Dans de nombreux domaines industriels et scientifiques, en particulier dans les domaines du génie civil et de génie mécanique, des matériaux à l’échelle de la microstructure, un très hétérogène par rapport à la nature du comportement mécanique. Cette fonctionnalité peut faire la prédiction du comportement de la structure soumise à différents types de chargement, nécessaires pour la conception durable, assez difficile. Le contrôle du comportement des ouvrages de génie civil est très complexe en raison de la diversité de la charge à laquelle ils sont soumis. La construction est maintenant réglementée partout dans le monde: les normes sont plus strictes et pris en compte, jusqu’à un état limite, en raison de différentes charges, par exemple des charges sévères tels que l’impact ou tremblement de terre. Modèles de comportement des matériaux et des structures doivent inclure l’élaboration de ces critères de conception et deviennent plus complexe. Ces modèles sont souvent basées sur des approches phénoménologiques, sont capables de reproduire la réponse du matériau au niveau ultime. Réponses de contrainte-déformation des matériaux sous sollicitations cycliques, dont de nombreuses recherches ont été exécutées dans les années précédentes afin de caractériser et le modèle, sont définies par différents types de propriétés de plasticité cycliques tels que l’écrouissageue, l’effet rochet et de de relaxation. En utilisant les modèles de comportement existants, ces réponses mentionnées peuvent être simulés d’une manière raisonnable. Cependant, il peut y avoir échec dans certains simulation des réponses structurelles et la déformation locale et globale. Insuffisance de ces études peut être résolu par le développement de solides modèles de comportement à l’aide d’expériences et de la connaissance des principes de fonctionnement des différents mécanismes de comportement inélastique ensemble. Dans ce travail, nous présentons un modèle phénoménologique constitutive qui est capable de coupler deux principaux mécanismes de comportement inélastique, plasticité et endommagement. Le modèle vise les applications de chargement cycliques. Ainsi, dans une partie de plasticité ou de dommages, les effets de durcissement isotropes et linéaires cinématiques à la fois sont pris en compte. Le principal avantage de ce modèle est l’utilisation de la plasticité indépendante contre les critères de l’endommagement pour décrire les mécanismes inélastiques. Un autre avantage concerne la mise en oeuvre numérique d’un tel modèle fourni en hybride-stress variationnel, obtenu avec une précision très améliorée et calcul efficace du stress et des variables internes dans chaque élément. Plusieurs exemples sont présentés afin de confirmer l’exactitude et l’efficacité de la formulation proposée en application à un chargement cyclique. / In many industrial and scientific domains, especially in civil engineering and mechanical engineering fields, materials that can be used on the microstructure scale, are highly heterogeneous by comparison to the nature of mechanical behavior. This feature can make the prediction of the behavior of the structure subjected to various loading types, necessary for sustainable design, difficult enough. The construction of civil engineering structures is regulated all over the world: the standards are more stringent and taken into account, up to a limit state, due to different loadings, for example severe loadings such as impact or earthquake. Behavior models of materials and structures must include the development of these design criteria and thereby become more complex, highly nonlinear. These models are often based on phenomenological approaches, are capable of reproducing the material response to the ultimate level. Stress-strain responses of materials under cyclic loading, for which many researches have been executed in the previous years in order to characterize and model, are defined by different kind of cyclic plasticity properties such as cyclic hardening, ratcheting and relaxation. By using the existing constitutive models, these mentioned responses can be simulated in a reasonable way. However, there may be failure in some simulation for the structural responses and local and global deformation. Inadequacy of these studies can be solved by developing strong constitutive models with the help of the experiments and the knowledge of the principles of working of different inelastic behavior mechanisms together. This dissertation develops a phenomenological constitutive model which is capable of coupling two basic inelastic behavior mechanisms, plasticity and damage by studying the cyclic inelastic features. In either plasticity or damage part, both isotropic and linear kinematic hardening effects are taken into account. The main advantage of the model is the use of independent plasticity versus damage criteria for describing the inelastic mechanisms. Another advantage concerns the numerical implementation of such model provided in hybrid-stress variational framework, resulting with much enhanced accuracy and efficient computation of stress and internal variables in each element. The model is assessed by simulating hysteresis loop shape, cyclic hardening, cyclic relaxation, and finally a series of ratcheting responses under uniaxial loading responses. Overall, this dissertation demonstrates a methodical and systematic development of a constitutive model for simulating a broad set of cycle responses. Several illustrative examples are presented in order to confirm the accuracy and efficiency of the proposed formulation in application to cyclic loading.

L’obésité, considérée comme pandémique, est associée à l’apparition de troubles cognitifs et émotionnels chez l’Homme comme chez l’animal. La prévalence de l’obésité augmente de manière drastique chez les enfants et les adolescents. Or l’adolescence est une période primordiale pour la maturation des structures cérébrales (notamment l’hippocampe et l’amygdale) qui vont sous-tendre les processus cognitifs pour le restant de la vie de l’individu. Cependant, aucune étude n’avait investigué la potentielle vulnérabilité de cette période développementale aux effets de l’obésité sur la mémoire, comparativement à l’âge adulte. Nous avons donc effectué cette comparaison chez le rongeur, en modélisant l’obésité par une exposition à un régime hyper-lipidique (HL) pendant une période incluant l’adolescence versus à l’âge adulte uniquement (i.e. excluant l’adolescence). Nous mettons en évidence que l’obésité induite à l’adolescence provoque des altérations mnésiques, qui ne sont pas retrouvés lorsque l’obésité est induite à l’âge adulte. La majorité des études sur les effets de l’obésité ayant mis en évidence une altération des mémoires dépendantes de l’hippocampe, nous nous sommes tout d’abord focalisés sur les fonctions hippocampiques. Nous avons ensuite exploré le système amygdalien, impliqué dans les mémoires émotionnelles et peu étudié dans le cadre de l’obésité. Ces deux systèmes fonctionnels ont été appréhendés au travers d’approches comportementales visant à évaluer les performances mnésiques, mais également d’approches d’imagerie cellulaire et d’électrophysiologie afin d’évaluer la plasticité cellulaire au sein de ces structures. Nous mettons en évidence que l’obésité induite à l’adolescence impacte la mémoire et la plasticité de ces systèmes de manière bidirectionnelle en dégradant les fonctions hippocampiques et en exacerbant les fonctions amygdaliennes. Concernant les mécanismes impliqués dans ces effets nous mettons en évidence l’existence d’une exacerbation de la réponse inflammatoire spécifiquement au niveau de l’hippocampe chez les animaux exposés au régime HL à l’adolescence, ce qui pourrait expliquer les déficits des fonctions hippocampiques. Enfin, nous montrons que la dérégulation de l’axe corticotrope chez ces animaux est responsable des effets comportementaux et cellulaires observés au niveau des fonctions amygdaliennes. L’ensemble de ces résultats montre l’urgence de développer les études sur l’obésité juvénile, dont les effets importants sur les fonctions cognitives et émotionnelles pourraient engendrer une altération importante de la qualité de vie et une prise en charge accrue de ces sujets tout au long de leur vie. / The obesity pandemic is linked to cognitive and emotional disorders in humans. Obesity prevalence in adolescence is increasing at an alarming rate. Adolescence is a crucial period for maturation of brain structures, like hippocampus and amygdala, particularly important for neurocognitive shaping required for whole life duration. However, no study investigated a potential higher vulnerability of this specific developmental period to the effects of obesity on memory. For this purpose we compared, in rodent models, the effects of high-fat diet (HFD)-induced obesity during adolescence (from weaning to adulthood) or at adulthood. We were able to demonstrate that adolescence is more vulnerable than adulthood to the effects of obesity on memory. Most of the studies interested in the effects of obesity on memory found deficits in hippocampal dependent memories. We therefore first focused on hippocampal functioning. We also extended this investigation to another memory system depending on amygdala, since little was known about the effects of obesity on this structure. Using behavioral approaches to evaluate memory performances, but also cellular imaging and electrophysiology to assess cellular plasticity, we evidenced that juvenile obesity affects both memory and plasticity in a bidirectional way, impairing hippocampal function and enhancing amygdala function. Looking for mechanisms to explain these effects, we found a potentiated inflammatory response specifically in the hippocampus that could explain decreased hippocampal function. We also demonstrated that deregulation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis is responsible for increased amygdala plasticity and memory. Altogether these results suggest that obesity during adolescence predisposes to later maladaptive cognitive and emotional functions. This is a major concern as it could induce a significant impairment in quality of life of these individuals and contribute considerably to their social and occupational dysfunction.

Ce travail traite de la modélisation du comportement mécanique de matériaux mous, tels que les mousses liquides et les émulsions. La description de la réponse mécanique de tels milieux nécessite la prise en compte de caractéristiques complexes: élasticité aux grandes déformations, écoulement plastique se produisant au delà d'un certain seuil de contrainte. Nous proposons un nouveau modèle mécanique incluant ces caractéristiques. Une analyse mathématique du couplage entre l'équation constitutive obtenue et l'hydrodynamique est proposée. Le travail s'achève avec une étude numérique du système dans un contexte d'écoulement bidimensionnel. Les simulations reproduisent certains phénomènes observés expérimentalement, tel que la formation de bandes de cisaillement. / Abstract

Les folates (vitamine B9) et la vitamine B12 interviennent comme cofacteurs dans le métabolisme des monocarbones qui régule les réactions de transméthylation impliquées dans les mécanismes épigénétiques. Un déficit en folates et/ou B12 réduit la production de méthionine à partir de l'homocystéine, un acide aminé toxique dont l'accumulation a été associée à la survenue de pathologies du système nerveux central aux différents stades de la vie (spina bifida, maladie d'Alzheimer…). Afin d'explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la réponse à la carence en ces micronutriments, nous avons développé deux nouveaux modèles cellulaires. Ainsi, nous avons étudié les effets d'une déficience en folate sur la prolifération, la différenciation et la plasticité neuronale de progéniteurs neuronaux issus de l'hippocampe d'embryons de rat, la lignée H19-7. Le second modèle correspond à un projet innovant visant à obtenir une déplétion cellulaire en B12 par séquestration membranaire. Il a été obtenu par transfection stable de la lignée de neuroblastome murin NIE-115 dans le but d'induire l'expression d'une protéine chimère contenant le transporteur plasmatique de la vitamine B12, la transcobalamine II, et une protéine d'ancrage membranaire. L'ensemble de ces travaux montre que les altérations du métabolisme des monocarbones associées aux carences répriment la neurogenèse et induisent des troubles de la différentiation neuronale. Ceci suggère l'existence de mécanismes précis par lesquels le déficit en folates, en vitamine B12 et/ou l'homocystéine peuvent affecter le fonctionnement du cerveau et sa plasticité. / Folate (vitamin B9) and vitamin B12 act as cofactors in the one-carbon metabolism that regulates transmethylation reactions involved in epigenetic mechanisms. A deficiency in folate and/or B12 decreases the generation of methionine from homocysteine, a toxic amino acid that has been associated with pathologies of the central nervous system at all ages (spina bifida, Alzheimer's disease…). In order to depict the cellular and molecular mechanisms implicated in the response to the deficiency in these micronutrients, two new cell models have been developed. Thus, we have analyzed the effects of folate deficiency on proliferation, differentiation and neuroplasticity of neuronal progenitors obtained from the hippocampus of rat embryos, i.e. the H19-7 cell line. Regarding the second model, we designed an original approach by stable transfection of NIE-115 murine neuroblastoma cells to impose the anchorage of a chimeric B12 binding protein, transcobalaminoleosin (TO) to intracellular membrane in order to produce intracellular sequestration of B12. Taken together, our results have shown that deficiency-associated alterations of the one-carbon metabolism lead to reduced neurogenesis and to dramatic impairment of neuron differentiation. This suggests the existence of specific mechanisms through which vitamin B9/B12 deficiency and/or homocysteine may affect brain functioning and plasticity.

Durant la phase de construction des puits pétrolier, le ciment est coulé dans l'espace annulaire entre le cuvelage et la roche environnante. La gaine de ciment a pour but de tenir le cuvelage, garantir l'étanchéité des puits pétroliers, ou des réservoirs de stockage de CO2, et de protéger le cuvelage de la corrosion. Au cours de la vie du puits, cette gaine de ciment est soumise tout le long du puits à des sollicitations thermiques et mécaniques qui varient au cours du temps et qui peuvent modifier ses propriétés et altérer son étanchéité. L'objet de cette thèse est d'étudier l'effet de la température et des contraintes sur les propriétés mécaniques de la pâte de ciment en cours de prise et de la pâte de ciment durcie. L'approche est basée sur une étude expérimentale qui combine des essais calorimétriques, des mesures de vitesse des ondes et des essais oedométriques avec le système des cellules STCA (Slurry To Cement Analyzer) sur le ciment en cours de prise ainsi que des essais de compression uniaxiale et triaxiale sur la pâte de ciment durcie. Les résultats expérimentaux ont montré que la température et la pression accélèrent la cinétique d'hydratation et que la température affecte significativement les propriétés élastiques du matériau tandis que la pression ne les influence pas pour une gamme de pression limitée à 20MPa. Une modélisation de la cinétique d'hydratation associée à une technique d'homogénéisation est proposée afin d'interpréter les essais. On a mis aussi en évidence que lorsque la prise se fait sous contraintes mécaniques, des déformations irréversibles peuvent se développer dans la pâte de ciment, ce qui peut conduire à la formation d'un micro-annulaire entre la gaine ciment, le cuvelage et la formation géologique. Le comportement différé de la pâte de ciment durcie a été étudié à partir d'essais de fluage uniaxiaux et d'essais de compression isotrope. Les essais ont mis en évidence que le fluage sous chargement uniaxial est plus important pour un ciment hydraté à une température plus élevée, ce qui est attribué à une microstructure plus hétérogène. Un modèle visco-endommageable permettant de reproduire les phases de fluage primaire et tertiaire a été développé. Les essais de compression isotrope drainés et non-drainé isothermes sous forte contrainte ont montré un comportement différé avec hystérésis lors de cycles décharge-recharge. Ces essais ont été analysés à partir d'un modèle de comportement poro-visco-plastique. Le comportement élastoplastique à court terme a été abordé à l'aide des essais triaxiaux sous chargement déviatorique drainé. Ces essais ont mis en évidence que la température d'essai affecte fortement la surface de charge initiale et les déformations tandis qu'elle ne modifie pas significativement la surface de rupture. Un modèle de plasticité avec une surface de charge fermée et un écrouissage dépendant des déformations plastiques accumulées a été développé pour décrire ces essais. Enfin, une étude préliminaire sur les effets des cycles mécaniques et thermiques a été menée. Des cycles thermiques ne dépassant pas la température d'hydratation ne semblent pas affecter les propriétés mécaniques du matériau. Cependant, une dégradation très rapide avec le nombre de cycles mécaniques a été mise en évidence lorsque la contrainte dépasse 60% de la résistance en compression simple / During the construction phase of oil wells, a cement slurry is pumped into the annular space between the casing and the rock. The cement sheath aims to support the casing, provide zonal isolation in the well and reservoirs of CO2 storage and protect the casing against corrosion. During the life of the well, the cement is submitted to various thermal and mechanical solicitations along the well that can modify its mechanical properties and damage its sealing performance. The aim of this thesis is to study the effect of temperature and stresses on the mechanical properties of cement paste during hydration and in the hardened state. The used approach is based on an experimental study that combine the calorimetric tests, waves velocity measurement and oedometric tests in STCA system (Slurry To Cement Analyzer) on cement paste during hydration as well as the uniaxial and triaxial compression tests on hardened cement paste. The experimental results showed that temperature and pressure accelerate the kinetics of hydration. Temperature affects significantly the elastic properties of the material whereas the pressure does not modify them for a range of pressure limited to 20MPa. A hydration kinetics modelling associated to a homogenization method is used to interpret the tests. It is shown that for hydration under stress, the irreversible strains can evolve in the cement paste and conduct to the formation of a micro-annular between the cement sheath, the casing and geological formation. The time-dependent behaviour of hardened cement paste is studied using creep tests under uniaxial loading and also from the results of isotropic compression tests. The results show that the uniaxial creep is more important for cements hydrated at higher temperatures, which is attributed to a more heterogeneous microstructure. A visco-damaged model allowing to reproduce the primary creep and tertiary creep is developed and calibrated. Isothermal isotropic drained and undrained compression tests show a time-dependent behaviour with hysteresis during unloading-reloading cycles. These tests are analyzed on the basis of a poro-visco-plastic model. The elastoplastic behaviour in short terms is studied from triaxial tests under drained deviatoric loading. These tests bring to light that the test temperature affects highly the initial yield surface and the strains but it does not significantly modify the failure surface. A model of plasticity with a closed yield surface and hardening, depending on the accumulated plastic strains is developed to describe these tests. Finally, a preliminary study on the effect of mechanical and thermal loading cycles is performed. The thermal loading cycles with temperatures lower than the hydration temperature seem to do not affect the mechanical properties of the material. The mechanical loading cycles show a rapid degradation with the number of loading cycles when the axial stress exceeds 60% of the uniaxial strength

La thèse de doctorat propose la description physiquement cohérente de la limite d'élasticité du matériau sur la base des résultats des expériences associées à des simulations FEM. L'approche théorique est basée sur l'hypothèse de de la limite d'élasticité du matériau de Burzynski. L'hypothèse de l'effort de matériau est dérivée de la définition de l'énergie de fin de course variable de changement de volume et de distorsion. En cas particuliers, les critères comprennent asymétrie de gamme élastique et, sous une forme élargie, il est applicable aux matériaux initialement anisotropes. La thèse a démontré la nécessité de fournir une vue intégrée sur des expériences et des simulations numériques afin d'obtenir la description de l'apparition de la plasticité. Pour atteindre cet objectif, une méthodologie spécifique a été développé- la procédure qui combine des techniques expérimentales avec les simulations numériques pris en charge par la description précise du comportement des matériaux. Comme une partie de l'approche de modélisation numérique, les analyses numériques été effectuées afin de corriger les inexactitudes des résultats expérimentaux présentés. En outre, la Burzynski condition isotrope a été mis en oeuvre dans la méthode des éléments finis via UMAT (user subroutine for ABAQUS). La versatilité du rendement description est illustrée par l'application de matériaux à structure amorphe et différents systèmes de cristaux cubiques: la structure FCC (face centered cubic) et BCC (body centered cubic). A titre d'exemples: - un matériau de type FCC structure - OFHC Cu, Oxygen Free High Conductivity Copper, un matériau de type BCC structure - E335, acier non allié de haute résistance et l'exemple des matériaux amorphes - polycarbonate (PC) et biopolymères (PLA/PBAT). Pour les matériaux les analyses précises ont été effectuées afin d'obtenir des propriétés microstructurales et mécaniques via large gamme de tests de résistance dans diverses conditions de chargement. Le nombre de données exemplaires trouvés dans la littérature des matériaux sensibles à la pression et/ou initialement anisotrope ont été analysés. Il a été prouvé que les critères proposés donnent approximation précise de l'état du début de la plasticité par rapport à d'autres conditions d'usage courant. Les critères résultant semblent être une méthode universelle et largement applicable d'obtenir la description de l'apparition de la plasticité / This thesis proposes physically consistent description of the elastic limit of the material on the basis of the results associated with FEM simulations experiments. The theoretical approach is based on the assumption that the limit of elasticity of material Burzynski. The hypothesis effort material is derived from the definition of the end energy of variable stroke volume change or distortion. In special cases, the criteria include asymmetry elastic range and in an expanded form, it is applicable to initially anisotropic materials. The thesis has demonstrated the need to provide an integrated view on experiments and numerical simulations to obtain the description of the onset of plasticity. To achieve this goal, a specific methodology was developed - the procedure which combines experimental techniques with numerical simulations supported by a precise description of the behavior of materials. As part of the approach to numerical modeling, numerical analyzes were performed to correct the inaccuracies of the experimental results presented. In addition, Burzy?ski isotropically been implemented in the finite element method via UMAT (user subroutine for ABAQUS). The versatility of description performance is illustrated by the application of materials with amorphous structure and cubic crystals of different systems: structure FCC (face centered cubic) and BCC (body centered cubic). Examples : - type material FCC structure - OFHC Cu, Oxygen Free High Conductivity Copper material BCC structure type - E335 , not alloyed high strength and example of the amorphous steel materials - polycarbonate (PC) and biopolymers ( PLA / PBAT ) . Materials for specific analyzes were performed to obtain microstructural and mechanical properties via wide range of stress tests in various loading conditions. The number of copies of data found in the literature of the pressure sensitive and / or anisotropic materials was initially analyzed. It has been proven that the proposed criteria provide accurate approximation of the state of early plasticity in relation to other terms in common use. The resulting criteria appear to be universal and widely applicable method of obtaining a description of the appearance of the plasticity

La commande de la ventilation chez l'humain est capable d'adaptation persistante qui repose sur des mécanismes de type LTP. Différentes techniques permettant l'induction de plasticité sont couramment utilisées mais leur application au contrôle ventilatoire n'a fait l'objet que de très peu de travaux.L'objectif de cette thèse est (1) examiner la possibilité d'induire des mécanismes de type LTP par la rTMS et la tsDCS en deux sites de la commande ventilatoire destinée au diaphragme, l'AMS et les métamères C3-C5 ; (2) évaluer les conséquences sur le profil ventilatoire en ventilation de repos et lorsque la ventilation est artificiellement contrainte. Nous avons examiné les effets d'un conditionnement inhibiteur appliqué par rTMS en regard de l'AMS sur l'excitabilité corticophrénique. Nous avons observé la présence d'une diminution persistante de cette excitabilité et en avons tiré la proposition qu'en ventilation de repos l'AMS augmente l'excitabilité de la commande ventilatoire à l'éveil. Nous avons alors considéré les conséquences de la rTMS sur la ventilation expérimentalement contrainte. Les modifications du profil ventilatoire induites par la rTMS sont en faveur d'une participation de l'AMS à la production ou au traitement de la copie d'efférence. Dans une 3ème étude, nous avons examiné les effets de la tsDCS au niveau C3-C5 sur l'excitabilité corticophrénique et sur le profil ventilatoire. L'augmentation de cette excitabilité et du volume courant nous a conduit à suggérer la possibilité d'induire une plasticité respiratoire au niveau spinal.L'ensemble de ces résultats nous permet d'envisager des perspectives thérapeutiques à l'utilisation de la rTMS et de la tsDCS. / A salient feature of the ventilatory control system is its ability to persistently adapt its behaviour. This stems from long-term plasticity mechanisms similar to those described for the neural control in general. Plasticity can be induced by various non-invasive stimulation techniques(e.g. rTMS, TDCS, tsDCS) that are commonly used but have not be systematically applied to ventilatory plasticity. The aim of this thesis is twofold: (1) to examine the possibility of inducing LTP by rTMS and tsDCS at two sites of the ventilatory control system, namely the SMA and the phrenic motoneurons: (2) to evaluate the impact of such plasticity on breathing pattern during spontaneous ventilation and inspiratory threshold loading. We examined the effects of an inhibitory rTMS paradigm applied to the SMA on corticophrenic excitability. We observed a persistent decrease in corticophrenic excitability and therefore proposed that the SMA participates in the increased resting state of the ventilatory motor system during wake. Then we considered the consequences of rTMS on breathing pattern during ITL. The corresponding modifications support a contribution of the SMA to the production or processing of an ventilatory efference copy. In a third study, we examined the effects of a tsDCS delivered to C3-C5 on the corticophrenic excitability and on the respiratory pattern. Increased corticophrenic excitability and tidal volume were observed. This suggests that respiratory plasticity takes place at the spinal level. Taken together, these results open the perspective of harnessing respiratory plasticity as a therapeutic tool in disorders altering the ventilatory command.

Le vascular endothelial growth factor (VEGF) un facteur de croissance essentiel du système vasculaire exerce des fonctions multiples sur les cellules nerveuses en favorisant la neurogenèse, la plasticité synaptique ou encore l'apprentissage et la mémoire. Cependant, les mécanismes impliqués dans son action régulatrice de la transmission et la plasticité synaptiques restent à élucider. Nous avons récemment mis en évidence une nouvelle interaction entre VEGFR2, le récepteur principal du VEGF, et les récepteurs NMDA (NMDAR) au cours de la migration des neurones pendant le développement du cervelet. Comme les NMDAR sont des acteurs clés de la transmission et de la plasticité synaptique, nous avons exploré le rôle du VEGF dans la régulation de l'expression et de la fonction des NMDAR synaptiques dans l'hippocampe. Nos résultats révèlent que le VEGF et son récepteur sont exprimés dans les régions CA1 et CA3 de l'hippocampe et le domaine extracellulaire de VEGFR2 peut se lier à la sous-unité GluN2B des NMDAR. Le VEGF est capable d'augmenter la transmission synaptique dépendant des NMDAR en régulant l'adressage synaptique des récepteurs exprimant la sous-unité GluN2B. Il se produit également une augmentation du nombre de synapses en présence du VEGF. Ces effets du VEGF requièrent la co-activation des récepteurs VEGFR2 et NMDAR et conduisent à un enrichissement synaptique en récepteurs glutamatergiques de type AMPA qui dépend de l'activation de la CaMKII. Nos travaux démontrent pour la première fois un rôle direct de la signalisation VEGF/VEGFR2 dans la fonction de la synapse excitatrice glutamatergique / The vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role during vascular development but recent evidence indicates that it also regulates various neuronal processes in the nervous system, such as neurogenesis, hippocampal synaptic plasticity, learning and memory. Recently, we showed a novel interaction between the glutamate receptor NMDA (NMDAR) and the VEGF receptor VEGFR2 during neuronal migration in the developing cerebellum. As NMDAR have been widely implicated in synaptic transmission and plasticity, we hypothesized that VEGF might regulate NMDAR function in hippocampal synaptic transmission and plasticity, as well as in learning and memory. Our results revealed that VEGF and its receptor VEGFR2 are expressed in the CA1 and CA3 regions of the hippocampus. Biochemical exploration highlighted an interaction between the extracellular domain of VEGFR2 and the GluN2B subunit of NMDAR. In addition, whole-cell patch clamp experiments in acute hippocampal slices showed that VEGF potentiates post-synaptic GluN2B-expressing NMDAR responses. Furthermore NMDAR and VEGFR2 co-activation in hippocampal neurons increased the pool of synaptic GluN2B-NMDAR and affects synapse number. These processes are associated with an increase in AMPAR synaptic expression and an involvment of CaMKII signaling pathway. Altogether, our results demonstrated for the first time a direct effect of VEGF on the function of excitatory glutamatergic synapses

La navigation spatiale peut être subdivisée en deux processus: la construction d’une représentation mentale de l’espace à partir de l’exploration de l’environnement d'une part, et l’utilisation de cette représentation de façon à produire le trajet le plus adapté pour rejoindre le lieu souhaité d'autre part. Lors de l’exploration de l’environnement, des informations externes et des informations de mouvement propre (i.e. vestibulaires et proprioceptives) sont combinées pour former la carte cognitive. Depuis longtemps des études suggèrent que le cervelet participe à la navigation spatiale mais son rôle a souvent été confiné à l’exécution motrice. Notre équipe a étudié des souris mutantes L7-PKCI présentant un déficit de plasticité synaptique de type dépression à long terme (DLT) au niveau des synapses entre fibres parallèles et cellules de Purkinje du cortex cérébelleux. Ces travaux ont montré que les souris présentent à la fois un déficit dans l'optimisation de la trajectoire mais également dans le maintien de la carte cognitive formée dans l'hippocampe. En effet, les propriétés de décharge des cellules de lieu de l'hippocampe sont affectées chez ces souris exclusivement lorsque celles-ci doivent naviguer en se reposant sur les informations provenant de leur mouvement propre, c'est à dire quand elles explorent l'environnement dans le noir. A ces mêmes synapses, une plasticité de type potentialisation à long terme (PLT) a été observée et permet (avec la DLT) la modulation bidirectionelle de l’efficacité synaptique. La plasticité bidirectionnelle est un processus clé dans les modèles théoriques de type « filtre adaptatif » de traitement de l’information par le cervelet. Selon ces modèles, l’absence de PLT ou DLT devrait affecter de façon similaire la plasticité bidirectionnelle et conduire ainsi à des déficits comparables. Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles d’un déficit de type PLT au niveau de la même synapse entre fibre parallèle et cellule de Purkinje. Nous avons utilisé la lignée transgénique L7-PP2B, spécifiquement déficitaire pour cette plasticité.Malgré un léger déficit moteur révélé exclusivement sur le rotarod, les capacités de navigation des souris L7-PP2B ne sont pas affectées dans une tâche de navigation en labyrinthe aquatique de type piscine de Morris. Les propriétés des cellules de lieu de l’hippocampe des souris L7-PP2B ont ensuite été caractérisées lors de l’exploration d’une arène circulaire dans différentes conditions environnementales. Contrairement à celles des souris L7-PKCI, les propriétés des cellules de lieux des souris L7-PP2B ne sont pas affectées lorsque les souris ne peuvent utiliser que les informations de mouvement propre pour s’orienter, c'est à dire dans le noir. Par contre, les cellules de lieux des souris L7-PP2B présentent une instabilité en l’absence de toute manipulation d’indice environnemental, dans 23% des sessions d’enregistrement. Cette instabilité, absente chez les souris contrôles, se manifeste de façon imprévisible dans un environnement familier et est caractérisée par une rotation angulaire cohérente de l’ensemble des cellules de lieux enregistrées. Ces données suggèrent qu’en l’absence de PLT cérébelleuse la représentation spatiale de l’hippocampe n’est pas ancrée de façon stable aux indices externes proximaux. Ces résultats, associés à ceux des souris L7-PKCI indiquent que le cervelet contribue de manière complexe à la fois à la représentation spatiale hippocampique et aux capacités de navigation et que DLT et PLT jouent probablement des rôles différents dans ces processus. / Spatial navigation can be divided into two processes: building a spatial representation from the environment exploration and using this representation to produce an adapted trajectory toward a goal. During the environment exploration, external and self-motion information (i.e. vestibular and proprioceptive) are combined to form the spatial map. It has long been suggested that the cerebellum participates in spatial navigation but its role has often been confined to motor execution. Our team has studied L7-PKCI mice which lack a plasticity mechanism (long term depression (LTD)) at parallel fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellar cortex. These works have shown that L7-PKCI mice present a deficit in trajectory optimization as well as in the maintenance of the cognitive map in the hippocampus. Indeed in these mice, the firing properties of hippocampal place cells are affected specifically when mice have to rely on self-motion information, i.e. when exploring the environment in the dark.A these same synapses, another type of plasticity (long term potentiation (LTP)) has been described, and allows (with LTD) the bidirectional modulation of the synaptic efficiency. Bidirectional plasticity is a key element of the ‘adaptive filter’ theoretical models of cerebellar information processing. According to these models, a lack of LTP or LTD should similarly affect bidirectional plasticity and result in comparable deficits. To test this prediction, we investigated the functional consequences of a deficit of LTP at parallel fiber-Purkinje cell synapses using the L7-PP2B mice model, specifically impaired for this plasticity.In spite of a mild motor adaptation deficit, revealed on the rotarod task, spatial learning of L7-PP2B mice was not impaired in the watermaze task. Hippocampal place cell properties of L7-PP2B mice were characterized during exploration of a circular arena, following different experimental manipulations. In contrast to mice lacking cerebellar LTD, place cells properties of L7-PP2B mice were not impaired when mice had to rely on self-motion cues, i.e. in the dark. Surprisingly, L7-PP2B place cells displayed instability in the absence of any proximal cue manipulation in 23 % of the recording sessions. This instability occurred in an unpredictable way in a familiar environment and was characterized each time by a coherent angular rotation of the whole set of recorded place cells. These data suggest that, in the absence of cerebellar LTP, hippocampal spatial representation cannot be reliably anchored to the proximal cue. These results along with those from L7­PKCI mice, indicate that the cerebellum contributes to both hippocampal representation and subsequent navigation abilities and that LTP and LTD are likely to play different roles in these processes.

Le processus de biominéralisation confère aux organismes qui le développent une valeur adaptative. La coquille carbonatée des mollusques intègre les fonctions de protection biomécanique à différentes échelles. La coquille résulte de l'association de composés inorganiques et d'une matrice organique protéique, médiatrice du contrôle biologique de la minéralisation. L'analyse du protéome de la coquille chez 4 espèces de bivalves met en évidence deux patrons fonctionnels et leur degré de conservation phylogénétique : l'un lié au contrôle de la minéralisation stricto sensu ; l'autre à la protection immune. L'étude de populations vivant à l'état naturel en mer Baltique, dont les eaux présentent localement de fortes variations ioniques montre que le protéome intègre également l'impact de conditions environnementales limitantes. L'anthropocène impose un rythme adaptatif pressant aux organismes et la modification acido-basique des eaux océaniques est susceptible d'impacter sensiblement les organismes calcifiants. La signature de mécanismes adaptatifs du contrôle biologique de la biominéralisation se traduit dans le protéome de la coquille. Les implications sont particulièrement signifiantes dans un contexte d'intérêt de développement aquacole grandissant. / In this study, the SMPs from four commercially important and divergent bivalve species crassostrea gigas (pacific oyster), Mya truncata (soft shell clam), Mytilus edulis (blue mussel) and Pecten maximus (king scallop) were extracted and analysed using standardized extraction protocol and proteomic pipeline. This enables us to identify critical elements of basic biomineralization tool kit for calcification process irrespective of their shell morphology, mineralogy and microstructure. In addition, it enables the identification of SMPs that are specific to calcite and aragonite mineralogies. The signifiant numbers of SMPs found species-specific were hypothesized as adaptation to their modus vivendi. In fact, the latter proteins possess immunity-related functions and fit into specific pathway, phenoloxidase, suggesting their role in defense against pathogen. The comparative study of shell proteome of mussels living in full marine condition, North Sea and the Iow saline Baltic Sea showed the modulation of the SMPs that constitute the basic biomineralization tool kit. Higher modulation of chitin related proteins and non-modulated protein such as carbonic anhydrase, EGF and fibronectin domain containing proteins points out the impaired scaffold and mineral nucleation process in Baltic mussel. The modulation of immunity related proteins denote the influence of biotic components. These investigations show the functional diversity of SMPs and their roles beyond shell formation in the bivalvesand put forth the idea that shell is dynamic, endowed with both biochemical and mechanical protection.