Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’épidémie du VIH a bouleversé le rapport de la médecine à l’individu et inversement. D’une part, la forte stigmatisation associée à la contamination par le virus a rendu le vécu de la maladie plus complexe que pour toute autre pathologie. D’autre part, la chronicisation de l’infection impliquant une prise en charge complexe à base d’une multithérapie au long cours a contraint les soignants à s’interroger plus en profondeur sur la relation intime du patient à son traitement, et tout particulièrement sur l’observance thérapeutique. L’idée de ce travail de thèse est de poursuivre une argumentation en faveur d’une nouvelle approche moins paternaliste de l’observance aux antirétroviraux, incluant un partage des savoirs entre le médecin et le patient, et de l’appliquer à des populations de patients dont les comorbidités compliquent la prise en charge telles que la dépendance aux opiacés et l’infection par le virus de l’hépatite C. A travers une série d’articles, nous avons montré que la prise en compte de la perception du patient vis-à-vis des soins permettait de mieux comprendre la non-observance aux traitements. Chez les personnes traitées pour leur dépendance, la non-observance peut être définie comme l’injection du traitement de substitution ou la consommation d’opiacés illicites. La diminution ou l’arrêt de ces pratiques est un processus long, souvent ponctué de rechutes et elles peuvent être le reflet d’une prise en charge inadaptée. Les résultats de ce travail ont permis de mettre en évidence l’effet positif d’un accès à des soins adaptés, à travers une prise en charge de la pathologie mais aussi la réduction des risques liés à la non-observance. Il s’agit là de promouvoir une relation plus délibérative entre le médecin et le patient. / The epidemic of Human Immunodeficiency Virus (HIV) has profoundly changed the relationship between medicine and humans and vice versa. On the one hand, the intense stigmatization associated with HIV infection has made the disease more complex than for any other pathology. On the other hand, the chronicization of infection has forced care providers to investigate in greater detail the intimate relationship between patient and treatment, and more particularly, the therapeutic adherence. My research work aimed to investigate this latter argument in greater detail, favoring a less paternalistic approach toward therapeutic adherence in HIV-infected patients and applying this approach to multi-treated populations with comorbidities such as drug dependence and hepatitis C. Through several articles, we tried to put in evidence that a model of care that includes patient’s perception about care may lead to better understand non-adherence to treatment (ongoing drug use, drug injection or treatment diversion). In fact, injection cessation or reduction of opioid consumption in dependent individuals is a non-linear process which could take a long time, and which is often punctuated with relapse. Our findings showed the positive impact of access to adequate care to treat not only the disease but also the harm related to non adherence to treatment. The idea is to promote a more deliberative relationship between physician and patient, including a harm reduction approach.

Contexte : Les troubles liés à l’usage des substances psychoactives constituent une priorité de santé publique dans le champ des pathologies chroniques. Les indicateurs de type Patient-Reported Outcomes (PRO) offrent des perspectives complémentaires aux indicateurs classiques pour la mesure de l’état de santé des patients et l’appréciation de la qualité des soins. Objectifs : Étudier les propriétés psychométriques de questionnaires de qualité de vie (QV) et les déterminants de la satisfaction précoce vis-à-vis des soins ambulatoires de patients dépendants aux substances de type alcool ou opiacés. Méthode : Les caractéristiques des patients et des médecins ont été recueillies à l’inclusion dans la cohorte SUBUSQOL. La satisfaction précoce a été mesurée quinze jours après la première consultation et ses déterminants ont été testés dans des modèles de régression linéaires multivariés. Les propriétés psychométriques du questionnaire spécifique Q-LES-Q-SF ont été étudiées au préalable sur un échantillon de patients. Résultats : La version française du Q-LES-Q-SF constitue un outil unidimensionnel robuste et fiable, les items du SF-12 et Q-LES-Q-SF présentent peu ou pas de fonctionnement différentiel selon l’âge, le sexe, le niveau d’éducation et le type d’addiction. Peu de variables recueillies sont associées à la satisfaction. Les patients dépendants à l’alcool se révèlent être plus satisfaits des modalités de contact et du délai de rendez-vous et ceux sans aucun antécédent de prise en charge pour leur dépendance plus satisfaits de leur consultation avec le médecin. Conclusion : Les questionnaires SF-12 et Q-LES-Q-SF peuvent être utilisés dans des populations de patients suivis en ambulatoire pour une dépendance aux substances psychoactives / Context: Of chronic diseases, substance use disorders are a public health priority. Patient-reported outcome indicators (PRO) offer additional insights into the classical indicators used to measure the patient’s health status and appreciation of their quality of care. Objectives: to study the psychometric properties of quality of life instruments and to study the determinants of early outpatient satisfaction with ambulatory care in alcohol- or opiate-dependent patients. Method: Patient and physician characteristics were collected in the SUBUSQOL cohort. Early satisfaction with care was measured fifteen days after the first consultation. The determinants of satisfaction were tested using multivariate linear models of regression. Prior data on the self-reported health status of a sample of alcohol- or opiate-dependent outpatients were used to investigate the psychometric properties of a specific questionnaire, the Q-LES-Q-SF. Results: Our results establish that the French version of the Q-LES-Q-SF is a unidimensional, valid and reliable instrument of self-reported health status assessment for use in care or medical research and that few items of the SF-12 and the Q-LES-Q-SF displayed differential functioning according to age, sex, educational level and type of substance use disorder. Our results show that few variables are associated with the level of patient satisfaction. Alcohol dependence was strongly associated with higher satisfaction with appointment making, and patients with no history of previous care for substance use disorders had a higher level of satisfaction with the doctor consultation. Conclusion: The use of the SF-12 and the Q-LES-Q-SF is recommended for outpatients suffering from substance use disorders

La douleur est un problème de santé publique majeur qui réduit la qualité de vie des patients et engendre un coût élevé pour la société. Malgré les efforts fournis pour développer de nouveaux analgésiques, les opiacés restent le moyen le plus efficace pour réduire la douleur moyenne à intense. Cependant, leur utilisation prolongée est responsable du développement d’une tolérance à leurs effets analgésiques et d’une hypersensibilité à la douleur (hyperalgésie). Il a été proposé que ces phénomènes pourraient résulter de l'activation d’un système anti-opioïde tel que celui des récepteurs RF-amide, mais leurs mécanismes d’action sont encore mal compris. L'objectif de ce projet a ainsi été d'étudier l'implication des récepteurs RF-amide NPFFR1, NPFFR2 et GPR103a dans le développement de l'hyperalgésie induite par les opiacés. Allant du niveau cellulaire, en s’intéressant à l’expression des ARNm, à la modulation de l’activité neuronale induite par le 26RFa, jusqu’à un niveau plus intégré via une approche in vivo et l’étude des seuils nociceptifs et de la douleur chez la souris ; ce travail a permis d’avoir une vision globale des effets du système RF-amide et principalement de GPR103a. En abordant la question des effets secondaires associés aux traitements chroniques opiacés, ce projet pourrait conduire à l'élaboration de stratégies de traitement de la douleur prometteuses. / Pain is a major health problem that reduces quality of life and imparts high social and economic costs. Despite efforts to develop new analgesics, opiates remain the most effective way to reduce severe pain. However, their prolonged use is associated with the development of analgesic tolerance and hypersensitivity to pain (hyperalgesia). It has been proposed that these phenomena would result from the activation of anti-opioid system like RF-amide receptors system, but their mechanism of action is still poorly understood. The objective of this project was to study the involvement of NPFFR1, NPFFR2 and GPR103a receptors in the development of opioidinduced hyperalgesia. This work gave an overall view of the effects of the RF-amide system and mainly of GPR103a, ranging from the cellular level, to the expression of mRNAs, to the modulation of the 26RFa-induced neuronal activity, up to an integrated level via an in vivo approach and the study of nociceptive thresholds and pain in mice. By addressing the issue of side effects associated with opioid chronic treatments, this project may lead to the development of promising strategies for pain treatment.

Durant les années 1990, en France, en Suisse et au Québec, de nouveaux médicaments ont reçu une autorisation de mise sur le marché, dans le cadre de la prise en charge de la dépendance aux opiacés. Vingt cinq ans plus tard, notre thèse interroge les usages qu’en font les personnes en traitement. A partir de la méthode biographique, nous étudions la substitution en terme d’« ajustements ». Les détournements de l’usage prescrit des TSO, étiquetés comme « mésusages » par les pouvoirs publics et un certain nombre de praticiens, apparaissent dès lors comme une modalité d’adaptation et de réappropriation du traitement. En évaluant les convergences et les divergences dans les pratiques et leurs effets, la comparaison de nos trois terrains d’enquête nous permet d’analyser les différents sens associés à la substitution, selon les contextes et les structures de soin au sein desquels l’usager est accueilli. / For a long time, ending drug addiction meant completely stopping any consumption. In the context of harm reduction policies, the introduction of substitution treatments has drastically changed the abstinence paradigm. Ending an addiction has taken a plural meaning, adding complexity to the delimitation already porous between “normal and pathological”. Nowadays stabilizing Methadone maintenance treatment or taking drugs on an irregular basis are perceived as an alternative to abstinence or other forms of recovery. In this thesis, wiitch deals with polysemic uses of substitution treatment, we analyze the attempts and strategies of the adjustment process in entering an addiction centre. The aim of this study is to show the different competencies that people can display in situations of vulnerability. Our interest is to find out how valuable expertise can emerge from the layperson point of view.

Cette thèse cherche à optimiser l’utilisation du génotypage et des scores de gravité dans la drépanocytose. L’aspect diagnostic génétique ne nous semblait pas poser problème jusqu’à ce que nous rencontrions un cas très atypique d’hétérozygotie A/S avec délétion en mosaïque du gène β-globine qui nous a conduits à réfléchir sur une nouvelle forme génétique potentielle de syndrome drépanocytaire majeur. Pour ce qui est des gènes modificateurs de drépanocytose, nous avons voulu faciliter leur l’accès en proposant, pour deux d’entre eux (haplotypes β-globine et G6PD), une méthode de génotypage rapide par HRM et/ou FRET. Notre travail a consisté ensuite en la validation d’un score de sévérité pédiatrique décrit initialement par Van den Tweel. De façon inattendue, les résultats nous ont amenés à nous interroger sur le rôle exact du génotype α-globine dans la drépanocytose avec un possible effet âge-dépendant. Enfin, nous avons étudié les fréquences alléliques des principaux polymorphismes influant sur l’activité des opiacés: une résistance pharmacologique (gènes OPRM1 et COMT) est apparue peu probable mais une proportion non négligeable de drépanocytaires pourrait avoir des génotypes ABCB1 et UGT2B7 défavorables à la biodisponibilité des opiacés / This work is submitted for a PhD thesis in the field of red cell haematology. Sickle cell disease (SCD) is a monogenic disorder under polygenic and environmental control. The aim of this work was to integrate genotyping results from patients' DNA into the determination of the disease severity scores. Through a large population of SCD patients, we have discovered an atypical case of βA / βS heterozygosity namely, a mosaicism deletion of the beta-globin gene. This represents a new SCD complex situation for molecular diagnosis. Further investigations have led to set up a new genotyping method by using HRM and/or FRET for the determination of two SCD modifiers (beta-globin haplotypes and G6PD deficiency). By using a paediatric severity score of the disease proposed by Van den Tweel, our results show that there is a possible age-dependent effect of the alpha-globin gene in the severity of SCD. Finally, we studied the allelic frequencies of the main opiate-related polymorphisms: a pharmacological resistance (OPRM1 and COMT genes) seemed unlikely but a quite important proportion of patients could have both an ABCB1 and a UGT2B7 genotype unfavorable for opiates bioavailability

Dans le milieu clinique des soins intensifs, l’induction du coma médicamenteux (i.e. iatrogénique) par les sédatifs et les analgésiques est souvent associée à une augmentation significative du délirium. De plus, l’utilisation de sédatifs et d’analgésiques comme le fentanyl et le midazolam sans interruption et sans ajustement aux besoins du patient augmentent la durée de séjour, les coûts et la mortalité. Le but de cette étude était d’explorer les facteurs de variabilité pouvant influencer la survenue du coma iatrogénique et du délirium tel que : les facteurs génétiques/sociodémographiques et la co-administration de médicaments substrats ou inhibiteurs de CYP3A4/3A5 ou de la glycoproteine P. L’étude prospective à visée observationnelle a été effectuée à l’unité de soins intensifs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont avec 53 patients perfusés avec fentanyl ou midazolam. La faisabilité du modèle pharmacocinétique du fentanyl a été mise en évidence à partir des échantillons sanguins des patients et était compatible avec les données cliniques. Cette étude montre donc que contrairement au profil génomique de CYP3A5 (p value = 0,521) et MDR1 (p value = 0,828), les effets des interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs CYP3A4/CYP3A5 et fentanyl/midazolam représentent un facteur de risque pour le coma iatrogénique (p value = 0,014). Ces effets peuvent être facilement identifiés et sont prévisibles; résultats qui seront utiles aux praticiens – intensivistes dans le choix d’une thérapie pharmacologique appropriée pour prévenir les complications morbides comme le coma iatrogénique et le délirium. / When sedatives such as midazolam or opiate analgesics such as fentanyl administered to critically ill patients and medication-induced coma occurs, increased delirium is observed. In addition, there is an increase in the length of stay in ICU, in costs and mortality. The purpose of this study was to explore the factors of variability affecting the incidence of iatrogenic coma and delirium: genetics/socio demographics factors, co-administration of substrates/inhibitors of CYP3A4/3A5 or P-gp. We performed a prospective cohort observational study of 53 hospitalized patients treated with fentanyl or/and midazolam in the intensive care unit of the Maisonneuve-Rosemont hospital The feasibility of pharmacokinetics modeling using blood samples from critically ill patients was demonstrated and was compatible with clinical data. This study suggests that contrary to genomic variants in the CYP3A5 (p value = 0,521) and MDR1 (p value = 0,828) genes, the effect of drugs and drugs interactions between inhibitors of CYP3A4/3A5 and fentanyl/ midazolam constitutes the main risk factor for iatrogenic coma (p value - 0,014). These effects are easily identifiable and predictable, and are very important for intensive care workers to make the appropriate choice of medication in order to prevent morbid complications such as iatrogenic coma and delirium.

Les patients admis aux soins intensifs (SI) souffrent de comorbidités qui affectent leur pronostic. Deux problèmes sont potentiellement associés aux sédatifs et compliquent le séjour de 35 à 50% des malades : le délirium, un état confusionnel aigu; et le coma ‘iatrogénique’, une altération de la conscience induite pharmacologiquement. L’importance de l’association entre clinique et médicaments a un intérêt pour prévenir ces syndromes cliniques morbides. Nous voulions étudier le délirium et le coma iatrogénique, les doses administrées de midazolam et de fentanyl, leurs niveaux plasmatiques, les variantes génétiques de métabolisme et de transport et les facteurs inflammatoires et ce, chez 100 patients admis aux soins intensifs. Nos données soulignent l’importance des interactions médicamenteuses dans l’incidence du coma iatrogénique, et réfutent l’association entre les benzodiazépines et le délirium. Ces résultats clarifient la pathophysiologie du délirium, corroborent le manque d’association délirium-benzodiazépines avec un marqueur biologique, c.-à-d. les niveaux sériques, et ouvrent le débat quant aux agents les plus utiles pour traiter l’anxiété et le délirium. Finalement, plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines administrées aux soins intensifs publiées récemment complètent les données de notre étude quant à la sédation en soins critiques. Un chapitre sur l’importance de la pharmacogénomique en soins intensifs et un débat publié quant au pro et con de l'utilisation des benzodiazépines aux SI, sont soumis en complément de l’étude clinique décrite ci-haut effectuée dans le cadre de cette maîtrise. / Critically ill patients suffer from co-morbid conditions that impact on their prognosis. Two problems complicate Intensive Care Unit (ICU) stay in 35-50% of patients and are potentially associated with sedatives: delirium, an acute confusional state, and 'iatrogenic' coma, when consciousness is altered pharmacologically. Establishing the association between these clinical syndromes and administering sedatives is key in planning effective prevention of these morbid complications. We studied iatrogenic delirium and coma in 100 ICU patients given midazolam and/or fentanyl, and tallied drug doses, measured plasma levels, genetic variations in metabolism and transport and inflammatory factors. Our data highlight the role drug-drug interactions play in iatrogenic coma, and refute the association between benzodiazepines and delirium. These results clarify the pathophysiology of delirium, corroborate the lack of delirium-benzodiazepine association with a benzodiazepine biological marker, i.e. serum levels, and open the debate as to which agents are useful for treating anxiety and delirium. Recent publications addressing benzodiazepine pharmacokinetics in critical care complement our data in the field of critical care sedation. A chapter on the importance of pharmacogenomics in intensive care, and a published pro-con debate as to benzodiazepine use in critical care are submitted in addition to the clinical study mentioned above as part of this master’s thesis.

Dans le milieu clinique des soins intensifs, l’induction du coma médicamenteux (i.e. iatrogénique) par les sédatifs et les analgésiques est souvent associée à une augmentation significative du délirium. De plus, l’utilisation de sédatifs et d’analgésiques comme le fentanyl et le midazolam sans interruption et sans ajustement aux besoins du patient augmentent la durée de séjour, les coûts et la mortalité. Le but de cette étude était d’explorer les facteurs de variabilité pouvant influencer la survenue du coma iatrogénique et du délirium tel que : les facteurs génétiques/sociodémographiques et la co-administration de médicaments substrats ou inhibiteurs de CYP3A4/3A5 ou de la glycoproteine P. L’étude prospective à visée observationnelle a été effectuée à l’unité de soins intensifs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont avec 53 patients perfusés avec fentanyl ou midazolam. La faisabilité du modèle pharmacocinétique du fentanyl a été mise en évidence à partir des échantillons sanguins des patients et était compatible avec les données cliniques. Cette étude montre donc que contrairement au profil génomique de CYP3A5 (p value = 0,521) et MDR1 (p value = 0,828), les effets des interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs CYP3A4/CYP3A5 et fentanyl/midazolam représentent un facteur de risque pour le coma iatrogénique (p value = 0,014). Ces effets peuvent être facilement identifiés et sont prévisibles; résultats qui seront utiles aux praticiens – intensivistes dans le choix d’une thérapie pharmacologique appropriée pour prévenir les complications morbides comme le coma iatrogénique et le délirium. / When sedatives such as midazolam or opiate analgesics such as fentanyl administered to critically ill patients and medication-induced coma occurs, increased delirium is observed. In addition, there is an increase in the length of stay in ICU, in costs and mortality. The purpose of this study was to explore the factors of variability affecting the incidence of iatrogenic coma and delirium: genetics/socio demographics factors, co-administration of substrates/inhibitors of CYP3A4/3A5 or P-gp. We performed a prospective cohort observational study of 53 hospitalized patients treated with fentanyl or/and midazolam in the intensive care unit of the Maisonneuve-Rosemont hospital The feasibility of pharmacokinetics modeling using blood samples from critically ill patients was demonstrated and was compatible with clinical data. This study suggests that contrary to genomic variants in the CYP3A5 (p value = 0,521) and MDR1 (p value = 0,828) genes, the effect of drugs and drugs interactions between inhibitors of CYP3A4/3A5 and fentanyl/ midazolam constitutes the main risk factor for iatrogenic coma (p value - 0,014). These effects are easily identifiable and predictable, and are very important for intensive care workers to make the appropriate choice of medication in order to prevent morbid complications such as iatrogenic coma and delirium.