Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T07:42:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 269345.pdf: 1016686 bytes, checksum: e00c851b0a2d66deefb21faa76a5870f (MD5) / O malation e um pesticida organofosforado (OF) e sua toxicidade depende da sua bioativacao a malaoxon. O envenenamento por malation tem sido tratado com um antagonista do receptor colinergico (atropina) e com oximas (principalmente pralidoxima) em uma tentativa de reativar a acetilcolinesterase (AChE) inibida pelo OF. Contudo, o tratamento com pralidoxima nao tem sido eficiente para reativar a AChE inibida pelo malaoxon e o seu uso rotineiro tem sido questionado. Um dos objetivos deste estudo foi avaliar a potencia in vitro de oximas padrao e de oximas recentemente sintetizadas em reativar a AChE derivada do sobrenadante de cerebro de camundongos, apos inibicao por malaoxon. O malaoxon exibiu um efeito inibitorio dependente da concentracao contra a AChE cerebral de camundongo (IC50 = 3.18 ÊM). A pralidoxima demonstrou um significativo, porem modesto efeito de reativacao da AChE inibida pelo malaoxon (30% de reativacao na concentracao de 600 ÊM). Embora as oximas HI-6 e metoxima exibiram efeitos de reativacao similares quando comparadas com a pralidoxima, as oximas obidoxima e trimedoxima mostraram maior eficacia de reativacao (em torno de 70% de reativacao na concentracao de 600 ÊM). As oximas recentemente desenvolvidas K074 e K075 demonstraram maior efeito de reativacao (em torno de 55% de reativacao na concentracao de 600 ÊM) quando comparadas com a pralidoxima. Os resultados deste estudo mostram que as oximas padrao obidoxima e trimedoxima e as oximas ineditas K074 e K075 apresentam efeitos de reativacao superior da enzima AChE de cerebro de camundongos inibida pelo malaoxon sob condicoes in vitro quando comparadas com a pralidoxima. O segundo objetivo do trabalho foi avaliar o potencial efeito benefico das oximas K074, K075 e trimedoxima na reversao de efeitos deleterios induzidos pela exposicao ao malation na atividade da enzima AChE e em alguns parametros de estresse oxidativo em cortex pre-frontal e hipocampo de camundongos adultos. A administracao de malation (na dose de 1,25 g/kg, s.c.) inibiu significativamente (em torno de 50 %) a atividade da enzima AChE no cortex pre-frontal dos animais 24 h apos a administracao. A oxima padrao pralidoxima (. da DL50 e em combinacao com a atropina) diminuiu significativamente este efeito. A oxima inedita K074 (. da DL50 e em combinacao com a atropina) apresentou baixo efeito de reativacao da AChE, enquanto as outras oximas estudadas (trimedoxima e K075; . da DL50 e em combinacao com a atropina) nao tiveram efeitos reativadores. A atividade da AChE ix hipocampal nao foi inibida apos exposicao aguda ao malation. A exposicao ao malation causou uma diminuicao significativa na atividade glutationa peroxidase e glutationa redutase no cortex pre-frontal doa animais, mas os niveis de glutationa nao foram afetados nesta mesma estrutura. Estes resultados demonstraram que a oxima padrao pralidoxima foi o melhor reativador da AChE inibida pelo malation, enquanto que as oximas ineditas K074 e K075 e a oxima padrao trimedoxima apresentaram somente modesto ou nenhum efeito de reativacao. Esta aparente contradicao entre dados in vitro e in vivo esta provavelmente relacionada com as baixas doses das oximas K074, K075 e trimedoxima usadas no experimento in vivo.

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A química verde, que tem a preocupação com o desenvolvimento de tecnologias e processos incapazes de causar poluição, tem sido citada cada vez mais em destaque, pela mídia, como mais uma das iniciativas para prevenção da poluição desenfreada. Neste estudo tem-se buscado a redução ou eliminação de solventes, adaptação dos sistemas reacionais para operação em temperatura ambiente e aumento do rendimento em processos de reações guiados pelos doze princípios da química verde. O objetivo deste trabalho consiste na síntese de intermediários de princípios ativos para uso industrial, através de processos de formação de oximas e oximas éteres. O trabalho foi dividido em duas etapas principais, preparação de oximas e preparação de oximas éteres. Na primeira preparou-se oximas através da reação de aldeídos (benzaldeído, furfuraldeído, salicilaldeído e p-anisaldeído) e cetonas (ciclopentanona, ciclohexanona, metil etil cetona, benzofenona e acetofenona) com cloreto de hidroxilamina, sem a utilização de solventes orgânicos e sem adição de água. Na segunda o objetivo foi preparar oximas éteres (O-butil benzaldeído oxima, O-butil furfuraldeído oxima, N-butoxi-(2-butoxifenil) metanimina, O-butil p-anisaldeído oxima, O-butil ciclohexanona oxima, O-butil ciclopentanona oxima e O-butil metil etil cetona oxima) a partir da alquilação de oximas utilizando um suporte sólido de KF/Al2O3 como catalisador. Todos os compostos foram caracterizados por RMN 13C (apt) e alguns por infravermelho e RMN 1H. / Green chemistry, which is concerned with the development of technologies and processes incapable of causing pollution, has been cited increasingly highlighted, by the media, as another of the initiatives to prevent pollution rampant. This study has sought a reduction or elimination of solvents, reaction to adjust the systems operating at room temperature and yield increase in reactive processes that are guided by the twelve principles of green chemistry. The objective of this work is the synthesis of active intermediates for industrial use, through processes of formation of oximes, oximes ethers. The work was divided into two phases, preparation of oximes and preparation of oximes ethers. In the first was prepared oximes by reaction of aldehydes (benzaldehyde, furfuraldeyde, salicylaldehyde and p-anisaldeyde) and ketones (cyclopentanone, cyclohexanone, methyl ethyl ketone, benzophenone and acetophenone) with hydroxylamine chloride without the use of organic solvents and without adding water. For the second was prepared oximes ethers (O-butyl benzaldheyde oxime, O-butyl furfuraldeyde oxime, N-butoxy-(2-butoxyphenyl) methanimine, O-butyl p-anisaldeyde oxime, O-butyl cyclohexanone oxime, O-butyl cyclopentanone oxime e O-butyl methyl ethyl ketone oxime) from the alkylation of oximes, using a solid support as catalyst KF/Al2O3. All compounds were characterized by 13C NMR (apt) and some infrared and 1H NMR.

A química verde, que tem a preocupação com o desenvolvimento de tecnologias e processos incapazes de causar poluição, tem sido citada cada vez mais em destaque, pela mídia, como mais uma das iniciativas para prevenção da poluição desenfreada. Neste estudo tem-se buscado a redução ou eliminação de solventes, adaptação dos sistemas reacionais para operação em temperatura ambiente e aumento do rendimento em processos de reações guiados pelos doze princípios da química verde. O objetivo deste trabalho consiste na síntese de intermediários de princípios ativos para uso industrial, através de processos de formação de oximas e oximas éteres. O trabalho foi dividido em duas etapas principais, preparação de oximas e preparação de oximas éteres. Na primeira preparou-se oximas através da reação de aldeídos (benzaldeído, furfuraldeído, salicilaldeído e p-anisaldeído) e cetonas (ciclopentanona, ciclohexanona, metil etil cetona, benzofenona e acetofenona) com cloreto de hidroxilamina, sem a utilização de solventes orgânicos e sem adição de água. Na segunda o objetivo foi preparar oximas éteres (O-butil benzaldeído oxima, O-butil furfuraldeído oxima, N-butoxi-(2-butoxifenil) metanimina, O-butil p-anisaldeído oxima, O-butil ciclohexanona oxima, O-butil ciclopentanona oxima e O-butil metil etil cetona oxima) a partir da alquilação de oximas utilizando um suporte sólido de KF/Al2O3 como catalisador. Todos os compostos foram caracterizados por RMN 13C (apt) e alguns por infravermelho e RMN 1H. / Green chemistry, which is concerned with the development of technologies and processes incapable of causing pollution, has been cited increasingly highlighted, by the media, as another of the initiatives to prevent pollution rampant. This study has sought a reduction or elimination of solvents, reaction to adjust the systems operating at room temperature and yield increase in reactive processes that are guided by the twelve principles of green chemistry. The objective of this work is the synthesis of active intermediates for industrial use, through processes of formation of oximes, oximes ethers. The work was divided into two phases, preparation of oximes and preparation of oximes ethers. In the first was prepared oximes by reaction of aldehydes (benzaldehyde, furfuraldeyde, salicylaldehyde and p-anisaldeyde) and ketones (cyclopentanone, cyclohexanone, methyl ethyl ketone, benzophenone and acetophenone) with hydroxylamine chloride without the use of organic solvents and without adding water. For the second was prepared oximes ethers (O-butyl benzaldheyde oxime, O-butyl furfuraldeyde oxime, N-butoxy-(2-butoxyphenyl) methanimine, O-butyl p-anisaldeyde oxime, O-butyl cyclohexanone oxime, O-butyl cyclopentanone oxime e O-butyl methyl ethyl ketone oxime) from the alkylation of oximes, using a solid support as catalyst KF/Al2O3. All compounds were characterized by 13C NMR (apt) and some infrared and 1H NMR.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación por parte del Ministerio de Ciencia y Tecnología (proyecto BQU2001-0724-02-01), así como por una beca predoctoral concedida por la Oficina de Ciencia i Tecnología de la Generalitat Valenciana.

Orientador: Adelino Vieira de Godoy Netto / Coorientador: Eduardo Tonon de Almeida / Banca: Antonio Eduardo Mauro / Banca: Nivaldo Boralle / Banca: Victor Marcelo Deflon / Banca: Clelia Mara de Paula Marques / Resumo: Ciclopaladados constituem uma classe de organometálicos de grande interesse, sobretudo por suas extensas aplicações em diversas áreas da Química. Dentre os compostos susceptíveis a reação de ortometalação destacam-se as oximas, onde apesar do frequente emprego de complexos ciclopaladados contendo derivados das oximas, como catalisadores ou pré-catalisadores eficientes, pouco se sabe sobre as potencialidades biológicas dos mesmos. Foram sintetizados doze compostos quelatos de paládio inéditos pela clivagem em ponte de compostos do tipo [PdCl(C2,N-oxima)]2 e fosfinas terciárias (L) {C2,N-oxima = acetofenonaoxima ou benzaldeidoxima; L = trifenilfosfina (PPh3), tri(p-toluil)fosfina (tpf), tris-(4-fluorfenilfosfina) (tfpp), tris-(4-metoxifenil)fosfina (tmf), difenil-(p-toluil)-fosfina (dpt) e triciclohexilfosfina (PCy3)}. Os compostos foram caracterizados por análise elementar, análise térmica (termogravimétrica e diferencial), espectroscopia vibracional na região do infravermelho e espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C e 31P. As estruturas cristalinas e moleculares de nove compostos foram determinadas por difratometria de raios X de monocristal, onde [PdCl(C2,N-afox)(L)], onde {L = (PPh3), (tfpp), (tmf), (dpt) e (PCy3)} e [PdCl(C2,N-bzox)(L)], em que {L = (PPh3), (tpf), (tfpp) e (PCy3)}. Além disso, cálculos da superfície de Hirshfeld foram realizados para explorar a natureza e as principais contribuições de diferentes contatos intermoleculares na estabilidad... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Cyclopalladated complexes represent an interesting class of organometallic compounds, mainly for their extensive uses in several areas of Chemistry. Among the organic compounds prone to orthometallation reaction, oximes have attracted considerable attention since their cyclopalladated derivatives have been employed as catalysts in many organic reactions. Despite the intensive work on this area, studies on the biological activity of these compounds remain scarce in the literature. In this context, this work deals with the synthesis, spectroscopic and structural investigation on a series of cyclopalladated compounds of general formulae [PdCl(C2,N-oxime)(L)] (C2,N-oxime = orthometallated acetophenoneoxime (afox) or benzaldehydeoxime (bzox); L = monodentate phosphines). Bridge-splitting reactions between [Pd(C2,N-oxime)(μ-Cl)]2 and phosphines (L = triphenylphosphine (PPh3), tri(p-tolyl)phosphine (tpf), tris(4-fluorophenyl)phosphine (tfpp), tris-(4-methoxyphenyl)phosphine (tmf), diphenyl(p-tolyl)phosphine (dpt) and tricyclohexylphosphine (PCy3)} in a 1:2 ratio, yielded neutral mononuclear cyclopalladated compounds of the type [PdCl(C2,N-oxime)(L)]. The compounds have been characterized by elemental analyses, IR and 1H-, 13C and 31P{1H}-NMR spectroscopies, and thermal analysis TG-DTA. The crystal and molecular structures of the compounds [PdCl(C2,N-afox)(L)] {L = (PPh3), (tfpp), (tmf), (dpt) and (PCy3)} and [PdCl(C2,N-bzox)(L)] { L = (PPh3), (tpf), (tfpp) and (PCy3)} have been determined by single-crystal X-ray diffraction. Hirshfeld surface calculations have been carried out to explore the nature and major contributions of different intermolecular contacts towards crystal packing stability. Preliminary cytotoxic evaluation of the compounds towards MCF-7 (human breast adenocarcinoma), LM3 (murine mammary adenocarcinoma), A549 (human lung epithelial adenocarcinoma) and MCR5 (human lung fibroblast) have been carried out... / Doutor

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-23T12:30:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 246216.pdf: 2092128 bytes, checksum: c81589243f50466be77b5e5cba03f768 (MD5) / O pesticida organofosforado (OF) Malation é um composto utilizado como inseticida em áreas urbanas e rurais. Sabe-se que a toxicidade dos OFs é atribuída à inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE), causando neurotoxicidade tanto em humanos quanto em animais. Além da inibição da AChE, a toxicidade dos OFs está também relacionada com as propriedades pró-oxidantes desses compostos. Um dos objetivos deste trabalho foi investigar a contribuição exclusiva da exposição ao malation através do leite materno sobre a atividade da AChE, bem como sobre parâmetros bioquímicos relacionados ao estresse oxidativo (níveis de glutationa, peroxidação de lipídeos e atividade das enzimas glutationa peroxidase e glutationa redutase), no encéfalo de camundongos (genitoras e prole). As genitoras foram expostas ao malation através de injeções diárias e subcutâneas nas doses de 20, 60 e 200 mg/kg do peso corporal, durante o período lactacional (1º ao 21º dia pósnatal). Após a ultima injeção, dois animais de cada prole e suas respectivas genitoras foram sacrificados por decapitação. Removeu-se o encéfalo para a análise das variáveis bioquímicas. Os resultados mostraram que a exposição lactacional ao malation causou um alto efeito inibitório na atividade do AChE no cérebro da prole, mesmo quando as mães foram expostas à menor dose do malation (20 mg/kg). A atividade da AChE cerebral também foi inibida nas mães; entretanto, somente na dose mais elevada do composto (200 mg/kg). Nenhuma mudança foi observada nos parâmetros bioquímicos relacionados ao estresse oxidativo, tanto nas mães quanto nas proles. Esta fase do estudo mostra que a exposição (via lactação) de camundongos neonatos ao malation inibe a atividade da AChE no cérebro da prole. Este dado, somado ao fato de que os pesticidas OF são excretados no leite materno, torna relevante a exposição lactacional a estes xenobióticos em termos de interesses a saúde humana. Sabe-se que o tratamento antídoto para a intoxicação por malation, que é baseado na combinação de atropina e um reativador da enzima acetilcolinesterase (principalmente a pralidoxima), não é suficientemente eficaz. Desta forma, o outro objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial efeito benéfico de duas oximas inéditas (K027 e K048) na reversão do efeito inibitório na atividade da AChE e na eliminação do estresse oxidativo em córtex pré frontal de camundongos expostos ao malation. Para este propósito, utilizaram-se camundongos adultos. O malation foi administrado subcutaneamente na dose de 1 g/kg. As oximas inéditas K027 e K048 (1/4 da LD50, dissolvidas em salina, i.p) foram administradas imediatamente após o malation e o sulfato de atropina (20 mg/kg, dissolvido em salina i.p). A atividade da AChE e os parâmetros bioquímicos relacionados ao estresse oxidativo (níveis glutationa, atividade da glutationa peroxidase e redutase, e peroxidação lipídica) foram avaliados no córtex pré-frontal destes camundongos em dois tempos diferentes (3 e 24 horas após a exposição). Os resultados do experimento mostraram que atividade da AChE cérebro-cortical de camundongos adultos foi consideravelmente inibida (em torno de 55 %) em 3 horas e se manteve inibida até 24 horas após a exposição ao malation. Nem a atropina nem as oximas foram capazes de eliminar a inibição da AChE cortical provocada pelo malation em 3 horas após o tratamento. A oxima K027 (em combinação com a atropina) impediu completamente a ocorrência de efeito inibitório do malation na atividade da AChE no córtex pré-frontal em 24 horas após o envenenamento. A oxima K048 (em combinação com a atropina) diminuiu significativamente, mas não completamente, o efeito inibitório do malation na atividade da AChE no córtex pré-frontal em 24 horas após envenenamento. A exposição aguda ao OF malation causou um aumento significativo na peroxidação de lipídeos no córtex pré-frontal dos animais. O aumento da peroxidação lipídica foi observado somente em 24 h após a administração do malation. A oxima K027 foi capaz de diminuir notavelmente a peroxidação lipídica no córtex pré-frontal de camundongos adultos em 24 h após intoxicação com malation. Estes resultados demonstraram que as oximas inéditas K027 e K048 foram capazes de reativar a enzima AChE no córtex pré-frontal de camundongos expostos ao malation. Além disso, o efeito benéfico da oxima K027 sobre a peroxidação lipídica induzida pelo malation em 24 horas sugere uma possível ligação entre a super-estimulação do sistema colinérgico e o estresse oxidativo no córtex pré-frontal de camundongos após a exposição ao malation. Tendo em vista que os tratamentos disponíveis (baseados em oximas) para intoxicações por malation parecem ser pouco eficazes, os dados do presente estudo são muito importantes porque apontam para as oximas assimétricas da série K como antídotos promissores para os casos de intoxicação por este pesticida. The organophosphate pesticide (OP) Malathion is a compound used as insecticide in urban and agriculture areas. It is known that the toxicity of the OF is attributed to inhibition of the enzyme acetilcolinesterase (AChE), inducing neurotoxicity in both animals and humans. In addition to the inhibition of AChE activity, OP-induced toxicity is also related to the pro-oxidative properties of these compounds. One of the objectives of this study was to investigate the exclusive contribution of malathion exposure through maternal milk in the activity of acetylcholinesterase (AChE), as well as on biochemical parameters related to the oxidative stress (glutathione levels, lipid peroxidation and glutathione reductase and glutathione peroxidase activities) in the mice brain (dams and pups). The mothers were exposed to malathion through daily subcutaneous injections in the doses of 20, 60 and 200 mg/kg of the body weight, during the lactational period (1º st to 21º st postnatal day). After the last injection, two animals of each offspring and its respective mothers were killed by decapitation. And brain removed for the biochemical analyses. The results showed that the lactacional exposure to malathion caused a high inhibitory effect in the activity of AChE in the brain of the offspring, even when mothers were exposed to the lowest malation dose (20 mg/kg). Brain AChE activity was also inhibited in the mothers; however, only at the highest malathion dose (200 mg/kg). No changes were observed in the biochemical parameters related to the oxidative stress for both dams and pups brains. This part of the study shows that the exposure of neonatal mice to malathion via lactation inhibits the activity of brain AChE in the offspring. These data, added to the fact that OP pesticides are excreted in human milk, makes relevant the lactational exposure to these xenobiotics in terms of human health concerns. It is well known that the antidote treatment for malathion poisoning, which is based on the combination of atropine sulfate and reactivators of the enzyme AChE (mainly pralidoxime), is not completely effective. In this regard, another objective of this work was to evaluate the potential beneficial effect of two inedit oximes (K027 and K048) in the reversion of the inhibitory effect in AChE and in the elimination of oxidative stress in the prefrontal cortex of adult mice exposed to malathion. Malathion was administered subcutaneously at a dose of 1 g/kg. Oximes K027 and K048 (1/4 of the D50, dissolved in saline, i.p) were administered immediately after malathion and atropine sulfate (20 mg/kg, dissolved in saline, i.p.). AChE activity and biochemical parameters related to oxidative stress (glutathione levels, glutathione peroxidase and glutathione reductase activities, and lipid peroxidation) were evaluated in mouse prefrontal cortex at two different timepoints (3 or 24 h after malathion poisoning). The results of the experiment showed that malathion markedly inhibited cortical acetylcholinesterase activity (around 55 %) at 3 h after malathion challenge and such inhibition was maintained until 24 h after poisoning. Nor the atropine nor the oximes were able to eliminate malathion-induced cortical acetylcholinesterase inhibition at 3 h after poisoning. The oxime K027 (in combination with atropine) completely eliminated the inhibitory effect of malathion in cortical AChE activity at 24 h after malathion administration. The oxime K048 (in combination with atropine) significantly decreased malathion-induced AChE inhibition at 24 h after poisoning, but not completely. The acute exposure to the OP malathion markedly increased lipid peroxidation in the prefrontal cortex of adult mice. Such phenomenon was observed only at 24 h after malathion administration. The oxime K027 was able to significantly decrease malathioninduced lipid peroxidation in the prefrontal cortex of adult mice in 24 h after malathion eposure. These results demonstrate that the oximes K027 and K048 are able to reactivate malathion-inhibited AChE in the mouse prefrontal cortex after acute malathion exposure. Moreover, the protective effect of the oxime K027 on malathioninduced lipid peroxidation at 24 h after poisoning suggests a potential link between the hyperstimulation of the cholinergic system and oxidative stress in the mouse prefrontal cortex after malathion exposure. Because the available oxime-based treatment against malathion poisoning appear to be ineffective, the present data are very important because in they rendering asymmetric bispyridinium oximes of the K-series as promising antidotes for malathion poisoning.

Ministerio de Ciencia y Tecnología (BQU2001-0724-C02-01)

[pt] O câncer constitui patologia de grande importância, visto que já corresponde à segunda maior causa de mortes em todo o mundo, havendo perspectiva de crescimento em número de casos para os próximos anos. Os tratamentos quimioterápicos atuais caracterizam-se por um elevado custo e índice terapêutico relativamente reduzido, estando associados a diversos efeitos colaterais e de resistência do tumor. Diante disso, muitos esforços têm sido direcionados na busca por novas drogas com melhor perfil farmacológico e com atividade frente a linhagens resistentes de tumor, bem como na viabilização de novas vias de administração. Neste sentido, diferentes abordagens têm sido empregadas para o desenho de drogas anticâncer baseadas em metais, como o desenvolvimento de novos complexos análogos à cisplatina, assim como de complexos que se mostrem mais seletivos ao ambiente tumoral. Uma estratégia bastante promissora compreende a preparação de complexos de metais inertes em elevados estados de oxidação, que possam atuar como pró-drogas, atingindo o tumor alvo sem redução prévia nem grandes transformações. Apenas no interior da massa tumoral, devido à condição de hipóxia (baixa oxigenação), normalmente não encontrada em tecidos normais, estes compostos seriam reduzidos, originando então as espécies ativas, que atacariam o alvo mais facilmente. O cobre, por apresentar dois estados de oxidação cujo potencial de redução é acessível dentro da faixa do potencial redox celular, é um elemento promissor. Nesse contexto, foram sintetizados neste trabalho dois complexos de cobre(II) e dois complexos de platina(II) dos ligantes isoméricos 1- e 2-fenil-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído-oxima, nunca antes explorados no contexto da Química de Coordenação, sendo que apenas os complexos de cobre poderiam, a princípio, atuar como pró-drogas biorredutíveis. Os complexos foram caracterizados por análise elementar (CHN e AAS), espectroscopia vibracional e termogravimetria. Estudos de EPR no estado sólido foram realizados para os complexos de cobre(II); já os complexos de platina(II) foram também caracterizados por RMN de 195Pt. A modelagem computacional foi utilizada como recurso complementar à proposição estrutural e atribuição das bandas vibracionais dos complexos, com exceção do composto [Cu2(mu-L1)2(HL1)(ClO4)2(OH2)]·2H2O (1), cuja estrutura foi determinada por difração de raios X em monocristal. O outro complexo de cobre(II) é mononuclear: cis-[Cu(HL2)2Cl2] (2). Já os compostos de platina(II) são mononucleares e, como esperado, quadráticos, obedecendo às fórmulas: cis-[Pt(HL1)2Cl2]1 H2O (3) e cis-[Pt(HL2)2Cl2] (4). Os complexos de cobre foram testados nas linhagens de células leucêmicas U937 e THP-1, sendo o complexo 1 e HL1 ainda testados em células normais do sangue do tipo PBMC. Nas linhagens tumorais testadas ambos os complexos reduziram a viabilidade celular de maneira concentração-dependente. O perfil de atividade frente às células U937 foi semelhante para 1 e 2. Entretanto, o composto 1 foi duas vezes mais ativo que 2 contra a linhagem celular THP-1. Cabe ressaltar que 1 foi 23 porcento mais tóxico para a linhagem leucêmica THP-1 do que para as células normais PBMC. HL1 foi capaz de reduzir a viabilidade celular das linhagens tumorais em aproximadamente 30 porcento, não se mostrando tóxico para as PBMC. Os complexos de platina, por sua vez, foram testados na linhagem K562, de leucemia mielóide crônica, tendo ambos demonstrando toxicidade similar e cerca de 5x maior que a droga carboplatina. / [en] Cancer pathology is of great importance, since it is the second leading cause of death worldwide, with a prospect of growth in the number of cases for the next decades. Current chemotherapy treatments are characterized by high cost and a relatively low therapeutic index and are associated with several side effects and tumor resistance. Therefore, many efforts have been focused on the search for new drugs with an improved pharmacological profile and tumor-resistant lineage activity, as well as the feasibility of new administration routes. In this regard, different approaches have been employed for the design of metal-based anticancer drugs, such as the development of new cisplatin analogue complexes, as well as complexes that may be more selective to the tumor environment. A very promising strategy involves the preparation of high oxidation state inert metal complexes, which may act as prodrugs, reaching the tumor target without prior reduction or significant transformations. Only inside the tumor mass, due to hypoxia conditions (low oxygen) not normally found in normal tissues, these compounds would be reduced, originating the active species which would then attack the target more easily. Copper, by presenting two oxidation states whose reduction potential is accessible within the range of the cellular redox potential, is a promising element. In this context, two copper(II) complexes and two platinum(II) complexes with the isomeric ligands 1- and 2-phenyl-1,2,3-triazole-4-carboxaldehyde oxime were synthesized in the present study, which have never before been explored in the context of Coordination Chemistry, with only the copper complexes, in theory, demonstrating the potential to act as bioreductive prodrugs. The complexes were characterized by elemental analysis (CHN and AAS), vibrational spectroscopy and thermogravimetry. EPR studies in solid state were performed for the copper(II) complexes, while the platinum(II) complexes were also characterized by 195Pt NMR. Computer modeling was used as a complementary resource for structural propositions and assignment of the vibrational bands of the complexes, with the exception of coordination compound [Cu2(mu-L1)2(HL1)(ClO4)2(OH2)]·2H2O (1), whose structure was determined by single crystal X-ray diffraction. The other mononuclear copper(II) complex is cis-[Cu(HL2)2Cl2] (2). On the other hand, the platinum(II) compounds are mononuclear and as expected, quadratic, according to the formulae cis-[Pt(HL1)2Cl2]1 H2O (3) and cis-[Pt(HL2)2Cl2] (4). The copper complexes were tested against the leukemic cell lines U937 and THP-1, with complex 1 and HL1 also being tested on normal PBMC blood cells. Both complexes reduced cell viability in a concentration-dependent manner in the tested tumor lines; The activity profile towards U937 cells was similar for 1 and 2. However, compound 1 was twice as active as 2 against cell line THP-1. It is worth noting that 1 was 23 percent more toxic against the leukemic cell line THP-1 when compared to normal PBMC cells. The platinum complexes, alternatively, were tested against the K562 cell line, chronic myeloid leukemia, and both demonstrated similar toxicity, approximately 5x higher than carboplatin.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The oxidation of low density lipoprotein is now an established hypothesis of atherogenesis and suggests that accumulation of oxidized low density lipoprotein (oxLDL) in the vessel wall is an early event in disease progression. OxLDL represents a variety of modification of both lipid and apolipoprotein B (apoB) components by peroxidation. This promotes atherosclerosis through inflammatory and immunologic mechanisms that lead to the formation of macrophage foam cells. There are studies showing that different antioxidants inhibit both ex vivo LDL oxidation and atherosclerosis in experimental animals. In view of this, we have evaluated the antioxidant properties of the new oximes butane-2,3-dionethiosemicarbazone and 3-(phenylhydrazono)butan-2-one against Cu2+-induced LDL and serum oxidation. Conjugated dienes formation, loss of tryptophan fluorescence, and TBARS formation were assassed as oxidation parameters. The results obtained in this study showed that both oximes are able to prevent Cu2+-induced LDL and serum oxidation in a concentration-dependent manner. Moreover, both oximes caused a significant increase in lag phase of conjugated dienes formation and a significant decrease in TBARS production. Indeed, oximes protected the early stage of LDL oxidation as destruction of tryptophan residues of ApoB and the subsequent propagation phase. Oxime butane-2,3-dionethiosemicarbazone showed to be more effective than 3-(phenylhydrazono) butan-2-one in all parameters analyzed. In conclusion, both oximes exhibited a protective role in LDL and serum oxidation. This protection may contribute to prevent LDL oxidation in vivo and thus the atherogenesis. However, further stydies are needed to clarify the oximes antioxidant properties angainst other models of free radical generators and the molecular mechanism in which oximes prevent LDL oxidation. / A oxidação da LDL é uma hipótese da aterogênese e sugere que o acúmulo de lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL) na parede do vaso é um evento precoce na progressão da doença. A oxLDL é uma molécula oriunda das modificações oxidativas que ocorrem nos componentes lipídicos e na apolipoproteína B (apoB) da LDL. A oxLDL ajuda a promover a aterosclerose através de mecanismos imunológicos e inflamatórios que levam à formação de células espumosas (foam cells). Existem estudos mostrando que diferentes antioxidantes inibem tanto a oxidação da LDL ex vivo quanto o desenvolvimento de aterosclerose em modelos de animais experimentais. Em vista disto, neste trabalho foi avaliado o efeito das propriedades antioxidantes das oximas butano-2,3-dionethiosemicarbazone e 3- (phenylhidrazono)butano-2-ona contra a oxidação da LDL isolada e do soro induzida por Cu2+. A formação de dienos conjugados, a perda da fluorescência do triptofano e a formação de TBARS foram avaliadas como parâmetros de oxidação. Os resultados obtidos neste estudo mostraram que ambas as oximas foram capazes de prevenir a oxidação da LDL e do soro induzidas por Cu2+ de maneira dependente da concentração. Ambas as oximas causaram um aumento significativo na fase lag da formação de dienos conjugados e uma diminuição significativa na produção de TBARS. Além disso, as oximas se mostraram efetivas em proteger a fase inicial da oxidação da LDL, indicada pela destruição de resíduos de triptofano da apoB e a subsequente fase de propagação. A oxima butano-2,3-dionethiosemicarbazone mostrou-se mais eficaz do que a 3-(phenylhydrazono) butano-2-one em todos os parâmetros analisados. Em conclusão, ambas as oximas foram efetivas em proteger a LDL da oxidação. Esta proteção pode contribuir para evitar a oxidação de LDL in vivo e possivelmente a aterogênese. No entanto, estudos adicionais são necessários para esclarecer as propriedades antioxidantes das oximas contra outros geradores de radicais livres e o mecanismo molecular pelo qual as mesmas reduzem a oxidação da LDL.