<p>The development of parallel syntheses that allow for rapid access to compound libraries is widely sought after in drug development and in the study of biological systems. These compound collections can be screened for biological activity and thereby provide useful structure-activity relationships (SAR) to help better understand the biological systems under investigation. This present thesis uses a small molecule library/SAR approach to probe a variety of biological problems such as: inhibiting the proliferation of breast cancer stem cells; inhibiting glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT, a key enzyme involved in Type II diabetes); and inhibiting aminoglycoside phosphotransferases (APHs, enzymes prevalent in antibiotic resistance). Specifically, synthetic protocols for the parallel preparation of libraries of 3-aryl-pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-(1H,6H)-diones, 1-alkyl-3-aryl-<em>1</em>H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amines, 6-amino-1-alkyl-3-aryl-1<em>H</em>-pyrazolo[3,4-<em>d</em>]pyrimidin-4(5<em>H</em>)-ones, substituted 3-(4-chlorophenyl)-1-(-1<em>H</em>-1,2,3-triazol-4-yl)-1<em>H</em>-pyrazolo[3,4-<em>d</em>]pyrimidin-4-amines and substituted isoquinolines are described. In all cases, a robust synthetic approach was developed allowing for the generation of a library of heterocycles based on hit compounds from high throughput screening. The SARs gained from the assaying of the libraries generated are shown to help in the furthering of the biological understanding of each system.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Les travaux rapportés dans ce mémoire concernent le développement de nouveaux couplages pallado-catalysés de N-tosylhydrazones ainsi que leurs applications à la synthèse d’analogues de l’isocombrétastatine A4 (isoCA-4). La première partie du manuscrit est consacrée à l’étude de la réactivité de N-tosylhydrazones encombrées dans les couplages avec des halogénures d’aryle. Des conditions ont été mise au point afin d’avoir accès à des molécules 1,1-diaryléthylène ortho/ortho’-disubstituées en relation avec l’isoCA-4. Une autre partie de ce travail est dédiée au développement de réactions tandem impliquant une N-tosylhydrazone. Deux nouvelles transformations sont rapportées, une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Buchwald-Hartwig, ainsi qu’une réaction tandem couplage de Barluenga-couplage de Suzuki-Miyaura. Dans le dernier chapitre, le couplage oxydatif d’indoles avec les N-tosylhydrazones a été examiné. Les N-vinylindoles synthétisés par ce couplage ont démontré des activités antiprolifératives prometteuses. / This thesis work concerns the development of new palladium catalyzed cross-coupling reactions of N-tosylhydrazones and their applications to the synthesis of isocombretastatin A4 (isoCA-4) analogs. The first part of this work is dedicated to the study of the reactivity of hindered N-tosylhydrazones in coupling with aryl halides. A protocol has been developed to synthesize ortho/ortho’-disubstituted 1,1-diarylethylenes related to isoCA-4. Another part of this thesis is dedicated to the development of tandem reactions involving N-tosylhydrazones. Two new reactions are reported, a Barluenga cross coupling-Buchwald-Hartwig cross coupling tandem reaction as well as a Barluenga cross coupling-Suzuki-Miyaura cross coupling tandem reaction. In the last chapter, oxidative coupling of indoles with N-tosylhydrazones was examined. N-vinylindoles synthesized by this way showed promising antiproliferative activities.

La nécessité grandissante de disposer d’une large librairie de diverses petites molécules pour le screening biologique constitue une puissante force motrice pour les chimistes organiciens et requiert en amont le développement de méthodologies rapides et efficaces. Dans ce cadre, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la fonctionnalisation d’énamides qui représentent des blocs moléculaires intéressants permettant d’introduire des fonctionnalités aminées dans des systèmes variés. Notre objectif a été de synthétiser des petites bibliothèques de molécules azotées à partir de substrats communs tout en mettant en oeuvre les différentes stratégies de la synthèse orientée vers la diversité et en s’attachant à respecter les règles suivantes : économie d’atomes, processus catalysés, synthèses rapides en peu d’étapes et contrôle de la stéréoselectivité. Dans un premier temps, nous avons principalement synthétisé divers énamides, nous permettant par la suite de développer des méthodologies innovantes et d’accéder à des « structures privilégiées » ou des fragments clés présents dans des produits naturels ou dans des substances potentiellement biologiquement actives en mettant en jeu des processus variés telles que des réactions d’aza-Michael, d’oxyamidation ou en cascade et la chimie du palladium avec de la CH insertion, des dioxoazoborocanes ou encore l’utilisation de l’auxiliaire chiral SAMP. / The continuing demand to synthesize new and original collections of small molecules for the biological screening is an attractive subject for organic chemists and requires upstream the development of fast and easy synthetic methods. In this context, we decided to focus particularly on the functionalization of enamides which represent valuable building blocks in order to introduce nitrogen based functionality into various organic systems. Our objective was to synthesize new nitrogen containing compound libraries starting from common substrates by applying Diversity-Oriented Synthesis strategy and following these rules: atom economy, catalyzed reactions, fast synthesis in few steps and control of stereoselectivity. Firstly we mainly synthesized enamides. Thereafter, we developped efficient methodologies giving access to motifs frequently found in “privileged structures” or key scaffolds present in natural products or potential bioactive compounds thanks to various processes like aza-Michael, oxyamidation or cascade reactions, palladium chemistry with CH activation, dioxoazoborocanes or chiral auxiliary SAMP.

Notre équipe de recherche a récemment développé les premiers inhibiteurs d’une enzyme à DDE, la transposase MOS1, une enzyme analogue à l’intégrase du VIH-1. Ces molécules, de type bisfurylmaléimides, ont également montré une efficacité contre les activités enzymatiques de l’intégrase du VIH. En se basant sur ces résultats, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux bisfurylmaléimides dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’intégrase et de proposer de nouvelles molécules dans la lutte contre le virus responsable du SIDA. L’originalité de notre démarche est l’utilisation de la transposase MOS1 comme modèle pour concevoir nos molécules. Les méthodologies utilisées pour accéder à ces molécules font essentiellement appel à la chimie catalysée par des métaux de transition mais aussi à des réactions de chimie hétérocyclique telles que des réactions de Mitsunobu, de Knoevenagel ou encore de Horner-Wadsworth-Emmons. L’ensemble des molécules synthétisées a fait l’objet d’une évaluation de leurs activités inhibitrices sur la transposase MOS1 et l’intégrase du VIH-1. Leurs propriétés antivirales contre le VIH ont également été évaluées. Parallèlement à ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité du noyau maléimide dans des réactions de couplage pallado-catalysées et plus particulièrement dans des couplages de Sonogashira. / Our research team has recently developed the first inhibitors of a DDE enzyme, MOS1 transposase, an enzyme similar to the HIV-1 integrase. These molecules, having a bisfurylmaleimide structure, also showed efficacy against enzymatic activities of HIV integrase. Based on these results, we undertook the synthesis of new bisfurylmaleimides in order to identify new integrase inhibitors and propose new molecules in the fight against the virus that causes AIDS. The originality of our approach is the use of MOS1 transposase as a model for designing our molecules. Methodologies used to access these molecules are essentially involving chemistry catalyzed by transition metals but also reactions of heterocyclic chemistry such as Mitsunobu, Knoevenagel or Horner-Wadsworth-Emmons reactions. All synthesized molecules has been evaluated for their inhibitory activities on the MOS1 transposase and HIV-1 integrase. Their antiviral properties against HIV were also evaluated. Parallel to this work, we investigated the reactivity of the maleimide core in palladium-catalyzed cross-coupling reactions especially in Sonogashira couplings.

En raison de l’omniprésence des hétérocycles azotés et de leurs propriétés biologiques, une attention particulière est accordée au développement de méthodologie pour leur synthèse et leur fonctionnalisation. L’étude de la fonctionnalisation d’énamides constitue une thématique importante car ces motifs s’avèrent être des outils synthétiques polyvalents permettant d’accéder à des dérivés hétérocycliques complexes. Les réactions de couplage Pd-catalysées constituent une méthode de choix rapide et efficace pour la synthèse d'énamides, notamment à partir de phosphates d'énols issus de lactames, d’imides ou d’amides. Le premier chapitre de ce travail porte sur le couplage organopalladié C-P de phosphines boranes secondaires chirales ou achirales avec des phosphates d’énols. Ce couplage C-P original, réalisé dans des conditions douces, conduit aux énamido-phosphines boranes correspondantes et offre de nombreuses possibilités pour la constitution d’une librairie de phosphines originales. Parallèlement à ce travail, l’addition nucléophile d’anions phosphures sur divers ène-carbamates acycliques conduit à des acides alpha-aminés béta-phosphorés originaux, porteurs d’un carbone quaternaire en alpha de l’azote. Le deuxième chapitre de la thèse porte sur la préparation et la caractérisation de chromophores organiques originaux basés sur un noyau pyrazinique et qui sont susceptibles de présenter des propriétés de fluorescence. Ces composés sont conçus pour former des nouveaux systèmes sensibilisateurs de cations de lanthanides, et être utilisés comme sensibilisateurs organiques pour l'imagerie moléculaire dans le proche infrarouge. / On account of the ubiquity of nitrogen heterocycles and their biological properties, the great attention is paid to developing methodologies of their synthesis and functionalization. For this purpose, the study of functionalization of enamides constitutes an important topic due to the utility of these motifs in the construction of complex heterocyclic derivatives. Palladium-catalyzed reactions of cross- coupling are rapid and efficient methods of choice for synthesis of enamides particularly starting from enol phosphates derived from lactams, imides or amides. The first chapter of the thesis evokes the original C-P coupling reaction of chiral and achiral secondary phosphine boranes with different enol phosphates in mild reaction conditions, leading to corresponding enamido-phosphine boranes. This methodology permits the construction of libraries of novels phosphines. Also, the reaction of nucleophilic addition of phosphide anions onto various enecarbamates acyclic was elaborated, giving an access to original beta-phosphino alpha-amino acids, bearing the quaternary carbon on alpha position to nitrogen. The second chapter is devoted to the preparation and characterization of organic chromophores based on the pyrazinic core, which are likely to exhibit the fluorescence properties. These compounds were designed to form new sensitizing systems for lanthanide cations and could be used as organic sensitizers for molecular imaging in near infrared.

Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composés. / The kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model.