À l'heure actuelle, les deux principaux gènes de susceptibilité au cancer du sein et/ou de l'ovaire ont été identifiés, soient les gènes BRCA1 et BRCA2. Ces deux principaux gènes auraient un rôle important à jouer dans le maintien de l'intégrité du génome. Les porteuses d'un gène BRCA1/2 muté auraient un risque d'être atteintes d'un cancer du sein de 45% à 65% avant l'âge de 70 ans, tandis que cette valeur serait de 11% à 39% pour le cancer de l'ovaire, lorsqu'estimé à partir d'individus non-sélectionnées sur la base de l'histoire familiale. Non seulement, il existe à l'heure actuelle une divergence importante quant aux estimations concernant la contribution relative et l'impact des gènes BRCA1 et BRCA2 dans les cas familiaux de cancer du sein, mais les données provenant des autres populations étudiées ne peuvent être extrapolées à la population canadienne-française, puisque nous sommes en présence d'un effet fondateur. Nous avons démontré que la majorité des familles canadienne-française du Québec à risque élevé de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire porteuses d'une mutation délétères de BRCA1 ou BRCA2 pouvaient être expliquées par la présence de 11 mutations délétères récurrentes et c'est la première étude à déterminer la proportion des familles BRCA1, BRCA2 ou BRCAX dans la population canadienne-française à haut risque. Nous avons aussi démontré que l'utilisation du modèle empirique de Manchester est efficace afin de prédire la probabilité qu'une famille soit porteuse d'une mutation dans cette même population. De plus, suite à des analyses de type « Southern blot » et « multiplex ligation-dependent probe amplification » (MLPA), la présence de mutations de type réarrangements chromosomiques semble très rare dans notre population puisque si de telles altérations avaient été présente à une fréquence supérieure à 2.2%, nous aurions eu 95% de chance d'en identifier au moins une dans les 135 familles étudiées par ces deux méthodes. Finalement, nous avons mis en évidence un nouveau transcrit du gène BRCA1. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, apelé exon 13A, constitué d'un segment de 66 nucléotides. Les résultats de ces différentes études démontrent l'apport qu'ont les mutations délétères de BRCA1 et BRCA2 chez les canadiennes-françaises. Ces éléments de réponse pourraient avoir un impact majeur sur la santé et sur la prise en charge des femmes ou hommes porteurs de telles mutations.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les gènes de susceptibilité connus n'expliquent qu'environ 25% des cas de cancer du sein familiaux. La recherche de nouveaux gènes de susceptibilité s'avère donc primordiale. Les gènes de la famille FANC sont des candidats intéressants, car au moins quatre gènes FANC ont été associés à un risque accru de cancer du sein. Le gène FANCC se démarque également par sa localisation principalement cytoplasmique et ses rôles dans diverses voies dans ce compartiment. Le séquençage des exons et des régions introniques avoisinantes ont permis d'identifier six variants, dont deux semblent intéressants. c.816G>A mène à un changement d'acide aminé pouvant affecter la fonction de FANCC alors que le variant c.896+81G>A se retrouve plus fréquemment chez les cas de cancer du sein par rapport à une cohorte de femmes non atteintes. L'analyse de l'ADN complémentaire (ADNc) a permis d'identifier trois variants d'épissage dont un jamais rapporté. L'impact de ces variants sur la fonction de la protéine FANCC demeure très peu étudié.

BRCA1 et BRCA2 sont deux gènes majeurs impliqués dans la susceptibilité génétique aux cancers du sein et/ou de l’ovaire. D’une part, nos investigations concernant la caractérisation de la mutation fondatrice R1443X du gène BRCA1, détectée dans une cohorte de Canadiennes françaises à risque élevé pour ces cancers, nous ont permis d’identifier un nouveau transcrit. Celui-ci est généré par un épissage alternatif créant un nouvel exon, appelé exon 13A, constitué d’un segment de 66 nucléotides (IVS13-2786_-2720) inséré entre l’exon 13 et 14 tout en conservant le cadre de lecture. D’autre part, en s’appuyant sur nos analyses exhaustives, de type Southern et MPLA, non biaisées par les approches de type PCR , il ne semble pas y avoir dans cette même population Canadienne française de réarrangements chromosomiques récurrents impliquant les gènes BRCA1 et BRCA2. / The discovery of two genes, BRCA1 and BRCA2, which, when altered, confer markedly increased susceptibility to breast and ovarian cancer, has facilitated the identification of individuals at particularly high-risk of these diseases. First, extensive screening for germline mutations in the French-Canadian high risk breast/ovarian cancer families led to the detection of the first BRCA1 splice variant caused by an in-frame insertion. This transcript, designated exon 13A, is generated by an insertion of 66 nucleotides between exon 13 and 14, due to an alternative splicing of parts of intron 13 (IVS13-2786_-2720). Second, based on our current extensive analysis, without using PCR-based methods, there is no evidence supporting the existence of any deleterious BRCA1/2 recurrent genomic rearrangement in these same French-Canadian breast/ovarian cancer families.

Contexte : Une amélioration des habitudes de vie, avec une légère perte pondérale (5 %), augmenterait les chances de concevoir un enfant chez les femmes obèses souffrant d’infertilité. La perte de poids est considérée comme le principal déterminant de la survenue d’une grossesse, mais aucune étude n’a évalué le rôle la qualité alimentaire. Objectif principal : Évaluer l’impact de l’amélioration de la qualité alimentaire sur les chances de survenue d’une grossesse auprès de femmes obèses et infertiles. Méthodologie : Étude prospective s’insérant dans un essai randomisé contrôlé évaluant l'impact d'une intervention interdisciplinaire visant l’amélioration des habitudes de vie sur la fertilité des femmes obèses suivies à la clinique de fertilité du CHUS en comparaison à des femmes ayant accès aux soins standards en fertilité seulement (n = 102). Des visites de recherche ont lieu à l’entrée de l’étude puis aux 6 mois jusqu’à la fin du projet, soit après 18 mois ou jusqu’à l’accouchement. La collecte de données inclut un questionnaire de fréquence alimentaire, des mesures anthropométriques et un test de condition physique. Un index de qualité alimentaire, le Healthy Eating Index modifié (mHEI, 0-100 points), a été calculé. Résultats : Pour l’ensemble des participantes, l’amélioration de la qualité alimentaire n’était pas associée à de meilleures chances de grossesse. À l’aide d’un modèle de régression de Cox, il a été possible d’observer que la qualité alimentaire initiale était un prédicteur important de grossesse au sein des deux groupes confondus (HR (par 10 unités) : 1,24 [1,03 – 1,50], p = 0,027), indépendamment du niveau de condition physique et de l’anthropométrie. De façon similaire, une meilleure qualité alimentaire observée avant conception présentait une association significative indépendante avec les chances de concevoir dans le temps (HR (par 10 unités) : 1,25 [1,04 – 1,49], p = 0,017). Les variables anthropométriques, incluant le poids, n’étaient pas associées à une probabilité accrue de concevoir. Conclusion : Une meilleure qualité alimentaire en préconception augmenterait les chances de grossesse chez les femmes infertiles souffrant d’obésité. / Abstract : Background : Improvement of lifestyle habits, associated with a modest weight loss (5 %), has shown to increase odds of pregnancy in overweight and obese women diagnosed with infertility. Weight loss is considered as the main factor that explains the improvement of fertility, but no study evaluated the specific role of diet quality on fertility in this population. Objective : Evaluate the impact of improving diet quality on odds of pregnancy in obese and infertile women seeking for fertility treatments. Methods : Prospective study nested in a randomized controlled trial evaluating the impact of an interdisciplinary lifestyle intervention on fertility of obese women followed at the fertility clinic of the CHUS, in comparison to standard fertility care only. Research visits take place every 6 months until the end of the project, which is after 18 months or delivery. Data collection include a food frequency questionnaire, anthropometric measurement and a fitness evaluation. A score of diet quality, the modified Healthy Eating Index (mHEI, 0-100 units), was calculated. Results : For all the participants, improvement of diet quality was not associated with the probability of pregnancy. With Cox regression, we observed that the initial diet quality was an important predictor of pregnancy within the two confounded groups (HR (by 10 units) : 1.24 [1.03 – 1.50], p = 0.027), independently of cardiorespiratory fitness and anthropometry. Similarly, the best diet quality observed before conception presented a significant independent association with odds of pregnancy over time (HR (by 10 units) : 1.25 [1.04 – 1.49], p = 0.017). Anthropometric variables, including weight, were not associated with a higher probability of conception. Conclusion : A greater diet quality in preconception seems to increase probability of pregnancy in obese infertile women.

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est le désordre endocrinien le plus répandu chez la femme en âge de procréer. Ayant un impact significatif sur la qualité de vie, il est l’une des causes majeures d’infertilité et est associé à des conditions chroniques sérieuses comme le diabète de type 2, des cancers hormono-dépendants, et les maladies cardiovasculaires. Bien qu’il soit prévalent et ait des conséquences importantes, l’expérience des soins vécue par les femmes traduit des dimensions problématiques : manque de sensibilisation et d’information, délais de diagnostic, insensibilité, inattention et banalisation. Selon certaines recherches, les femmes ne sont pas satisfaites des traitements habituellement prescrits, comme la pilule contraceptive. Elles considèrent manquer d’options de traitement et seraient intéressées par d’autres modalités de soin. D’autres travaux mettent également l’accent sur l’importance du mode de vie (ex. nutrition et gestion du stress) qui peut améliorer le profil métabolique et endocrinien, ainsi que se répercuter de manière favorable sur la fonction reproductive. Le manque général d'attention à cette condition représente dès lors une étude de cas intéressante, reflétant des injustices systémiques en médecine. L’objectif de cette thèse est d’examiner les enjeux en lien avec l’autonomie des femmes affectées par le SOPK dans le cadre des soins de santé et de fertilité, et de proposer des pistes de solution visant à favoriser son expression. Ces enjeux sont analysés dans le contexte de la maladie chronique, où l’accent est surtout mis sur le traitement visant à soulager l'infertilité, mais qui néglige les approches restauratives en regard de la santé, notamment par des changements de mode de vie. L’analyse des enjeux est faite selon une approche relationnelle de l’autonomie en considérant deux modes d’expression : épisodique et programmatique. La mise en évidence de ces enjeux rend possible une réflexion sur ce que pourrait apporter une vision globale dans le soin du SOPK, s’articulant tout autant autour de la gestion de la maladie que d’une approche restaurative de la santé. Afin d’analyser les enjeux éthiques particuliers que pose le soin du SOPK, cette thèse utilise une perspective à la fois conceptuelle-normative et empirique. Ces deux perspectives permettent 6 de mieux comprendre les lacunes de l'approche médicale actuelle et de formuler des recommandations éclairées sur les meilleures façons d’y faire face. Par la reconnaissance de la nécessité d’une approche du soin intégrant tant les aspects relatifs à la prévention et à la gestion du SOPK qu’une visée restaurative à l’égard de la santé, cette thèse amène des retombées importantes pour les professionnels de la santé et les femmes affectées par le SOPK. Ce faisant elle présente des pistes permettant de soutenir tant l’autonomie épisodique que programmatique, ainsi que l’empowerment de ces femmes. / Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of childbearing age. It has a significant impact on quality of life and is one of the major causes of infertility. It is also associated with serious chronic conditions such as type 2 diabetes, hormonedependent cancers, and cardiovascular disease. While it is prevalent and has serious consequences, women's experience of care reflects problematic dimensions: lack of awareness and information, delays in diagnosis, insensitivity, inattention, and trivialization. Research shows that women are dissatisfied with commonly prescribed treatments such as the contraceptive pill. They report lacking treatment options and would be interested in other modalities of care. Research on PCOS also emphasizes the importance of lifestyle (e.g. nutrition and stress management) that can improve the metabolic and endocrine profile and have a positive impact on reproductive function. The general lack of attention to this condition is thus an interesting case study, reflecting systemic injustices in medicine. The objective of this thesis is to examine issues related to the autonomy of women affected by PCOS in the context of health care and fertility, and to propose ways to promote the expression of autonomy. The thesis analyzes these issues in the context of chronic disease, whereby treatment focuses on alleviating infertility and neglects restorative approaches to health, particularly through effective lifestyle changes. The analysis is based on the conceptual framework of relational autonomy, and considers two possible modes of autonomy expression: episodic and programmatic. Awareness of these issues makes it possible to reflect on what a holistic approach could bring to PCOS care, considering both disease management and a restorative approach to health. To consider the ethical challenges related to the care of PCOS, this thesis employs both a conceptual-normative and an empirical perspective. Both allow a better understanding of the shortcomings of the current medical approach and an informed recommendation for better ways of responding to these challenges. By recognizing the need for prevention and management of PCOS, as well as a restorative approach to health, this thesis has substantial implications for healthcare professionals and women, suggesting ways of supporting both episodic and programmatic autonomy and empowerment of affected women.