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En una societat clarament influenciada per les noves tecnologies, els nous avaneçosen computació mòbil han suposat un canvi trepidant en els hàbits d'interacció amb elssistemes i d'accions a una informació omnipresent. Qualsevol entorn pot devenir un escenaripotencial per a la realització de tasques interactives, i fins i tot en col·laboració amb altresusuaris, sense renunciar a la mobilitat. Paral·lelament, les aplicacions tendeixen a oferir unsuport col·laboratiu, ja sigui per motius socials o de productivitat. Avui en dia la ubiqüitatde la interacció és un fet plausible.Aquest escenari introdueix la necessitat d'aportar solucions software que incloguin elfactor de diversitat en el context d'ús. Encara que les tècniques desenvolupades fins araen la disciplina de la Interacció Persona Ordinador proporcionen una base sòlida, aquesttipus d'aspectes no han estat coberts de manera plenament satisfactòria. Es requereixensuports fexibles, exhaustiu i sistemàtics per al disseny i execució d'interfases d'usuari ca-paces d'adaptar-se a les diverses situacions que poden sorgir durant el procés d'interacció.Precisament aquesta flexibilitat per suportar variacions de diferent índole en el contextd'ús sense descuidar la usabilitat defineix el concepte de plasticitat de la interface d'usuari.En l'estudi d'aquesta problemàtica es perfilen dos problemes diferenciats: (a)l'increment de la complexitat en el disseny d'aquest tipus d'interfases; i (b) una crei-xent demanda d'adaptació dinàmica i evolutiva. En aquest treball es proposa l'estudiper separat d'aquests dos reptes, caracteritzats a través de dos sub-conceptes de plasti-citat denominats respectivament plasticitat explícita i plasticitat implícita. L'enfocamentbasat en aquesta divisió, el qual delimita l'espai de solució del problema, rep el nom deVisió Dicotòmica de Plasticitat", i és el que fonamenta aquest treball.La visió dicotòmica combina dos motors de natura diferent que s'emmarquen en elsdos costats oposats d'una arquitectura client-servidor. Seguint la mateixa terminologia,aquests motors s'anomenen respectivament Motor de Plasticitat Explícita, que ofereix su-port en el disseny i desenvolupament d'interfases d'usuari plàstiques i sensibles al grup,així com per al manteniment d'un coneixement compartit; i Motor de Plasticitat Implícita,capaç de detectar l'entorn i reaccionar adequadament davant un conjunt preestablert decircumstàncies, entre les que s'inclouen les relatives al treball en grup. La incorporació deles circumstàncies de grup en la caracterització del context d'ús i en el procés de plasticitatresulta innovadora i obre un camí de solució conjunta per la plasticitat i els problemesintrínsecs als escenaris col·laboratius. / En una sociedad claramente influenciada por las nuevas tecnologías, los nuevos avancesen computación móvil han supuesto un cambio trepidante en los hábitos de interacción conlos sistemas y de acceso a una información omnipresente. Cualquier entorno puede devenirun escenario potencial para la realización de tareas interactivas, inclusive en colaboracióncon otros usuarios, sin renunciar a la movilidad. Paralelamente, las aplicaciones tienden aofrecer un soporte colaborativo, ya sea por motivos sociales o de productividad. Hoy endifusa la ubicuidad de la interacción es un hecho plausible.Este escenario introduce la necesidad de aportar soluciones software que incluyan elfactor de diversidad en el contexto de uso. Aunque las técnicas desarrolladas hasta ahoraen la disciplina de la Interacción Persona Ordenador proporcionan una base sólida, estetipo de aspectos no han sido cubiertos de manera plenamente satisfactoria. Se requierensoportes flexibles, exhaustivos y sistemáticos para el diseño y ejecución de interfaces deusuario capaces de adaptarse a las diversas situaciones que pueden surgir durante el procesode interacción. Precisamente esa flexibilidad para soportar variaciones de distinta índoleen el contexto de uso sin descuidar la usabilidad define el concepto de plasticidad de lainterfaz de usuario.En el estudio de esta problemática se perfilan dos problemas diferenciados: (a) el in-cremento de la complejidad en el diseño de este tipo de interfaces; y (b) una crecientedemanda de adaptación dinámica y evolutiva. En este trabajo se propone el estudio porseparado de estos dos retos, caracterizados a través de dos sub-conceptos de plasticidad de-nominados respectivamente plasticidad explícita y plasticidad implícita. El enfoque basadoen esta división, el cual delimita el espacio de solución del problema, recibe el nombre deVisión Dicotómica de Plasticidad", y es el que fundamenta este trabajo.La visión dicotómica combina dos motores de naturaleza distinta que se enmarcan enlos lados opuestos de una arquitectura cliente-servidor. Siguiendo la misma terminología,estos motores se denominan respectivamente Motor de Plasticidad Explícita, que ofrecesoporte en el diseño y desarrollo de interfaces de usuario plásticas y sensibles al grupo,así como para el mantenimiento de un conocimiento compartido; y Motor de PlasticidadImplícita, capaz de detectar el entorno y reaccionar adecuadamente ante un conjuntopreestablecido de circunstancias, entre las que se incluyen las relativas al trabajo en grupo.La incorporación de las condiciones de grupo en la caracterización del contexto de uso y enel proceso de plasticidad resulta innovadora y abre un camino de solución conjunta parala plasticidad y los problemas intrínsecos a los escenarios colaborativos. / In a society clearly infuenced by new technologies, new advances in mobile computinghave supposed a tremendous change in the habits of interaction with systems and accessto an information that is undergoing omnipresent. For one thing, any environment canbecome a potential scenario for carrying out interactive tasks, even in collaboration withother users, and without renouncing mobility. Furthermore, applications tend to other col-laborative features, either for social or performance reasons. Today, ubiquity in interactionis a laudable fact.This scenario introduces the need for contributing software solutions that tackle thediversity factor in the context of use. Although the techniques developed up to now in theHuman-Computer Interaction discipline provide a solid foundation, these aspects have notbeen covered in an altogether satisfactory way. A flexible, comprehensive and systematicsupport for the design and execution of user interfaces able to adapt themselves to thesituations likely to arise during interaction is required. It is precisely this flexibility tosupport diferent types of variations in the context of use without neglecting usability thatdefines the plasticity of the user interface concept.In the study of this issue, two well-defined problems appear: (a) the increasing com-plexity in the design of these kinds of interfaces; and (b) an increasing demand for dynamicand evolving adaptation. This work proposes the separate study of these two challenges,which are characterized by means of two sub-concepts of plasticity called explicit plasticityand implicit plasticity respectively. The approach based on this division, which delimitsthe problem solution space, receives the name of Dichotomic View of Plasticity", and itlays the foundations of this work.The dichotomic view combines two diferent types of engines that are located on theopposite sides of a client-server architecture. Following the same terminology, these enginesare called respectively Explicit Plasticity Engine, which users support to both the designand development of plastic and group-aware user interfaces and the maintenance of shared-knowledge; and Implicit Plasticity Engine, which is able to detect the environment andreact appropriately under a pre-established set of circumstances, among them those relatedto the work in group. The inclusion of the group conditions in the context of use and theplasticity process turns out to be innovative and it opens a way of dealing with plasticityand the problems intrinsic to collaborative scenarios in a combined manner.

Los objetivos principales de esta Tesis doctoral fueron: 1) cuantificar los efectos agudos y crónicos de fármacos opiáceos (mi-, delta- y kappa-selectivos) así como los cambios inducidos durante los estados de abstinencia (procesos de tolerancia y dependencia) sobre la vía de señalización del receptor Fas (formas de expresión de Fas, proteína de acople FADD y caspasas efectoras) en cerebro de rata; 2) identificar el tipo de receptor opioide involucrado en la modulación del complejo de señalización Fas/FADD mediante la utilización de ratones deficientes en receptores opioides (mi-, delta- y kappa-KO), e investigar la posible existencia de un tono opioide endógeno regulando las proteínas de esta vía en el cerebro; 3) averiguar si la modulación del complejo Fas y/o FADD por fármacos opiáceos implica (como mecanismo molecular) la participación de MAPK ERK1/2, analizando la reversión de un efecto opioide tras inhibición selectiva de los enzimas MEK1/2, tanto "in vitro" (PD98059) en células SH-SY5Y, como "in vivo" (SL 327) en cerebro de rata; 4) cuantificar en cerebro humano "postmortem" el estatus de la vía Fas/FADD y caspasas efectoras, así como los componentes de la vía de señalización del AMPc (AC/PKA/CREB) y de las MAPK (Ras/Raf/MEK/ERK) en la corteza prefrontal de adictos a opiáceos, como modelo experimental más directo al problema de la adicción en humanos.Las diversas proteínas de estudio se cuantificaron mediante técnicas inmunológicas cuantitativas (separación electroforética seguida de Western blot) empleando anticuerpos específicos. Los principales resultados y conclusiones mayores de este trabajo de Tesis doctoral son:1. La adicción a opiáceos en cerebro de rata se asocia con incrementos en la densidad del receptor apoptótico Fas y con decrementos de la proteína FADD, transductora de la señal de muerte, sin que además se alteren las caspasas efectoras 8 y 3, lo que sugiere que los procesos de adicción a estos fármacos no están asociados con la inducción de apoptosis cerebral mediados por esta vía.2. La modulación de Fas (receptor nativo) por opiáceos depende mayormente del receptor mi-opioide, y la regulación de sus formas agregadas (trímeros relevantes en el inicio de la señalización) así como la de FADD se asocia con el receptor delta-opioide, lo que demuestra una modulación diferencial de los componentes de esta vía por el sistema opioide que podría tener repercusiones terapéuticas.3. La modulación inhibitoria de FADD por agonistas delta-opiáceos es dependiente, a través de un mecanismo indirecto, de la activación de las quinasas MAPK ERK1/2, vía de señalización que a su vez se ha relacionado con la regulación de varios mecanismos anti-apoptóticos. 4. La adicción a opiáceos en cerebro humano se asocia con una disminución en la densidad de FADD en la corteza prefrontal (efectos a corto y largo plazo) sin que se alteren las diversas formas del receptor Fas y ciertas caspasas efectoras, lo que de nuevo demuestra una probable menor actividad de esta proteína acopladora de Fas en este modelo humano de adicción a opiáceos. 5. La adicción a opiáceos en cerebro humano (efectos a largo plazo) también se asocia con una aparente normalización de los componentes de la vía de señalización del AMPc (AC I, PKA, CREB y pCREB) y con una marcada inhibición de la vía de las MAPK (formas fosforiladas de MEK y de ERK1/2), lo que sugiere la inducción de alteraciones de plasticidad neuronal en estos cerebros humanos.En su conjunto, los resultados de esta Tesis demuestran la clara participación del complejo Fas/FADD en la adicción a opiáceos, tanto en los procesos de tolerancia como de dependencia física, lo que añade un nuevo nivel de complejidad a la señalización de los receptores opioides, probablemente mediatizando efectos no-apoptóticos relacionados con fenómenos de plasticidad neuronal. / The aim of this PhD work was to investigate the interactions between opioids receptors and the signaling pathway of the Fas/FADD (Fas Associated-Death Domain) receptor, involved in the regulation of apoptosis and neuronal plasticity. The main results and conclusions are: 1) opiate addiction in rat brain is associated with a strong up-regulation of the pro-apoptotic Fas receptor and a moderate down-regulation of the anti-apoptotic Bcl-2 oncoprotein, without altering the content of caspases-8/3, suggesting that possible apoptotic signals engaged by Fas activation would be offset by decreased signal transduction through FADD and effector caspases-8/3; 2) the mi-opioid receptors appears to be associated with a tonic stimulation of monomeric Fas receptor, whereas the delta-opioid receptors tonically inhibits the basal density of trimeric Fas as well as that of FADD. This suggests posible homeostatic interactions between mi- and delta-opioid receptors in the control of Fas receptor machinery, being a major task of the delta-receptor to restrain the activation of Fas signalling; 3) the direct involvement of the two MAP kinases (sequential activation of MEK and ERK) in the in vivo regulation of FADD by the opiate; 4) opiate addiction in human brain is associated with a down-regulation of the inmunodensity of FADD in the prefrontal cortex (short-term and long-term abuse) without altering Fas receptor and effector caspases-8/3; 5) opiate addiction in human brain (long-term abuse) is associated with a normal regulation of the components of the cyclic AMP pathway components (AC I, PKA, CREB, pCREB) and with an important down-regulation of the MAPK (specially pMEK and pERK) pathway components in the prefrontal cortex, suggesting alterations in the neuronal plasticity in those human brains. In summary, the results of this PhD work demonstrated a clear participation of the complex Fas/FADD in opiate addiction, suggesting a new level of complexity in the signaling mediated through the activation of opioids receptors, probably mediating non-apoptotic effects related with neuronal plasticity.

The CHRNA5/A3/B4 genomic cluster encodes for the alpha5, alpha3 and beta4 subunits of the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Human genetic studies have revealed a significant association of variants in this genomic region with nicotine dependence. However, the mechanisms through which overexpression of these three subunits may influence smoking-related behaviours is not understood. To gain insight in the possible mechanisms, we used a BAC transgenic mouse model overexpressing this cluster containing the three genes together with their transcriptional regulatory elements. We found that overexpression of the cluster: i) increases sensitivity to the pharmacological effects of nicotine; ii) modifies particular cognitive domains associated to drug addiction and hippocampal neuronal complexity and synaptic plasticity; and iii) shifts the rewarding and aversive properties of nicotine and the manifestation of nicotine-withdrawal syndrome. Our study suggests that the genomic cluster CHRNA5/A3/B4 contributes to genetic vulnerability to nicotine addiction and promotes smoking-related behaviours possibly through hippocampal plasticity changes. / El cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 codifica per les subunitats alfa5, alfa3 i beta4 dels receptors d’acetilcolina (nAChRs). Estudis de genètica humana han revelat que variants en aquesta regió genòmica estan significativament associats a la dependencia a nicotina. Malauradament, els mecanismes pels quals la sobreexpressió d’aquestes tres subunitats influencia comportaments relacionats amb el consum de tabac no són del tot coneguts. Per tal d’entendre els possibles mecanismes, hem utilitzat un model de ratolí transgènic que sobreexpressa aquest cluster amb els tres gens i les seus elements de regulació transcripcional. Hem trobat que la sobreexpressió del cluster: i) incrementa la sensibilitat als efectes farmacològics de la nicotina; ii) modifica determinats dominis cognitius associats a l’addicció a droges i la complexitat neuronal i plasticitat sinàpica de l’hipocamp; a més a més iii) canvia les propietats de recompensa i aversió de la nicotina i la manifestació del síndrome d’abstinència. El nostre estudi suggereix que el cluster genòmic CHRNA5/A3/B4 contribueix a la vulnerabilitat genètica a l’adicció a la nicotina i promou comportaments relacionats amb el consum de tabac possiblement a través de canvis de plasticitiat a l’hipocamp.

Lesioned axons do not regenerate in the adult mammalian central nervous system, owing to the overexpression of inhibitory molecules such as myelin-derived proteins or chondroitin sulphate proteoglycans. In order to overcome axon inhibition, strategies based on extrinsic and intrinsic treatments have been developed. For myelin-associated inhibition, blockage with NEP1-40, receptor bodies or IN-1 antibodies has been used. In addition, endogenous blockage of cell signalling mechanisms induced by myelin-associated proteins is a potential tool for overcoming axon inhibitory signals. We examined the participation of glycogen synthase kinase 3 (GSK3beta) and ERK1/2 in axon regeneration failure in lesioned cortical neurons. We also investigated whether pharmacological blockage of GSK3beta and ERK1/2 activities facilitates regeneration after myelin-directed inhibition in two models: i) cerebellar granule cells and ii) lesioned entorhino-hippocampal pathway in slice cultures, and whether the regenerative effects are mediated by Nogo Receptor 1 (NgR1). We demonstrate that, in contrast to ERK1/2 inhibition, the pharmacological treatment of GSK3beta inhibition strongly facilitated regrowth of cerebellar granule neurons over myelin independently of NgR1. Lastly these regenerative effects were corroborated in the lesioned EHP in NgR1 -/- mutant mice. These results provide new findings for the development of new assays and strategies to enhance axon regeneration in injured cortical connections. On the other hand, and focused in the OMgp, by using recording electrophysiological nano-devices we found that, OMgp has a role in synaptic transmission, since it can induce excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) in cultured hippocampal neurons.