L’objectif principal des travaux de recherche décrits dans ce manuscrit de thèse, est de concevoir de nouvelles méthodes de synthèse en chimie radicalaire et organométallique, de les associer dans une catalyse duale afin qu’elles puissent être appliquées à l’élaboration de briques moléculaires élaborées. Nous avons développé dans une première étude une alternative photocatalytique à la réaction de désoxygénation classique de Barton-McCombie d’alcools secondaires et tertiaires par l’hydrure de tributylétain. Celle-ci repose sur l’utilisation d’un précurseur O-thiocarbamate dérivé d’alcools pouvant être réduit par catalyse photorédox. Une étude mécanistique, basée sur des expériences de fluorescence et de voltammétrie cyclique, est aussi présentée. Dans une seconde étude, une élégante méthode de génération de radicaux alkyles non stabilisés, par photooxydation de « ate-complexes » de bore ou d’espèces hypervalentes à base de silicium est présentée. Ces radicaux sont piégés en présence d’accepteurs radicalaires ou engagés dans une catalyse duale avec des complexes de Nickel. / Visible-light photoredox catalysis has emerged as a very powerful strategy to generate radical species replacing more and more tin-mediated or stoichiometric redox methodologies. The main objective of the research described in this Ph. D. thesis is to develop new synthetic methodologies in radical and organometallic chemistry, and merge them in a dual catalysis process for the preparation of elaborated molecular building blocks. In a first study, we report a photocatalytic alternative of Barton-McCombie deoxygenation based on a visible-light photoreduction of O-thiocarbamates derived from secondary and tertiary alcohols. A mechanistic investigation is presented based on fluorescence quenching and cyclic voltammetry experiments. In a second study, a challenging method of generation of unstabilized alkyl radicals by photooxidation of borate salts or hypervalent silicon species is reported. These radicals are trapped by free radical scavengers or engaged in a photoredox/nickel dual catalysis.

In recent years, photoredox catalysis emerged as a privileged tool for small molecules activation via single-electron transfer mechanisms. Despite their ubiquity as reagents in organic synthesis, the use of boronic acid derivatives to generate carbon-centred radicals remains elusive. This dissertation explores the utilisation of photoredox catalysis to generate carbon radicals from boronic acid derivatives and subsequently engage them in C–C cross-coupling reactions. In the first chapter, an introduction to photoredox catalysis and organoboron reagents is provided, as well as a discussion on the key mechanistic aspects of photoredox catalysed C–C cross-coupling reactions. The second chapter presents our initial coupling strategy and how it evolved in understanding that pinacol boronic ester species can be used as a source of carbon radicals via single-electron oxidation from a photoredox catalyst. Coordination of the boronic esters with Lewis basic species was identified as a fundamental activating interaction. The synthetic utility of this discovery was highlighted by performing a wide range of photoredox catalysed arylations of pinacol boronic esters. The third chapter builds on our mechanistic understanding to identify a set of Lewis base catalysts that conveniently activates boronic esters and acids towards single-electron oxidation. The usefulness of this improved set of conditions was demonstrated by alkylating a wide range of boronic acid derivatives. The fourth chapter describes the application of this methodology in synthesising four active pharmaceutical ingredients from the GABA family. An emphasis was made on developing an efficient flow process and “transition metal free” conditions to survey the attractiveness of the method for the pharmaceutical industry. Finally, the fifth chapter describes the experimental procedures relevant to the results described in chapters 2 to 4.

La chimie du fluor a connu un essor considérable ces dernières années en raison des caractéristiques remarquables de cet halogène et de l'influence qu'il exerce sur les propriétés physicochimiques des molécules organiques l'incorporant. De nombreuses molécules fluorées sont désormais utilisées comme médicaments ou en agriculture. Au laboratoire, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles stratégies directes et efficaces pour incorporer un groupement trifluorométhyle sur une double liaison carbone-carbone. Pour cela, des procédés faisant intervenir la catalyse photoinduite ont été employés.Tout d'abord, la synthèse d'amines β-trifluorométhylées a été mise au point en utilisant des enecarbamates comme substrats de départ. Une deuxième approche a consisté à utiliser des styrènes, commerciaux ou plus facile d'accès, et d'introduire l'atome d'azote par addition concomitante du nucléophile et du groupement CF₃. Cette stratégie a été ensuite étendue à d'autres nucléophiles carbonés ou halogénés de façon obtenir une grande diversité structurale. Enfin, la réactivité inattendue des 2-vinylbenzaldéhydes nous a permis d'appliquer nos méthodologies photocatalysées à la synthèse de phthalanes, composés présents dans un grand nombre de produits naturels ou biologiquement actifs. / Over the past decade, organic fluorine chemistry has attracted wide interest due to the unique nature of this halogen which modifies the physicochemical properties of molecules. Numerous fluorinated compounds are nowadays used in medicine and crop science. These features have stimulated the development of new strategies for the efficient introduction of fluorine, especially the trifluoromethyl group into organic molecules. Among the contemporary methods, visible-light photoredox trifluoromethylation of alkenes is an efficient and attractive strategy. This first aim was to develop a methodology giving rise to original β-trifluoromethylamines. We could efficiently perform a photocatalyzed α-β-difunctionalization of enecarbamates through a three-component reaction between enecarbamates, Togni reagent, and a nucleophile: alcohol, cyanide or azide. Another approach uses styrenes, which are commercially available compounds or easily accessible. The nitrogen atom was introduced by concomitant addition of a CF₃ group and an azido or amino function. The second project of my PhD was to extend this methodology to aromatic or heteroaromatic nucleophiles leading to the formation of 1,1 diarylalkane derivatives, which are present in many biologically active products. Changing the nucleophilic partner to halogen (chlorine, bromine or iodine) is also very effective. Finally, the photoredox-mediated process has been applied to the synthesis of 1,3-dihydroisobenzofurans, commonly named phthalans and their nitrogen analogs: 1,3-isoindolines.

La catalyse par les métaux de transition a pris une ampleur considérable depuis quelques décennies et est devenue un outil puissant en chimie organométallique. La réaction de CH ortho fonctionnalisation, impliquant une catalyse duale palladium/norbornène, découverte à la fin des années 90, a permis une grande avancée dans le domaine des réactions multi-composantes. Elle permet d’accéder à des structures polycycliques via un mécanisme original, impliquant la formation d’un palladacycle. Elle constitue également la première réaction catalytique incluant trois états d’oxydation du palladium (0, II et IV). Dans un contexte où la chimie tend à être plus éco-compatible, nous souhaitions tirer avantage de cette réaction pour la synthèse de dibenzoazépines. Ils représentent en effet d’intéressants motifs utilisés aussi bien en organocatalyse que comme composés bioactifs, cependant les synthèses existant à ce jour ne permettent pas de diversifier la structure de ces molécules et requièrent souvent des séquences multiples étapes ou des réactifs toxiques. La synthèse de dibenzoazépines a ainsi été réalisée selon une approche à trois composants incluant une bromobenzylamine, un iodure aromatique ortho substitué et une oléfine portant un groupement électro-attracteur via une séquence de CH ortho fonctionnalisation/Heck/aza-Michael. Remarquablement, cette dernière étape présente une diastéréosélectivité totale. L’emploi de bromobenzylamine substituée racémique montre la même sélectivité grâce à un dédoublement cinétique. L’accès à un large panel de molécules, ainsi qu’aux imines correspondantes via un mécanisme de rétro-Mannich par l’emploi d’une oléfine énolisable, démontre la robustesse de la réaction d’ortho CH-fonctionnalisation. La formation de liaison carbone-carbone par les métaux de transition a été largement développée depuis quelques décennies. Cependant elle génère souvent des déchets et l’utilisation de réactifs toxiques à haute température. La catalyse photorédox connaît un vif intérêt depuis peu et a l’avantage d’utiliser la lumière comme source d’énergie couplé à une faible quantité catalytique de métal ou d’organocatalyseur. Nous avons ainsi développé une méthode de couplage biaryalique via une catalyse photorédox médiée par un complexe de ruthénium. Les précurseurs à coupler que sont les arènes diazoniums ont l’avantage de ne générer comme déchets que du diazote, et réalise une réaction de substitution homolytique aromatique sur des accepteurs aromatiques ou hétéroaromatiques. De plus elle se déroule à température ambiante en l’absence de base. Elle constitue donc une alternative pour le couplage biarylique en une chimie éco-compatible. / Catalysis by transition metal has considerably grown these decades and has become a powerful tool in organometallic chemistry. The CH ortho fonctionnalisation reaction, involving a duale palladium/norbornene catalysis, discovered at the end of the 90’s, allowed a breakthrough in the field of multi-component reactions. It provides access to polycyclic structures through an original mechanism, involving a palladacycle formation. It is the first catalytic reaction including three oxidation states of palladium (0, II and IV). In a context where the chemistry is going to be more ecocompatible, we wished taking advantage of this reaction to synthetize dibenzoazepines. They represent interesting scaffold both as organocatalysts and as bioactive compounds, however the existing synthesis don’t allow diversifying the structure of these molecules and often requiring multi-step sequences or toxic reagents. Dibenzoazepines synthesis has been realised according a three components approach from readily available reagents, a bromobenzylamine, an ortho substituted aromatic iodide and an electrowithdrawing olefin via a CH ortho fonctionnlisation/Heck/aza-Michael sequence. Remarquably, this last step presents a total diastereoselectivity. Using racemic substituted bromobenzylamine shows the same selectivity thanks to a parallel kinetic resolution-like mechanism. The access to a wide range of molecules, and the corresponding imine via a retro-Mannich mechanism using an enolisable olefin demonstrates the robustness of the ortho CH fonctionnalisation reaction.  Carbon-carbon bond formation by transition metal has been largely developped since decades. However, it often generate waste and use toxic reagent at high temperature. Photoredox catalysis is a great success recently and have the advantage to use light as energy source and small amounts of metal and organocatalyst. We have developed a method of biarylic coupling via a photoredox catalysis mediated by a ruthenium complex. Arene diazonium, the precursor coupled, have the advantage to generate diazote as waste, and realise an homolytic aromatic substitution on aromatic and heteroaromatic acceptors. Moreover, it takes place at room temperature without base. It is an alternative for the biarylic coupling and an green chemistry.

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In this doctoral thesis, we have studied the oxidation of carboxylic acids to obtain the corresponding acyloxy radicals, using visible light and non-toxic and inexpensive organic dyes, as photocatalysts. On the one hand, we study the photooxidation of aromatic carboxylic acids to obtain acyloxy radicals, whose decarboxylation is relatively slow (Chapter I and Chapter II). On the other hand, we describe the photooxidation of aliphatic carboxylic acids, to take advantage of the rapid decarboxylation of the corresponding acyloxy radicals, to generate nucleophilic radicals that were trapped by different reagents (Chapter III to Chapter V). It should be noted that all the protocols are free of expensive and toxic noble metals, the reactions were promoted with visible light at room temperature and the scalability of some reactions was demonstrated in batch conditions or using flow chemistry. In addition, mechanistic studies were carried out to propose plausible photocatalytic routes to all the reactions studied.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第23925号 / 工博第5012号 / 新制||工||1782(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻 / (主査)教授 村上 正浩, 教授 杉野目 道紀, 教授 中尾 佳亮 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

<p dir="ltr">Aromatic phosphonates and phosphine oxides are highly desirable synthetic targets used in pharmaceuticals, natural products, agrichemicals, catalysis, and materials science. While a variety of aromatic precursors have been used to access these motifs, aryl halides remain one of the most desirable coupling partners owing to their low cost, commercial availability, and regioselective reactivity. Traditional phosphonation often requires the use of harsh reductants in the presence of liquid ammonia, which are caustic and pose incredible environmental concerns. Milder, transition metal-catalyzed approaches have been developed, but can be limited by air sensitivity, cost, low reaction selectivity, and low functional group compatibility. Photoredox catalysis has been significantly advanced in the past decade in the pursuit of greener, more sustainable avenues to facilitate desirable reaction transformations under mild conditions. These methods most commonly use a dual catalytic strategy in which a metal is paired with an organocatalyst. While these approaches enable facile phosphonation of a variety of aromatic precursors, the metals and organocatalysts used are often expensive and toxic. Indeed, there remains unexplored chemical space for transition metal-free photoredox-catalyzed aryl C-P bond formations. Herein, we present a series of transition metal-free, photoredox-catalyzed approaches to the phosphonation of aryl halides. The approaches and mechanistic works will be discussed in the following order: </p><p dir="ltr">First, the discovery that 10<i>H</i>-phenothiazine (PTZ) enables the transition metal-free phosphonation of aryl halides using trialkyl phosphites will be presented. PTZ serves as a photocatalyst capable of reducing the aryl halide to access aryl radicals, which readily couple with phosphite esters. This transformation exhibits broad functional group tolerance in good to excellent yields. Then, photoredox catalysis by PTZ enables the formation of unsymmetrical aromatic phosphine oxides using triphenylphosphine (PPh₃) and aryl halides. This is the first work in which PPh₃ has been used as the starting material, and the reaction proceeds via the alkaline hydrolysis of quaternary phosphonium salts. The final work exhibits novel photocatalytic activity of <i>N</i>-heterocyclic carbenes (NHC) to activate aryl halides, form aryl radicals, and enable phosphonation. This method displays broad functional group tolerance under mild conditions and highlights its untapped synthetic utility as a photocatalyst.</p>

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La catalyse photoredox en lumière visible a réussi à s'imposer comme une méthode douce et éco-compatible de formation d'espèces radicalaires, et plus particulièrement de radicaux carbonés. Bien que cette catalyse ait su prouver son efficacité pour la formation de liaisons carbone-carbone/hétéroatome, les radicaux carbonés formés sont très souvent stabilisés. A l'inverse, les alkyles bis-catécholato silicates ont montré leur capacité à engendrer des radicaux alkyles non stabilisés par photooxydation à l'aide de complexes polypyridine de métaux de transition (Ru, Ir) photoactifs en lumière visible mais aussi de photocatalyseurs organiques. Les radicaux formés peuvent ainsi être piégés par différents accepteurs radicalaires. En outre, les alkyles bis-catécholato silicates sont engagés en présence d'électrophiles comme des halogénures éthyléniques ou (hétéro)aromatiques dans des conditions de catalyse duale photoredox/nickel afin de former des liaisons C(sp2) - C(sp3). La méthodologie a été étendue au couplage C(sp3) - C(sp3) avec toutefois quelques limitations. D'autre part, une étude comparant les silicates et les " ate-complexes " de bore pour la formation de radicaux par processus d'oxydation est présentée. Enfin, des travaux prometteurs sur l'oxydation des silicates par des complexes de cuivre portant des ligands non-innocents ont été amorcés. / Photoredox catalysis in visible light has succeeded in establishing itself as a gentle and eco-compatible method of formation of radical species, and more particularly of carbon radicals. Although this catalysis has proved to be efficient for the formation of carbon-carbon/heteroatom bonds, the generated carbon centered radicals are oftenverystabilized.Conversely, bis-catecholato silicates have shown to be capable of generating alkyl radicals that are not stabilized by photooxidation using polypyridine complexes of transition metals (Ru, Ir) that are photoactive in visible light but also organic photocatalysts. The radicals formed can thus be trapped by various radical acceptors. In addition, the bis-catecholato silicates can be employed in cross-coupling reactions with alkene halides and (hetero)aromatic halides under photoredox/nickel dual catalysis conditions for the formation of C(sp2) – C(sp3) bonds. The methodology can also be extended to C(sp3) – C (sp3) with some limitations. On the other hand, a study comparing the silicates and the "ate-complex" of boron for the formation of radicals by oxidation process is presented. Finally, promising works on the oxidation of silicates by copper complexes bearing non-innocent ligands have been initiated.