant like effect in the FST.
Locomotion activity of the animal in the OF remained unaltered by MIE administration at
125 or 250 mg/kg. Pretreatment of mice with PCPA attenuated antidepressant like
property of MIE. In conclusion, our findings demonstrated anxiolytic and/or antidepressant
like effects of dichloromethane fraction, oleanolic acid and (E) methyl isoeugenol, thereby
suggesting the involvement of monoaminergic pathway. / Ansiedade e depressão são transtornos psiquiátricos de interesse global. Estes
transtornos estão entre as principais causas da incapacidade laboral das pessoas.
Apesar de uma gama de farmacoterapias disponíveis, os resultados clínicos mostram
que os fármacos não produziram efeitos terapêuticos desejados e se faz necessário a
busca de novos fármacos. As plantas medicinais continuam sendo uma das fontes
mais importantes para a descoberta de novos fármacos e entidades químicas. Estudos
anteriores mostraram efeito calmante e ansiolítico da fração orgânica do extrato das
folhas de Pimenta pseudocaryophyllus (Gomes) L. R. Landrum (Myrtaceae). O
presente estudo buscou investigar a atividade tipo antidepressiva da fração
diclorometano (FD) do extrato etanólico das folhas desta espécie, bem como
antidepressiva e ansiolítica do ácido oleanólico (AO), (E)-metilisoeugenol (MIE) e os
possíveis mecanismos de ações envolvidos. Modelos experimentais como o sono
induzido por barbitúricos, caixa claro escuro (CCE), labirinto em cruz elevado (LCE),
campo aberto (CA), teste de arame, teste de convulsão induzida por pentilenotetrazol,
teste de natação forçada (TNF) e teste de suspensão pela cauda (TSC) foram
realizados para avaliar alterações comportamentais induzidas pela administração do
veículo, FD, AO, MIE ou fármacos de referência. Na tentativa de elucidar os possíveis
mecanismos de ação, foram realizados bioensaios (ex vivo e in vitro) da monoamina
oxidase (MAO) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF do hipocampo). A
administração oral da FD 125, 250 ou 500 mg/kg potencializou o efeito hipnótico de
pentobarbital sódico. No TNF e TSC, a FD 125 ou 250 mg/kg induziu efeito tipo
antidepressivo. Os dados obtidos no campo aberto sugerem efeito sedativo da fração
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diclorometano na dose de 500 mg/kg. O pré-tratamento (i.p) com p - clorofenilalanina
metil éster (PCPA) 100 mg/kg (depletor de serotonina) ou α - metil - p - tirosina (AMPT)
100 mg/kg (depletor de catecolamina) bloqueou o efeito tipo antidepressivo da FD no
TNF. O bioensaio da atividade enzimática mostrou que a FD não alterou a atividade da
MAO. A administração oral do AO (5-20 mg/kg) aumentou a duração do sono induzido
por pentobarbital sódico e demonstrou efeito tipo ansiolítico no CCE e LCE. O AO 5-20
mg/kg demonstrou efeito tipo antidepressivo no TNF e TSC sem alterar a atividade
locomotora dos animais. O efeito tipo antidepressivo do AO foi atenuado por prétratamento
com NAN-190 (antagonista não-seletivo do receptor 5-HT1A), AMPT, PCPA
e PRAZ-prazosin (antagonista do receptor α1 adrenérgico). A administração crônica do
AO aumentou o nível de BDNF no hipocampo. A administração oral do MIE 250 ou 500
mg/kg potencializou o efeito hipnótico de pentobarbital sódico sem proteger os animais
contra a convulsão induzida por PTZ. Os parâmetros avaliados na CCE e LCE sugerem
que MIE têm efeito tipo ansiolítico. Este efeito foi bloqueado pelo pré-tratamento com
WAY100635 (antagonista seletivo do receptor 5-HT1A). MIE 125 ou 250 mg/kg
apresentou efeito tipo antidepressivo no TNF. Não houve alteração na atividade
locomotora dos animais no CA após a administração do MIE 125 ou 250 mg/kg. O prétratamento
com PCPA atenuou o efeito tipo antidepressivo do MIE no TNF. Os
resultados demonstraram efeito tipo ansiolítico e/ou antidepressivo da fração
diclorometano, ácido oleanólico e (E)-metilisoeugenol, sugerindo o envolvimento de
vias monoaminérgicas nestes efeitos.
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Triterpene Carboxylic Acids as Cortisol Lowering Agents and Synthesis of Hexadeuterated Beta-IononeMogg, Trevor January 2012 (has links)
In part one, betulinic acid (1) was isolated from the American Sycamore (Platanus occidentalis) in 1.6% yield, while ursolic acid (3) was isolated from Fuji and McIntosh apple peels in 1.0% and 0.8% crude yields, respectively. Oleanolic (4) and dehydrocanophyllic (6) acids were previously available, along with several analogs. Additional analogs of 1, 3 and 4 were prepared, including 9 new compounds, for a total of 51 compounds. Compounds were initially screened for cortisol lowering properties in vitro using a fish head kidney cell assay. Platanic acid (43) was selected for in vivo study in rats, along with 1 and a blend of Platanus occidentalis and Souroubea sympetela. No significant cortisol lowering was observed in vivo. In part two, β-ionone-d6 (75) was synthesized in 6.5% yield from ethyl 2-oxo-cyclohexane carboxylate (77). Total deuterium incorporation was 99.85%, with 0.03% d0 analog. 75 was converted to retinoic acid-d6 (93) in 2.2% yield.
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Implication of Ca2+ signaling in fat taste perception : modulation by planttriterpenoids and a chemical GPR120 agonist / Implication de la signalisation Ca2 + dans la perception du goût du gras : modulation par plante triterpénoïdes et un agoniste chimique du GPR120Murtaza, Babar 14 May 2019 (has links)
En dépit des efforts déployés, l'incidence de l'obésité est en augmentation dans le monde entier où la consommation d‘aliments moins coûteux et hyperénergétiquesriches en matières grasses, représente la principale cause. Des études récentes ont révélé l'existence d'un goût de gras et que l'envie de le satisfaire pourrait être responsable de l‘excès des prises alimentaires et de l'attirance pour les aliments riches en gras. Différentes stratégies ont été utilisées pour réduire la teneur engraisse des aliments ou pour la remplacer par des mimétiques et des substituts de graisse. Dans cette thèse, nous avons non seulement exploré des mécanismes de signalisation tels que le rôle des canaux TRPC3 Ca2+ dans les cellules du bourgeon gustatif, mais nous avons également tenté de rechercher de nouvelles classes de molécules artificielles et naturelles, d‘origines végétales, qui pourraient agir comme exhausteurs de goût ou comme activateurs du goût. Sur la base des résultats obtenus par des études biochimiques et comportementales au cours de la thèse actuelle, nous proposons que Zizyphine purifié à partir de Zizyphus lotus, d‘acide oléanolique et de TUG891 (un agoniste chimique de GPR120) puissent être un candidat novateur et prometteur pour le traitement et la prévention de l'obésité et du syndrome métabolique qui lui est associé. / Despite efforts, the incidence of obesity is on a rise throughout the world andconsumption of less expensive fat rich and high energy diet remains the major cause.Recent studies have successfully unveiled the existence of a fat taste, and that theurge to satisfy it might be responsible for the overeating behaviour and attractiontowards fat rich foods. Different strategies have been used to reduce fat content offood or replace it with fat mimetics and fat replacers. In this dissertation, we have not only explored signalling mechanisms like role of TRPC3 Ca2+ channels in taste bud cells but also tried to search for newer classes of molecules from botanical and chemical origin that might either act as fat taste enhancers, or fat taste activators. Based on the result of various biochemical and behavioural studies during the current dissertation, we propose that Zizyphin purified from Zizyphus lotus,Oleanolic acid and TUG891 (a chemical agonist of GPR120), might be novel andpromising candidates for the treatment and prevention of obesity and associatedmetabolic syndrome.
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