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Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2009. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 3 uppsatser.

Thesis (M.Sc.). / Written for the Dept. of Human Genetics. Title from title page of PDF (viewed 2008/12/09). Includes bibliographical references.

A incidência do melanoma cutâneo em pacientes adultos jovens tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. Há, contudo, carência de conhecimentos clinicopatológicos e moleculares sobre os melanomas que ocorrem nessa faixa etária. O presente estudo teve por objetivo avaliar 132 casos de melanoma cutâneo primário em pacientes com idade entre 18 e 30 anos, com ênfase no estudo das características clínicas, histopatológicas e avaliação molecular das mutações nos genes BRAF, NRAS e KIT. Em relação aos achados clínicos e histopatológicos, houve predomínio de indivíduos do sexo feminino (61,4%), sendo o tronco o sítio anatômico mais comumente envolvido (44,3%) e o melanoma extensivo superficial o tipo histológico predominante (79,5%). A mutação V600E no gene BRAF (BRAFV600E) foi analisada em 93 casos, utilizando-se a técnica de RT-PCR. Essa mutação foi identificada em 38,7% (36/93) e, estatisticamente, associada à fase vertical de crescimento (p = 0,01), infiltrado inflamatório discreto (p = 0,02) e presença de mitose intradérmica (p = 0,004). Houve, ainda, forte indício de associação com a presença de ulceração (p = 0,05). Todas essas variáveis apresentaram associação com pior prognóstico do melanoma cutâneo. Observou-se predomínio da mutação BRAFV600E em regiões anatômicas relacionadas à exposição solar intermitente. Nenhum caso de melanoma com fenômeno de regressão apresentou mutação BRAFV600E (p < 0,05). Não houve associação significativa entre BRAFV600E e sexo, tipo histológico, nível de Clark, índice de Breslow, elastose solar, invasão angiolinfática e perineural, satelitose, nevo melanocítico coexistente e sobrevida. A pesquisa de mutações NRAS, pela técnica de RT-PCR, detectou frequência de 3,95% (3/76). As três mutações encontradas foram do tipo 61K e ocorreram em pacientes do sexo masculino e em região de cabeça e pescoço. As mutações BRAFV600E e NRAS, quando presentes, eram mutuamente exclusivas. A frequência de mutações KIT, analisadas por sequenciamento, foi de 11,1% (3/27). As três mutações identificadas estavam localizadas no éxon 9 (G510, G498S e 489I). Houve concomitância de casos com mutação KIT tanto com NRAS, como com BRAFV600E. Devido ao pequeno número de casos com mutação em KIT e NRAS, não foi possível estabelecer correlações clínicas e histopatológicas com esses genes. Este estudo é o primeiro a descrever as mutações G510D e G498S no gene KIT em melanomas cutâneos. No presente estudo, a mutação BRAFV600E, em melanomas cutâneos de adultos jovens, correlacionou-se com características anatomoclínicas de pior prognóstico em relação aos melanomas selvagens para BRAFV600E / The incidence of cutaneous melanoma in young adults has dramatically increased in recent years. However, there is scarce data about the clinicopathological and molecular characteristics on the melanomas occurring at this age group. The present study aimed to evaluate 132 patients aged between 18 and 30 years with primary cutaneous melanoma with emphasis on the study of clinical, histopathological characteristics and molecular evaluation of mutations in BRAF, NRAS and KIT genes. Regarding the clinical and histopathological findings, the following results were found: female predominance (61.4%), trunk was the most commonly anatomical site involved (44.3%) and superficial spreading melanoma, was the most common histological type (79.5 %). The V600E mutation in BRAF (BRAFV600E) gene was analyzed in 93 cases, using RT-PCR. It was present in 38.7% (36/93) and statistically related to the vertical growth phase (p = 0.01), mild inflammatory infiltration (p = 0.02) and the presence of intradermal mitosis (p = 0.004). There was, also, strongly evidence of an association with the presence of ulceration (p = 0.05). Worse prognosis was associated with these variables. There was a predominance of BRAFV600E mutation in anatomical regions related to intermittent sun exposure. No cases of melanoma with BRAFV600E mutation showed regression phenomenon (p < 0.05). There was no significant association between BRAFV600E and gender, histological type, Clark level, Breslow thickness, solar elastosis, angiolymphatic and perineural invasion, sattelitosis, coexisting melanocytic nevus and survival. The presence of a mutation in NRAS, by RT-PCR was seen in 3.95% (3/76) of the cases. All these three mutations were of type 61K, occurred in male patients and the head and neck region. BRAFV600E and NRAS mutations, when present, were mutually exclusive. The frequency of KIT mutations, analyzed by sequencing, was 11.1% (3/27). The three mutations identified in this gene were located in exon 9 (G510, G498S and 489I). Concomitant mutations were found between KIT and NRAS and BRAFV600E. Due to the small number of KIT and NRAS mutated cases, it was not possible to establish clinical and histopathological correlations and mutation status in these genes. This study was the first to describe the G510D and G498S mutations in KIT gene in cutaneous melanomas. In the present study, BRAFV600E mutation in cutaneous melanoma of young adults correlated with anatomic and clinical features of worse prognosis compared to wild type

A incidência do melanoma cutâneo em pacientes adultos jovens tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. Há, contudo, carência de conhecimentos clinicopatológicos e moleculares sobre os melanomas que ocorrem nessa faixa etária. O presente estudo teve por objetivo avaliar 132 casos de melanoma cutâneo primário em pacientes com idade entre 18 e 30 anos, com ênfase no estudo das características clínicas, histopatológicas e avaliação molecular das mutações nos genes BRAF, NRAS e KIT. Em relação aos achados clínicos e histopatológicos, houve predomínio de indivíduos do sexo feminino (61,4%), sendo o tronco o sítio anatômico mais comumente envolvido (44,3%) e o melanoma extensivo superficial o tipo histológico predominante (79,5%). A mutação V600E no gene BRAF (BRAFV600E) foi analisada em 93 casos, utilizando-se a técnica de RT-PCR. Essa mutação foi identificada em 38,7% (36/93) e, estatisticamente, associada à fase vertical de crescimento (p = 0,01), infiltrado inflamatório discreto (p = 0,02) e presença de mitose intradérmica (p = 0,004). Houve, ainda, forte indício de associação com a presença de ulceração (p = 0,05). Todas essas variáveis apresentaram associação com pior prognóstico do melanoma cutâneo. Observou-se predomínio da mutação BRAFV600E em regiões anatômicas relacionadas à exposição solar intermitente. Nenhum caso de melanoma com fenômeno de regressão apresentou mutação BRAFV600E (p < 0,05). Não houve associação significativa entre BRAFV600E e sexo, tipo histológico, nível de Clark, índice de Breslow, elastose solar, invasão angiolinfática e perineural, satelitose, nevo melanocítico coexistente e sobrevida. A pesquisa de mutações NRAS, pela técnica de RT-PCR, detectou frequência de 3,95% (3/76). As três mutações encontradas foram do tipo 61K e ocorreram em pacientes do sexo masculino e em região de cabeça e pescoço. As mutações BRAFV600E e NRAS, quando presentes, eram mutuamente exclusivas. A frequência de mutações KIT, analisadas por sequenciamento, foi de 11,1% (3/27). As três mutações identificadas estavam localizadas no éxon 9 (G510, G498S e 489I). Houve concomitância de casos com mutação KIT tanto com NRAS, como com BRAFV600E. Devido ao pequeno número de casos com mutação em KIT e NRAS, não foi possível estabelecer correlações clínicas e histopatológicas com esses genes. Este estudo é o primeiro a descrever as mutações G510D e G498S no gene KIT em melanomas cutâneos. No presente estudo, a mutação BRAFV600E, em melanomas cutâneos de adultos jovens, correlacionou-se com características anatomoclínicas de pior prognóstico em relação aos melanomas selvagens para BRAFV600E / The incidence of cutaneous melanoma in young adults has dramatically increased in recent years. However, there is scarce data about the clinicopathological and molecular characteristics on the melanomas occurring at this age group. The present study aimed to evaluate 132 patients aged between 18 and 30 years with primary cutaneous melanoma with emphasis on the study of clinical, histopathological characteristics and molecular evaluation of mutations in BRAF, NRAS and KIT genes. Regarding the clinical and histopathological findings, the following results were found: female predominance (61.4%), trunk was the most commonly anatomical site involved (44.3%) and superficial spreading melanoma, was the most common histological type (79.5 %). The V600E mutation in BRAF (BRAFV600E) gene was analyzed in 93 cases, using RT-PCR. It was present in 38.7% (36/93) and statistically related to the vertical growth phase (p = 0.01), mild inflammatory infiltration (p = 0.02) and the presence of intradermal mitosis (p = 0.004). There was, also, strongly evidence of an association with the presence of ulceration (p = 0.05). Worse prognosis was associated with these variables. There was a predominance of BRAFV600E mutation in anatomical regions related to intermittent sun exposure. No cases of melanoma with BRAFV600E mutation showed regression phenomenon (p < 0.05). There was no significant association between BRAFV600E and gender, histological type, Clark level, Breslow thickness, solar elastosis, angiolymphatic and perineural invasion, sattelitosis, coexisting melanocytic nevus and survival. The presence of a mutation in NRAS, by RT-PCR was seen in 3.95% (3/76) of the cases. All these three mutations were of type 61K, occurred in male patients and the head and neck region. BRAFV600E and NRAS mutations, when present, were mutually exclusive. The frequency of KIT mutations, analyzed by sequencing, was 11.1% (3/27). The three mutations identified in this gene were located in exon 9 (G510, G498S and 489I). Concomitant mutations were found between KIT and NRAS and BRAFV600E. Due to the small number of KIT and NRAS mutated cases, it was not possible to establish clinical and histopathological correlations and mutation status in these genes. This study was the first to describe the G510D and G498S mutations in KIT gene in cutaneous melanomas. In the present study, BRAFV600E mutation in cutaneous melanoma of young adults correlated with anatomic and clinical features of worse prognosis compared to wild type

Muitos pacientes submetidos à tireoidectomia por Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT) têm doença linfonodal subclínica no momento da cirurgia. A mutação BRAF T17799A (V600E) é um evento comum no CPT e alguns estudos demonstram correlação entre a mutação e características de maior agressividade tumoral, incluindo a presença de metástases linfonodais. O esvaziamento eletivo do compartimento central ganha aceitação, uma vez que alguns estudos evidenciam que a presença de metástases linfonodais aumenta o risco de recidiva e mortalidade. Devido ao grande potencial de complicações do esvaziamento do compartimento central, o objetivo deste trabalho foi avaliar a associação entre a presença da mutação BRAF T17799A (V600E), a presença de metástases linfonodais e fatores clínicos e histopatológicos de pior prognóstico. Métodos: 51 casos consecutivos de pacientes com CPT foram submetidos à tireoidectomia total e ao esvaziamento eletivo ou terapêutico do compartimento central. Em todos os pacientes foi pesquisada a mutação BRAF T17799A (V600E) no tecido tireoidiano com Carcinoma Papilífero de Tireoide. Resultados: Cinquenta e quatro por cento (54,9%) dos pacientes apresentaram metástases linfonodais. Seis pacientes apresentaram metástases laterais confirmadas por punção aspirativa por agulha fina no pré-operatório e 22 pacientes (43%) apresentaram metástases não detectadas no pré ou no intra operatório A mutação BRAF T17799A (V600E) foi encontrada em 15 pacientes portadores de CPT (29,4%). A presença da mutação não teve associação estatisticamente significante para sexo, idade, tamanho do tumor, extensão extratireoidiana, multicentricidade, embolização angiolinfática e metástases linfonodais. As metástases linfonodais se associaram à multifocalidade (p = 0,005) e invasão angiolinfática (p = 0,003) na análise univariada. Conclusão: A presença da mutação BRAF T17799A (V600E) não se associou à metástases linfonodais em nosso estudo. A multifocalidade e a detecção de invasão angiolinfática no CPT foram os fatores mais importantes na predição de metástases linfonodais / Background: Many patients undergoing thyroidectomy for Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) have subclinical node disease at the time of surgery. The BRAF T17799A (V600E) mutation is a common event in PTC and some studies have demonstrated a correlation between the mutation and aggressive characteristics including lymph node metastasis. Prophylactic Central Node Dissection (CND) is gaining acceptance in the treatment of PTC as studies have shown nodal disease increases local recurrence and may alter mortality. Given the potential complications of CND, the aim of this study was to determine the correlation among BRAF mutation, lymph node metastasis and clinical and histopathological factors of worse prognosis. Methods: A total of 51 consecutive cases of patients with PTC underwent total thyroidectomy and routine prophylactic (CND) or therapeutic neck dissection when metastases were found. All patients were tested for the BRAF mutation. Results: Overall, positive lymph nodes were found in Fifty four per cent9% of patients. Six patients had lateral metastases confirmed by fine needle aspirative cytology and 22 patients (43%) had occult metastases. The BRAF mutation was found in 15 patients (29.4%). BRAF was not correlated with sex, age, size of tumor, multifocality, extrathyroid extension or lymph node metastases. Lymph node metastases were correlated with multifocality (p = 0.005) and angiolymphatic invasion (p = 0.003) in univariate. Conclusions: The BRAF mutation was not correlated with lymph node metastases in our study. Multifocality and angiolymphatic invasion were important factors for predicting lymph node metastases

Muitos pacientes submetidos à tireoidectomia por Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT) têm doença linfonodal subclínica no momento da cirurgia. A mutação BRAF T17799A (V600E) é um evento comum no CPT e alguns estudos demonstram correlação entre a mutação e características de maior agressividade tumoral, incluindo a presença de metástases linfonodais. O esvaziamento eletivo do compartimento central ganha aceitação, uma vez que alguns estudos evidenciam que a presença de metástases linfonodais aumenta o risco de recidiva e mortalidade. Devido ao grande potencial de complicações do esvaziamento do compartimento central, o objetivo deste trabalho foi avaliar a associação entre a presença da mutação BRAF T17799A (V600E), a presença de metástases linfonodais e fatores clínicos e histopatológicos de pior prognóstico. Métodos: 51 casos consecutivos de pacientes com CPT foram submetidos à tireoidectomia total e ao esvaziamento eletivo ou terapêutico do compartimento central. Em todos os pacientes foi pesquisada a mutação BRAF T17799A (V600E) no tecido tireoidiano com Carcinoma Papilífero de Tireoide. Resultados: Cinquenta e quatro por cento (54,9%) dos pacientes apresentaram metástases linfonodais. Seis pacientes apresentaram metástases laterais confirmadas por punção aspirativa por agulha fina no pré-operatório e 22 pacientes (43%) apresentaram metástases não detectadas no pré ou no intra operatório A mutação BRAF T17799A (V600E) foi encontrada em 15 pacientes portadores de CPT (29,4%). A presença da mutação não teve associação estatisticamente significante para sexo, idade, tamanho do tumor, extensão extratireoidiana, multicentricidade, embolização angiolinfática e metástases linfonodais. As metástases linfonodais se associaram à multifocalidade (p = 0,005) e invasão angiolinfática (p = 0,003) na análise univariada. Conclusão: A presença da mutação BRAF T17799A (V600E) não se associou à metástases linfonodais em nosso estudo. A multifocalidade e a detecção de invasão angiolinfática no CPT foram os fatores mais importantes na predição de metástases linfonodais / Background: Many patients undergoing thyroidectomy for Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) have subclinical node disease at the time of surgery. The BRAF T17799A (V600E) mutation is a common event in PTC and some studies have demonstrated a correlation between the mutation and aggressive characteristics including lymph node metastasis. Prophylactic Central Node Dissection (CND) is gaining acceptance in the treatment of PTC as studies have shown nodal disease increases local recurrence and may alter mortality. Given the potential complications of CND, the aim of this study was to determine the correlation among BRAF mutation, lymph node metastasis and clinical and histopathological factors of worse prognosis. Methods: A total of 51 consecutive cases of patients with PTC underwent total thyroidectomy and routine prophylactic (CND) or therapeutic neck dissection when metastases were found. All patients were tested for the BRAF mutation. Results: Overall, positive lymph nodes were found in Fifty four per cent9% of patients. Six patients had lateral metastases confirmed by fine needle aspirative cytology and 22 patients (43%) had occult metastases. The BRAF mutation was found in 15 patients (29.4%). BRAF was not correlated with sex, age, size of tumor, multifocality, extrathyroid extension or lymph node metastases. Lymph node metastases were correlated with multifocality (p = 0.005) and angiolymphatic invasion (p = 0.003) in univariate. Conclusions: The BRAF mutation was not correlated with lymph node metastases in our study. Multifocality and angiolymphatic invasion were important factors for predicting lymph node metastases