Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans une démarche d'évaluation rigoureuse des innovations technologiques de la radiothérapie, notre travail de thèse a été construit autours de 2 thématiques : 1) Evaluation clinique des résultats de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) appliquée au traitement des cancers ORL. La première étude rapporte les conclusions d'un enregistrement prospectif monocentrique du devenir au long cours des patients ORL traités par RCMI. Le contrôle locorégional est excellent et les niveaux de toxicité faibles. Des recommandations dosimétriques (dose aux parotides) adaptées à nos pratiques ont été établies. La deuxième étude rapporte les résultats d'une comparaison nationale multicentrique de la qualité de vie des patients traités pour un cancer ORL, soit par radiothérapie conventionnelle, soit par RCMI. Le bénéfice de la RCMI est remarquable dans les domaines du confort de la sphère buccale et de la prise alimentaire orale. 2) Evaluation de l'apport de l'imagerie embarquée (Cone Beam CT ou CBCT) dans la prise en charge des patients traités par RCMI pour un cancer ORL. Un premier projet propose, sur un panel de patients ORL traités par RCMI, le contrôle qualité de la distribution de la dose réellement délivrée. Le retentissement dosimétrique des variations anatomiques est discuté. L'apport d'outils dosimétriques spécifiques est étudié. Le second projet a pour objectif de quantifier la mobilité relative des régions anatomiques qui composent la sphère ORL et d'étudier l'impact dosimétrique lié au choix de différentes procédures de recalage. Une recommandation sur les modalités d'utilisation des images CBCT a pu être proposée. / Numerous and exciting technological innovations were recently developed in radiotherapy. We aimed to assess benefits in two specific fields. 1) Clinical results of Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) applied to the treatment of Head and Neck (H&N) patients. The first study was a long-term monocentric prospective registration of all H&N patients treated with IMRT in our institution. Locoregional control was excellent and toxicities limited. Recurrences were in-field. Dosimetric recommendations (parotids mean dose) were established. The second study assessed the impact of IMRT on health-related quality of life for H&N patients through a multicentric matched-pair comparison with conventional radiotherapy. Outstanding benefits were observed particularly in the fields of salivary dysfunction and oral discomfort. 2) Contribution of Image Guided Radiotherapy (IGRT) in the management of H&N patients treated with IMRT. The first study was a monitoring of delivered dose, using 3D dose recalculation from Megavoltage Cone-Beam CT (CBCT), as a quality assurance measure of a panel of H&N IMRT patients aligned with IGRT. Dosimetric consequences of anatomical changes were assessed. Contribution of color-coded MVCBCT dose-difference maps was studied. The aim of the second study was to quantify the inherent relative mobility between anatomic regions of the H&N area and to assess the dosimetric impact of several different matching procedures. Recommendations for the use of CBCT images in a daily practice were established.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

L'objectif de cette thèse est de fournir des outils de segmentation automatique basés sur l'utilisation d'atlas anatomiques. Les algorithmes proposés sont appliqués et évalués dans le cadre de la radiothérapie de la région ORL : segmentation des organes à risque et des aires ganglionnaires pour la plani cation du traitement, et segmentation des dents pour l'évaluation des risques liés aux soins dentaires post-irradiation. Nous abordons d'abord la construction d'un atlas moyen à partir d'une base d'images manuellement segmentées considérées comme atlas de référence. Nous proposons en particulier plusieurs algorithmes permettant d'estimer une segmentation moyenne à partir de segmentations incomplètes comportant des contours manquants. A n de dépasser les limites inhérentes à l'atlas moyen unique, et notamment ses diffi cultés à gérer la variabilité anatomique inter-individuelle, nous proposons de construire plusieurs atlas moyens à partir d'une stratifi cation de la base d'atlas, et d'utiliser pour chaque patient l'atlas moyen le plus adapté parmi ceux disponibles. Nous présentons ensuite plusieurs approches permettant de sélectionner puis de fusionner pour chaque patient les atlas de la base les plus pertinents. Nous proposons des approches globales, régionales et locales de sélection d'atlas et un protocole non biaisé pour les évaluer. Nous proposons aussi diff érents schémas pour la fusion d'atlas, notamment la construction d'un atlas moyen composite adapté au patient. Nous montrons que la sélection et la fusion d'atlas apportent une amélioration signi ficative par rapport à l'atlas moyen. La plupart de ces travaux ont été intégrés dans le logiciel ISOgray de DOSIsoft

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Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentes. / Cetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations.

La presbyacousie est une maladie qui concernerait plus de 12 millions de Français mais qui reste peu connue. Si elle n'est pas traitée tôt, elle peut entraîner de graves complications comme des troubles de la communication, de la dépression et des troubles cognitifs. Le constat actuel est que très peu de presbyacousiques sont traités, et lorsqu'ils le sont, le résultat semble insuffisant. L'objet de cette thèse est de proposer à partir des connaissances actuelles, des solutions adaptées aux besoins de ces patients, du dépistage à la réadaptation. Trois études ont été menées : l'étude « AcoumAudio », déclinée en trois volets a montré que l'acoumétrie vocale était un bon test de dépistage de la surdité chez les personnes âgées, d'évaluation du degré de perte auditive et de mesure du gain auditif fonctionnel après réhabilitation ; l'étude 1 intitulée « Privation sensorielle auditive et fonctionnement cognitif chez le sujet âgé (ACADem) » a montré que le port d'un appareillage auditif pouvait préserver d'une dégradation cognitive ; et l'étude 2 intitulée « Faisabilité d'une Réhabilitation Conjointe Audioprothétique et Orthophonique pour les Presbyacousiques (FRéCAOP) » a montré qu'il était possible de proposer une prise en charge plus complète et efficiente de la presbyacousie, dans un circuit de l'audition du GRAPsanté, incluant nécessairement un Aidant / Presbycusis is a disease that occurs in more than 12 million French people, but which is still not well known. If it is not treated early, it can lead to serious complications such as communication disorders, depression and cognitive impairment. The current situation is that very few presbycusic patients are treated, and when they are, the result seems insufficient. The purpose of this thesis is to propose using current data, solutions tailored to the needs of these patients, from screening to rehabilitation. Three studies were conducted: the "AcoumAudio" Study, available in three components showed that the vocal acoumetry was a good hearing test to screen elderly people, to evaluate the degree of hearing disorders and to measure functional auditory gain after rehabilitation; Study 1 entitled "Auditory deprivation and cognitive functioning in the elderly" showed that wearing hearing aids could preserve from cognitive deterioration; and Study 2 entitled "Feasibility of a Conjoint Rehabilitation involving audiology and speech therapy for presbycusis (FRéCAOP)" showed that it was possible to offer a more complete and efficient management of presbycusis, in the hearing circuit of GRAPsanté, necessarily including a caregiver