Submitted by Gabriela Lopes (gmachadolopesufpel@gmail.com) on 2017-08-23T13:12:51Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese de doutorado Sergio Ferraz Fonseca.pdf: 3939876 bytes, checksum: 82b8a0029f316dd9c9495a7f795faf44 (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Batista (alinehb.ufpel@gmail.com) on 2017-09-01T19:19:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese de doutorado Sergio Ferraz Fonseca.pdf: 3939876 bytes, checksum: 82b8a0029f316dd9c9495a7f795faf44 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-01T19:19:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese de doutorado Sergio Ferraz Fonseca.pdf: 3939876 bytes, checksum: 82b8a0029f316dd9c9495a7f795faf44 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-07-07 / Com a necessidade de encontrar fármacos mais potentes, são necessárias pesquisas que visam potencializar as atividades já presentes em compostos de origem natural através de metodologias que sejam as mais ecológicas e eficientes possíveis. O objetivo deste trabalho foi sintetizar compostos derivados da crisina 1 e do cardanol 3, contendo grupamentos organosselênio em suas estruturas, com o intuito de potencializar suas atividades farmacológicas. Os derivados da crisina foram sintetizados através de uma metodologia utilizando ultrassom como fonte de energia e iodeto de cobre como catalisador, obtendo-se seis novos compostos bis-selenilados., os quais foram obtidos em bons a ótimos rendimentos (60-89%) e posteriormente avaliados quanto às suas propriedades antioxidantes e antiproliferativas in vitro, onde foi possível observar que a presença de selênio aumentou ambas as propriedades da crisina. O composto com o grupo metila na posição orto apresentou os melhores resultados frente aos radicais DPPH (Imax: 39.79 µM) e ABTS+ (IC50: 6.5µM). No ensaio de Espécies Reativas (ERs), o mesmo apresentou alta atividade antioxidante no córtex de camundongos (IC50: 5.67 µM), enquanto o composto com o grupo metoxila foi mais ativo no hipocampo (IC50: 5.63 µM). Todos os compostos foram efetivos na prevenção da peroxidação lipídica, dando destaque para o composto contendo o átomo de flúor no teste com córtex (IC50: 0.54 µM) e o composto com o grupo metila no hipocampo (IC50: 0.27 µM). Além disso, o composto com flúor foi mais efetivo na inibição do crescimento de células tumorais pulmonares (A549), com um IC50 de 19.9 µM após 72 h, enquanto que o composto com grupo metoxila foi o mais efetivo após 48 h (IC50 of 41.4 µM). Em relação à síntese de derivados do cardanol 3, foi realizado um estudo para encontrar as melhores condições reacionais. Determinou-se que utilizando uma mistura de 3, disseleneto de difenila, m-CPBA como agente oxidante e ácido acético como solvente, com ultrassom como fonte de energia obteve-se o melhor resultado, com o produto desejado 37 em 25% de rendimento. A atividade antioxidante in vitro deste composto foi avaliada, e os resultados obtidos demonstram que o mesmo apresenta uma atividade antioxidante bastante promissora, com resultados superiores aos dos seus materiais de partida. / With the necessity of finding more powerful drugs, new researches are needed aiming to improve the pharmacological activities already present in natural compounds through the most ecological and efficient methodologies possible. The aim of this work was to synthesize new selenium-containing chrysin 1 and cardanol 3 derivatives in order to increase its’ biological activities. Chrysin derivatives were synthesize through a methodology using ultrasound as an energy source and cooper iodine as catalyst, achieving six new compounds with two organoselenium moieties, witch were obtained in good to excellent yields (60-90%) and after they were evaluated by their in vitro antioxidant and antiproliferative activities, where it was possible to see that the presence of selenium boosted both chrysin’s activities.The compound with a methyl group in the orto position presented the best results against the DPPH (Imax: 39.79 µM) and ABTS+ (IC50: 6.5µM) radicals. In the Reactive Species assay (RS), it presented high antioxidant activity in mice cortex (IC50: 5.67 µM), while the compound with the methoxyl group was more effective in the hippocampus (IC50: 5.63 µM). All compounds were effective against lipid peroxidation, highlighting the compound with the fluorine atom in the cortex assay (IC50: 0.54 µM) and the compound with the methyl group in the hippocampus assay (IC50: 0.27 µM). Besides, compound with the fluorine atom was more effective inhibiting lung cancer cells’ growth (A549), with an IC50 of 19.9 µM after 72 h, while the compound with the methoxyl group was more effective after 48h (IC50 of 41.4 µM). Regarding the synthesis of cardanol 3 derivatives, a study was performed in order to find the best reaction conditions. It was determined that by using a mixture of 3, diphenyl diselenide, m-CPBA as an oxidant agent and acetic acid as solvent, with ultrasound as energy source we achieved the best result, with the desired product 37 in 25% yield. The in vitro antioxidant activity of this compound was evaluated, and the obtained results reveled that this compound presents a very promising antioxidant activity, with superior results compared to its’ starting materials.

The interest in organochalcogen chemistry, biochemistry and pharmacology has increased in the last two decades mainly due to the fact that a variety of organochalcogen compounds possess biological activity and due the use of these compounds in industrial applications. However, literature data showed that these compounds present pro-oxidant properties, causing tissue damage and inhibition a variety of enzymes. Oxidative stress can induce complex alterations of membrane proteins in erythrocytes. Erythrocytes represent a good model to investigate the damage induced by oxidizing agents. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the toxicity induced by a variety of chalcogens at concentrations of 10, 40, 100 e 200 μM using erythrocytes in vitro. The present results showed that organotellurium compounds were toxic to erythrocytes for a hematocrit of 45%. The hemolytic effect of tellurides was not positively correlated with thiobarbituric acidreactive substance (TBARS) production suggesting that lipid peroxidation is not involved in the hemolysis provoked by organotellurium compounds. However, for a hematocrit of 1% the organoselenium and organotellurium compounds increased the hemolysis rate and these results suggest a relationship between the oxidation of intracellular glutathione (GSH) and subsequent generation of free radicals with the hemolysis by chalcogen compounds. Therefore, the results presented in this study suggest that organochalcogen compounds presented toxicity for the erythrocytes. / Nos últimos anos, os compostos organocalcogênios têm sido alvos de interesse em síntese orgânica em virtude da descoberta de suas aplicações industriais e de suas propriedades farmacológicas. No entanto, dados da literatura têm demonstrado que estes compostos apresentam atividade pró-oxidante ocasionando danos teciduais e inibição da atividade de enzimas. Sabe-se que o estresse oxidativo pode causar alterações em proteínas da membrana de eritrócitos, logo estas células representam um bom modelo para investigar danos induzidos por agentes oxidantes. Desta forma, no presente trabalho investigou-se a toxicidade de uma variedade de calcogênios sobre eritrócitos in vitro nas concentrações de 10, 40, 100 e 200 μM. Os resultados deste trabalho mostraram que para um hematócrito de 45% apenas os compostos de organotelúrio foram tóxicos causando hemólise e estes efeitos não foram correlacionados com a produção de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, sugerindo deste modo não haver relação com a peroxidação lipídica. No entanto, utilizou-se um hematócrito de 1% e os compostos de organoselênio e organotelúrio testados apresentaram toxicidade causando hemólise. Esta hemólise foi relacionada com a oxidação da glutationa intracelular (GSH) e uma possível produção de radicais livres. Portanto, os resultados apresentados nesta tese sugerem que os compostos orgânicos contendo selênio ou telúrio apresentaram toxicidade para os eritrócitos.