Die Anpassung des Aktinzytoskeletts an extrazelluläre Gewebsstrukturen ist Voraussetzung für die Interaktion mit der extrazellulären Matrix und für die Zellbewegung, einschließlich der Invasion und Metastasierung von Tumorzellen. Wir untersuchten bei invasiven B16/F1 GFP-Aktin Mausmelanomzellen, ob und wie sich Zellform, Art und Effizienz der Bewegung an physikalisch unterschiedlich beschaffene kollagenöse Umgebungen anpassen: 1) mit Kollagen-Monomeren beschichtete 2D Objektträger, 2) 2D Oberfläche einer fibrillären Kollagenmatrix und 3) Zellen, die in einer 3D Kollagenmatrix eingebettet waren. Zur Darstellung des Aktinzytoskeletts wurden Zellen eingesetzt, die GFP-Aktin Fusionsprotein exprimierten, und mittels Zeitraffer-Videomikroskopie und Konfokalmikroskopie untersucht. Im direkten Vergleich waren Struktur und Dynamik des Aktinzytoskelett wie auch Zellform und Art der Migration unterschiedlich in den verschiedenen Umgebungen. Auf 2D planer Oberfläche erfolgte eine rasche Adhäsion und Abflachung der Zellen (Spreading) mit nachfolgender Migration mit Bildung fokaler Adhäsionszonen, in die kabelartige Aktinstrukturen (Stress fibers) einstrahlten. Dagegen entwickelte sich in 3D Kollagenmatrices eine spindelförmige, fibroblastenähnliche Zellform (mesenchymal) mit zylindrischen fingerförmigen vorderen Pseudopodien, die Zug der Zelle nach vorne bewirken und hochdynamisches polymeres Aktin, nicht jedoch Stress Fibers enthielten. Eine ähnliche Zellform und Struktur des Zytoskeletts entwickelte sich in Zellen auf 2D fibrillärem Kollagen. Die Kontaktfindung und Migrationseffizienz auf oder in fibrillären Matrices war im Vergleich zu 2D kollagenbeschichteter Oberfläche erschwert, die Migrationseffizienz verringert. In Kontrollversuchen wurden Migration und polarisierte Bildung von Aktindynamik durch Inhibitoren des Aktinzytoskeletts (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide) stark gehemmt. Diese Befunde zeigen , dass die Struktur und Dynamik des Aktinzytoskeletts sowie die Art der Migration in Tumorzellen stärker als bisher angenommen durch die umgebende Kollagenstruktur bestimmt wird. Während 3D Kollagenmatrices in vivo ähnliche bipolare Zytoskelettstruktur fördern, müssen Abflachung der Zellen mit Bildung von Stress Fibers als spezifische Charakteristika von 2D Modellen angesehen werden. / The dynamics and the adaptation of the actin cytoskeleton in response to extracellular matrix structures is the prerequisite for cell polarisation, shape change, and migration, including the invasion and metastasis of tumor cells. In invasive B16-mouse melanoma cells expressing GFP-actin fusion protein we directly imaged cytoskeletal dynamics, adaptation and movement in response to physically different collagen substrata using time-lapse videomicroscopy and confocal microscopy: 1) cells on 2D surfaces coated with monomeric collagen, 2) 2D surfaces composed of fibrilliar collagen, and 3) cells which were embedded in 3D collagen matrices. In directly comparision the structure and dynamic of the actin cytoskeleton, cell shape and migration efficiency were different between the different collagen substrata. On 2D monomeric collagen quick cell adhesion, spreading, and cell flattening were followed by migration driven by focal contacts in which cable like actin structures (stress fibres) inserted. In 3D collagen matrices however, cells developed a spindle like (mesenchymal) shape with cylindrical finger-like pseudopods which generated the forward-driving force towards collagen fibres. These pseudopods contained dynamic polymerized actin yet lacked stress fibres. A similar mesenchymal cell shape and structure of the actin cytosceleton that lacked stringent focal contacts and stress fibres developed on 2D fibrilliar collagen matrices. The migration efficiency in 3D collagen was significantly lower, compared to 2D substrata, suggesting an impact of matrix barriers on the migration velocity. Both, actin polymerization and migration were severely impaired by inhibitors of the actin cytoskeleton (Cytochalasin D, Latrunculin B, Jasplakinolide), causing cell rounding and oscillatory “running on the spot”. These findings show the dynamics of the actin cytoskeleton in living melanoma cells critically dependent on and respond to the physical structure of the ECM. 3D collagen matrices hence favour in vivo-like cell shape and cytoskeletal organization while flat cell spreading and formation of stress fibres are specific cell characteristics of cells on 2D.

Plasticity is a central concept within the life-span approach of development and is defined as the ability of an individual to change and reorganize in response to environmental challenges (e.g., Baltes & Singer, 20019. Such intraindividual changes can be induced by systematic cognitive training. Recent studies suggest that substantial amounts of plasticity can be induced in executive control functions with a process-based training approach. These newer studies show that repeated practice on executive control tasks not only improved performance on these trained tasks, but also led to improvements in nontrained tasks (i.e., transfer; e.g., Jaeggi, Buschkuehl, Jonides, & Perrig, 2008; Karbach & Kray, 2009). Executive control processes are especially relevant from a developmental perspective because executive control is involved in a wide range of complex cognitive activities (e.g., van der Sluis, de Jong, & van der Leij, 2007) and is one of the most central areas of cognitive development (e.g., Craik & Bialystok, 2006). The current thesis aimed at elucidating several important questions concerning the plasticity of executive control functions induced by systematic cognitive training. Firstly, the amount, range, and stability of plasticity in adolescents and older adults were investigated. Secondly, studies explored if training design, age, and interindividual differences moderate the amount and range of plasticity. Furthermore, the current thesis aimed at exploring how process-based training specifically leads to transfer effects. To explore these questions, all studies employed a pretest-posttest-design comparing a group of participants that was trained with a process-based training approach to a group of control partici-pants that did not receive the training. Pretraining and posttraining sessions incorporated systematic assessment of transfer measures in different cognitive domains. The first study set out to investigate if executive control can be trained in adolescents with a task switching training. Additionally, the study explored what particular domains of executive control may underlie training and transfer effects, and if acute bouts of exercise directly prior to cognitive training enhance training effects. Analyses indicated substantial training effects for both training groups (with or without acute exercise) and near transfer to a similar switching task. Other findings of transfer were limited to a speed task and a tendency for faster reaction times in an updating task. Thus, findings indicate, for the first time, that executive control can be enhanced in adolescents through a short training. Furthermore, analyses suggest that updating may be of particular relevance for the effects of the task switching training. Analyses revealed no additional effects of the exercise intervention. The second study set out to explore, for the first time, the effects of a process-based training ap-proach in old-old age (above 80 years). After ten sessions of practice on working memory tasks, the training group improved in four of the five trained tasks, emphasizing the potential for plasticity even in old-old age. The gains in the training group were largely driven by individuals who started out with a low capacity in the training tasks. Thus, findings suggest that working memory can be improved with a short executive control training even in old-old age, particularly for low-capacity individuals. The absence of transfer effects in this study may point to the limits of plasticity in this age group. The third study aimed at further elucidating the mixed findings regarding the amounts of training and transfer effects induced by executive control training in older adults. For that purpose, a sample of older adults covering a wide range from young-old to old-old age (65 to 95 years) was either trained for nine sessions on a visuospatial and a verbal working memory as well as an executive control task; or served as controls. Analyses revealed significant training effects in all three trained tasks, as well as near transfer to verbal working memory and far transfer to a nonverbal reasoning task. Remarkably, all training effects and the transfer effect to verbal working memory were even stable at a nine-month follow-up. These findings suggest that cognitive plasticity is preserved over a large range of old age and that even a rather short training regimen can lead to (partly specific) training and transfer effects. However, analyses also revealed that there are a range of factors that may moderate the amount of plasticity, e.g., age and baseline performance in the training domain. To summarize, the current thesis explored effects of short executive control trainings on cognitive functions in adolescents and older adults. The findings suggest a high potential for intraindividual variability across the whole life-span. Plasticity was shown on the level of training and transfer tasks, as well as on the level of stability of effects. Furthermore, results support the notion that process-based training improves executive control processes that in turn lead to improvements in tasks that rely on these processes. The current thesis makes important contributions to the conceptual debate about the potentials and limits of training-induced plasticity across the life-span. It benefits the debate in that it specifically delineates factors that moderate the obtained effects.

Tinnitus, die Wahrnehmung eines Phantomgeräuschs, geht in den meisten Fällen mit Hörverlust einher. Es ist jedoch unbekannt, wie Hörverlust zu Tinnitus führen könnte. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Verhaltensanzeichen für Tinnitus nach Hörverlust mit erhöhten spontanen Feuerraten von Neuronen im zentralen auditorischen System korreliert sind. Zunächst untersuchen wir ob sich bei lärmbedingtem Hörverlust die Audiogramme von Patienten mit und ohne Tinnitus unterscheiden. Im Vergleich zu Patienten ohne Tinnitus haben Tinnituspatienten im Mittel weniger Hörverlust, einen steileren Abfall des Audiogramms, und die Audiogrammkante befindet sich bei höheren Frequenzen. Mit einem theoretischen Modell zeigen wir, wie tinnitusartige Hyperaktivität durch eine Stabilisierung der mittleren Feuerrate von Neuronen im zentralen Hörsystem mittels homöostatischer Plastizität entstehen kann: verringerte Aktivität von Hörnervfasern nach Hörverlust wird kompensiert durch eine Erhöhung der neuronalen Verstärkung. Dies stabilisiert die mittlere Rate, kann jedoch zu einer Erhöhung der spontanen Feuerraten führen, die dann von Art und Stärke der cochlearen Schädigung abhängen. Wir testen das Modell, indem wir es auf die Audiogramme von Patienten mit tonalem Tinnitus und Lärmschwerhörigkeit anwenden. Für jedes Audiogramm sagen wir mit dem Modell Veränderungen in der Spontanaktivität von auditorischen Neuronen vorher. Das resultierende Hyperaktivitätsmuster hat typischerweise eine deutliche Spitze, die mit einem steilen Abfall des Audiogramms einhergeht. Wenn solch eine Spitze als Grundlage für einen tonalen Tinnitus interpretiert wird, dann sagt das Modell Tinnitusfrequenzen nahe den empfundenen Tinnitustonhöhen vorher. Unser Modell stellt also eine plausible Hypothese, wie Hörverlust zu Tinnitus führen könnte, dar. Basierend auf dem Modell zeigen wir außerdem wie Hyperaktivität und somit eventuell auch Tinnitus, durch zusätzliche akustische Stimulation reduziert werden könnte. / Tinnitus is a phantom auditory sensation that is associated with hearing loss, but how hearing loss can lead to tinnitus has remained unclear. In animals, hearing loss through cochlear damage can lead to behavioral signs of tinnitus and can increase the spontaneous firing rates of central auditory neurons. To study the relation between hearing loss and tinnitus, we first analyze audiometric differences between patients with hearing loss and tinnitus and patients with hearing loss but without tinnitus. We find that tinnitus patients have on average less hearing loss, a steeper slope of the audiogram, and the audiogram edge is located at higher frequencies compared to patients without tinnitus. We then derive a computational model that demonstrates how tinnitus-related hyperactivity could arise as a consequence of a stabilization of the mean firing rates of central auditory neurons through homeostatic plasticity: decreased auditory nerve activity after hearing loss is counteracted through an increase of the neuronal response gain. This restores the mean rate, but can also lead to increased spontaneous firing rates, which depend on the type and degree of cochlear damage. Finally, we test the ability of our model to predict tinnitus pitch by applying it to audiograms from patients with noise-induced hearing loss and tone-like tinnitus. Given an audiogram, the model is used to predict changes in the spontaneous firing rates of central auditory neurons. The resulting hyperactivity pattern typically exhibits a distinct peak that is associated with a steep drop in the audiogram. If such a peak is interpreted as the basis for a tone-like tinnitus sensation, the model predicts a tinnitus frequency that is close to the patient''s tinnitus pitch. Thus, our model presents a plausible hypothesis of how hearing loss could lead to tinnitus. Based on this model, we also show how hyperactivity, and possibly also tinnitus, could be alleviated through additional acoustic stimulation.

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Die KE-Familie ist das am ausführlichsten untersuchte Beispiel für eine angeborene spezifische Sprachstörung. Die Sprachstörung in dieser Familie wird durch eine heterozygote Punktmutation im FoxP2-Gen hervorgerufen, die R553H-Mutation. Die betroffenen Mitglieder der Großfamilie haben Defizite beim Erlernen komplexer orofazialer Bewegungsabläufe als Grundlage des fließenden Sprechens und zeigen Störungen beim Sprachverständnis und beim Schreiben. Untersuchungen an der KE-Familie und an Knockout-Tieren hatten Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachstörung der KE-Familie geliefert. Entsprechend war zu erwarten, dass genauere Kenntnisse über den Einfluss vom FoxP2-Gen auf Entwicklung und Funktion des Kleinhirns helfen könnten, die Funktion von FoxP2 und seine Rolle bezüglich dieser Sprachstörung, aber auch in Hinblick auf die Sprachfähigkeit des Menschen weiter aufzuschlüsseln. Die Experimente, die der vorliegenden Promotionsarbeit zu Grunde liegen, erforschten erstmals den Einfluss der KE-Mutation im FoxP2-Gen auf synaptischer Ebene durch Untersuchungen am in der Literatur ausführlich beschriebenen erregenden Schaltkreis im Kleinhirnkortex von heterozygoten R552H-Mäusen. Elektrophysiologische Messungen dienten dazu, die Verschaltung der Parallelfasern und Kletterfasern auf die Purkinjezelle auf Veränderungen der Übertragungseigenschaften zu prüfen. Durch Induktion von Langzeitdepression und Paarpulsbahnung an der Parallelfaser-Purkinjezell-Synapse sollte die synaptische Plastizität untersucht werden. Es zeigten sich eine intakte Verschaltung der erregenden Eingänge auf die Purkinjezelle, jedoch Veränderungen der Langzeit- und der Kurzzeitplastizität: Nach Induktion von Langzeitdepression entwickelte sich diese signifikant schneller. Die Paarpulsbahnung war bei kurzen Interstimulusintervallen signifikant verstärkt. Die Befunde sprechen für einen Einfluss des FoxP2-Gens auf die synaptischen Eigenschaften im Kleinhirnkortex. Die Aufschlüsselung dieses Einflusses und seine Bedeutung für die Sprachstörung der KE-Familie und die Sprachentwicklung beim Menschen ist Gegenstand weiterer Forschung.

Plasticity is a central concept within the life-span approach of development and is defined as the ability of an individual to change and reorganize in response to environmental challenges (e.g., Baltes & Singer, 20019. Such intraindividual changes can be induced by systematic cognitive training. Recent studies suggest that substantial amounts of plasticity can be induced in executive control functions with a process-based training approach. These newer studies show that repeated practice on executive control tasks not only improved performance on these trained tasks, but also led to improvements in nontrained tasks (i.e., transfer; e.g., Jaeggi, Buschkuehl, Jonides, & Perrig, 2008; Karbach & Kray, 2009). Executive control processes are especially relevant from a developmental perspective because executive control is involved in a wide range of complex cognitive activities (e.g., van der Sluis, de Jong, & van der Leij, 2007) and is one of the most central areas of cognitive development (e.g., Craik & Bialystok, 2006). The current thesis aimed at elucidating several important questions concerning the plasticity of executive control functions induced by systematic cognitive training. Firstly, the amount, range, and stability of plasticity in adolescents and older adults were investigated. Secondly, studies explored if training design, age, and interindividual differences moderate the amount and range of plasticity. Furthermore, the current thesis aimed at exploring how process-based training specifically leads to transfer effects. To explore these questions, all studies employed a pretest-posttest-design comparing a group of participants that was trained with a process-based training approach to a group of control partici-pants that did not receive the training. Pretraining and posttraining sessions incorporated systematic assessment of transfer measures in different cognitive domains. The first study set out to investigate if executive control can be trained in adolescents with a task switching training. Additionally, the study explored what particular domains of executive control may underlie training and transfer effects, and if acute bouts of exercise directly prior to cognitive training enhance training effects. Analyses indicated substantial training effects for both training groups (with or without acute exercise) and near transfer to a similar switching task. Other findings of transfer were limited to a speed task and a tendency for faster reaction times in an updating task. Thus, findings indicate, for the first time, that executive control can be enhanced in adolescents through a short training. Furthermore, analyses suggest that updating may be of particular relevance for the effects of the task switching training. Analyses revealed no additional effects of the exercise intervention. The second study set out to explore, for the first time, the effects of a process-based training ap-proach in old-old age (above 80 years). After ten sessions of practice on working memory tasks, the training group improved in four of the five trained tasks, emphasizing the potential for plasticity even in old-old age. The gains in the training group were largely driven by individuals who started out with a low capacity in the training tasks. Thus, findings suggest that working memory can be improved with a short executive control training even in old-old age, particularly for low-capacity individuals. The absence of transfer effects in this study may point to the limits of plasticity in this age group. The third study aimed at further elucidating the mixed findings regarding the amounts of training and transfer effects induced by executive control training in older adults. For that purpose, a sample of older adults covering a wide range from young-old to old-old age (65 to 95 years) was either trained for nine sessions on a visuospatial and a verbal working memory as well as an executive control task; or served as controls. Analyses revealed significant training effects in all three trained tasks, as well as near transfer to verbal working memory and far transfer to a nonverbal reasoning task. Remarkably, all training effects and the transfer effect to verbal working memory were even stable at a nine-month follow-up. These findings suggest that cognitive plasticity is preserved over a large range of old age and that even a rather short training regimen can lead to (partly specific) training and transfer effects. However, analyses also revealed that there are a range of factors that may moderate the amount of plasticity, e.g., age and baseline performance in the training domain. To summarize, the current thesis explored effects of short executive control trainings on cognitive functions in adolescents and older adults. The findings suggest a high potential for intraindividual variability across the whole life-span. Plasticity was shown on the level of training and transfer tasks, as well as on the level of stability of effects. Furthermore, results support the notion that process-based training improves executive control processes that in turn lead to improvements in tasks that rely on these processes. The current thesis makes important contributions to the conceptual debate about the potentials and limits of training-induced plasticity across the life-span. It benefits the debate in that it specifically delineates factors that moderate the obtained effects.:Abstract ..............................................................................................1 1 General Introduction .....................................................................3 1.1 Plasticity of cognitive functions ...................................................5 1.2 Executive control functions .........................................................6 1.3 Cognitive training of executive control functions .......................9 2 Outline and Central Questions ......................................................19 2.1 What amount of plasticity does executive control training induce in different age groups? .........................................................................19 2.2 Do training and transfer effects of executive control training remain stable over time? ....................................................................20 2.3 Do training design, age, and baseline performance moderate the amount of plasticity? ...........................................................................20 2.4 Are changes in trained tasks specifically related to changes in transfer tasks? .................................................................................21 3 Study 1 - Effects of a Task Switching Training in Adolescents .......22 3.1 Introduction ..............................................................................22 3.2 Methods ....................................................................................27 3.3 Results ......................................................................................33 3.4 Discussion .................................................................................43 4 Study 2 - Effects of a Working Memory Training in Old-Old adults .48 4.1 Introduction ...............................................................................48 4.2 Methods .....................................................................................51 4.3 Results .......................................................................................54 4.4 Discussion ..................................................................................59 5 Study 3 - Factors Moderating Effects of Working Memory Training in Older Adults .......................................................................63 5.1 Introduction ................................................................................63 5.2 Methods ......................................................................................67 5.3 Results .........................................................................................71 5.4 Discussion ...................................................................................78 6 General Discussion .........................................................................83 6.1 Summary of empirical findings .....................................................83 6.2 Integration of the main empirical findings ...................................85 6.3 Conclusion and Outlook ...............................................................95 6.4 Summary ......................................................................................98 References ..........................................................................................99 Appendix ............................................................................................112

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Das Cochlea-Implantat (CI) ermöglichte bereits >300 000 hochgradig hörgeschädigten Menschen weltweit eine grundsätzlich wiederhergestellte Hörfunktion. Es wird angenommen, dass sich das Sprachverständnis von CI-Trägern verbessert, wenn die funktionale Trennung der CI-Kanäle erhöht wird. Neben verschiedenen auf die auditorische Peripherie beschränkten Ansätzen gibt es Überlegungen, eine verbesserte Kanaltrennung durch die Rehabilitation taubheitsinduzierter Degenerationen in der spektralen Verarbeitung im zentralen auditorischen System zu erreichen. Es konnte in ertaubten Tieren bislang allerdings kein adäquates CI-Stimulationsmuster beschrieben werden, dass es erlaubte, eine gezielte neuronale Plastizität in der spektralen Verarbeitung zu induzieren. Die Arbeitsgruppe um M.P. Kilgard (UT Dallas, USA) zeigte in mehreren Studien in hörenden Tieren, dass auditorische Stimulation gepaart mit elektrischer Vagusnerv-Stimulation (VNS) zu einer gezielten kortikalen Plastizität führt. Diese gepaarte Stimulation konnte die spektrale Verarbeitung von Signalen im auditorischen Kortex (AC) gezielt beeinflussen und so z.B. pathologisch verbreiterte Repräsentationen von Tönen wieder verfeinern. Dieses hochgradige Potential für gezielte Plastizität im AC durch die gepaarte VNS scheint eine vielversprechende Lösung darzustellen, um die durch verbreiterte Repräsentation im ertaubten AC verminderte CI-Kanaltrennung zu verbessern. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Promotion die Übertragbarkeit dieses hochgradigen Potentials auf das ertaubte und CI-stimulierte auditorische System evaluiert werden. Um die CI-Kanaltrennung zu untersuchen, wurde ein Multikanal-CI für die Mongolische Wüstenrennmaus (Gerbil) entwickelt. Trotz der kleinen Ausmaße von Cochlea und AC im Gerbil und der generell breiten neuronalen Erregung durch intracochleäre elektrische Stimulation konnte eine tonotop organisierte und selektive Repräsentation der neuronalen Antworten für mehrere CI-Kanäle im AC nachgewiesen werden. Für die gepaarte CI/VN-Stimulation wurden die Tiere zusätzlich mit einer Manschettenelektrode um den linken zervikalen Nervus vagus (VN) implantiert. Die chronischen Implantate erlaubten über mehrere Wochen hinweg eine stabile und zuverlässige elektrische Stimulation im frei-beweglichen Gerbil. Damit kombiniert das in dieser Promotion entwickelte Multikanal-CI-VNS-Modell die Vorteile einer tonotop selektiven und stabilen neuronalen Aktivierung mit den ethischen, kostenrelevanten und entwicklungsbezogenen Vorteilen, die der Einsatz von Kleinnagern bietet. Als nächster Schritt wurde das grundsätzliche Potential der gepaarten CI/VN-Stimulation für gezielte plastische Veränderungen im AC des Gerbils getestet. Engineer et al. (2011) hatten bereits in akustischen Studien in hörenden Ratten die kortikale Überrepräsentation eines einzelnen chronisch mit VNS gepaarten Tones gezeigt. In der vorliegenden Promotion wurde versucht, die Ergebnisse aus der akustischen Studie in hörenden Ratten in zwei verschiedenen Studien im Gerbil zu reproduzieren. Analog zur gepaarten Ton/VN-Stimulation in der Ratte untersuchten wir zuerst in ertaubten Gerbils die Auswirkungen einkanaliger CI-Stimulation gepaart mit VNS. Im AC des Gerbils konnten keine Veränderung der zentralen Repräsentation des VNS gepaarten CI-Kanals festgestellt werden. Um speziesspezifische (Ratte vs. Gerbil) und stimulusspezifische (akustisch vs. elektrisch) Unterschiede zwischen den Studien als mögliche Gründe für das Ausbleiben der VNS induzierten Plastizität auszuschließen, wurde nun die gepaarte Ton/VN-Stimulation (Engineer et al., 2011) im hörenden Gerbil wiederholt. Eine kortikale Überrepräsentation des VNS gepaarten Signals konnte aber auch im hörenden Gerbil nicht reproduziert werden. Mögliche Gründe für die Diskrepanz zwischen unseren Ergebnissen im Gerbil und den publizierten Ergebnissen in der Ratte werden diskutiert. Die generelle Funktionsfähigkeit der VNS in den chronisch stimulierten Tieren wurde durch die Ableitung VNS evozierter Potentiale (VNEP) kontrolliert. Ein speziesspezifischer Unterschied erscheint bei der biologischen Nähe von Ratte und mongolischer Wüstenrennmaus unwahrscheinlich, kann allerdings durch die vorliegenden Studien nicht vollständig ausgeschlossen werden. Eine Abhängigkeit des plastischen Potentials der gepaarten VNS von der Stimulationsintensität ist bekannt. Da Ratten und Gerbils ähnliche VNEP-Schwellen zeigten und mit identischen VNS-Amplituden stimuliert wurden, gehen wir davon aus, dass Unterschiede im plastischen Potential gepaarter VNS zwischen beiden Spezies nicht auf die verwendete Stimulationsintensität zurückzuführen sind. Die beschriebene Diskrepanz im Potential für kortikale Plastizität durch gepaarte VNS weckt Zweifel an der Übertragbarkeit des für die Ratte publizierten Potentials auf andere Spezies, einschließlich des Menschen. / Worldwide, cochlear implants (CI) successfully restored hearing in >300 000 severely hearing- impaired patients. It is assumed that speech discrimination ability of CI users can be improved by increasing the number of functionally independent CI-channels. Aside from several approaches that focus on manipulations of the auditory periphery, there are considerations to target the central auditory system in order to improve CI-channel discrimination by restoring deafness-induced degradations in the neuronal spectral processing of auditory signals. Despite several studies in deaf animals on the effects of chronic CI-stimulation on the spectral representation of electric signals in the central auditory system, it was not yet possible to identify CI-stimulation patterns that were effecttive in inducing directed neuronal plasticity. In hearing animals, M.P. Kilgard and colleagues (UT Dallas, USA) showed that auditory stimulation paired with electric vagus nerve stimulation (VNS) can induce targeted cortical plasticity. The stimulus-specific potential of such paired stimulation was found to affect spectral signal processing in auditory cortex (AC) and was successfully used to restore pathologically expanded representations of acoustic tones. This powerful potential of paired VNS for directed plasticity in AC appears to be a promising approach to improve deafness-induced degradations in CI-channel representation in the central auditory system. The aim of this project was, therefore, to test the potential of paired CI/VN-stimulation on spectral neuronal plasticity in the deaf auditory system. To investigate spectral interactions to intracochlear stimulation in the central auditory system, a multichannel CI for the Mongolian gerbil was developed. Despite the small scale of the gerbil cochlea and AC and despite the well-known broad spread of electric activation with a CI, tonotopic and selective representations of neuronal responses to several CI-channels were demonstrated in AC. To test the effects of paired CI/VN-stimulation on spectral signal processing, animals were implanted with a cuff electrode around the left cervical vagus nerve (VN). Chronic implants provided effective and reliable stimulation for several weeks in the free-moving gerbil. Taken together, the here described multichannel-CI-VNS-model combines the advantages of tonotopically selective and stable neuronal activation with the ethical, cost-related and developmental advantages of using rodents in auditory research. As a next step, the potential of paired CI/VN-stimulation for directed plastic changes in the gerbil AC was tested. In acoustic studies in hearing rats, Engineer et al. (2011) had already reported the cortical overrepresentation of a single tone that was paired with VNS. In this project, we tried to reproduce the results of this acoustic study by two different studies in the Mongolian gerbils. First, analogue to the paired tone/VN-stimulation in the rat we investigated the effects of single channel CI-stimulation paired with VNS in the deaf gerbil. Results showed no effect of VNS on the spectral representation of the paired CI-channel in gerbil AC. To exclude species-specific (rat vs. gerbil) and stimulus-specific (acoustic vs. electric) differences between the two studies as potential causes underlying the lack of VNS-induced plasticity, we next repeated the paired tone/VN stimulation (Engineer et al. 2011) in the hearing gerbil. Again, a change in the cortical representation of the VNS-paired signal could not be reproduced in the hearing gerbil. Potential reasons for the discrepancy between our results in gerbils and the published results in rats are discussed. The general efficacy of VNS in the chronically stimulated animals was controlled by measuring VNS evoked potentials (VNEP). A species-specific difference seems to be unlikely, because of the biological proximity of rat and gerbil, but cannot fully be excluded by the present studies. It is known that the plastic potential of paired VNS is dependent on the stimulation level. Given that both rats and gerbils revealed similar VNEP thresholds and were stimulated with identical VNS-amplitudes, we conclude that differences in the plastic potential of paired VNS between both species are not explained by the used stimulation intensity. The described discrepancy in the potential of paired VNS for cortical plasticity creates doubt about the simple transferability of the plastic potential reported in rat to other species, including humans.

In meiner Doktorarbeit untersuche ich ein Kac-artiges Vielteilchen-Modell, das eine Beschreibung von plastischen Verformungen ohne Verwendung einer Referenz-Konfiguration ermöglicht. Im Rahmen des Modells wird die Verformung eines Körpers durch Angabe von Atompositionen beschrieben. Es wird eine Mesoskala zwischen der Mikroskala der Atom-Atom Abstände und der Makroskala des Körpers eingeführt. Um jeden Punkt wird die Konfiguration auf dieser Mesoscala mit einem Bravais-Gitters approximiert. Die Matrix, die dieses Gitter aufspannt, wird als Argument eines elastischen Energiefunktionals verwendet. Auf diese Weise wird ein Energiefunktional definiert, das die Eigenschaften des Systems festlegt. Im Ersten Teil meiner Doktorarbeit analysiere ich das Modell im Fall das eine Referenz-Konfiguration lokal existiert. Ich schätze die Energiedichte einer solchen Konfiguration mit einer Störungsrechung von oben ab und erhalte eine obere Schranke für die Energiebarriere für plastische Relaxation in zwei Dimensionen. Im zweiten Teil untersuche ich Möglichkeiten Lagrange-Koordinaten im Rahmen des Modells zu konstruieren. Ich beweise, dass für zwei Punkte deren Abstand klein genug sind und die bestimmte Regularitätseigenschaften erfüllen, die Gitterparameter der approximierenden Bravais-Gitter bis auf eine Reparametrisierung nahe beieinander liegen müssen. Dies erlaubt diskrete Ketten von regulären Punkten zur Definition von Homotopieklassen zu benutzen die mit verallgemeinerten Burgers-Vektoren charakterisiert werden. Es ist mit dieser Technik auch möglich die Kernenergie von Versetzungen nach unten abzuschätzen. Schließlich passe ich eine Methode kontinuierliche Lagrange-Koordinaten, die von L. Mugnai und S. Luckhaus entwickelt wurden, an das Model an und verbessere sie dergestalt, dass ich die Energiedichte mit Hilfe eines Funktionales der Lagrange-Koordinaten nach unten abschätzen kann. / I study a Kac-type many particle model that allows a reference-free description of plastic deformation.In the framework of the model the state of the body is given by a set of atom position. The typical atom-atom distance is the microscopic scale. The size of the body is the macroscopic scale. Around each point a lattice is fitted to the configuration on a mesoscopic scale. The lattice parameters are used as an argument of a non-linear elasticity energy functional. Hence, this procedure allows to define an free-energy functional of a particle configuration. In the first part of my thesis I analyze the model in the case that a reference configuration exists locally. I bound the energy-density of such a configuration from above with a pertubative calculation and obtain an upper bound for the energy barrier of plastic deformation for dimension two. In the second part I explore the possibility to construct Lagrangian coordinates in the framework of the model. I prove that for two points that are close to each other and that fulfill certain regularity assumptions the fitted lattice parameters are close to each other up to a reparametrisation. This allows to use discrete chains of regular points for homotopy type arguments and define a generalized Burgers vector as a topological quantity. I also use this method to get a lower bound for the core energy of a dislocation. Finally, I adapt a method to construct continuous Lagrangian coordinates presented in by L.Mugnai and S.Luckhaus to my model and improve it to a point where I can use a functional of these Lagrangian coordinate as a lower bound for the energy of the model.

Den Kern der Untersuchungen bildete die Messung der mechanischen Spannungen in dünnen Kupferschichten während thermischer Zyklen und nach Belastung durch Vierpunktbiegung. Parallel dazu wurden Charakterisierungen der Korngröße, der Textur und korninnerer Defekte, inbesondere von Versetzungen durchgeführt. Bei den Spannungsmessungen fielen folgende Besonderheiten auf: (i) höhere Festigkeiten mit abnehmender Schichtdicke, (ii) hohe Verfestigungsraten bei der Abkühlung, (iii) Asymmetrie der Fließspannungen in Zug- und Druckrichtung und (iv) hohe Spannungen bei hohen Temperaturen. Da die klassischen Plastizitätsmodelle diese Besonderheiten zu erklären vermögen, wurden zwei neue Modelle entwickelt. Das erste beschreibt eine effektive Verfestigung auf der Basis elastischer Wechselwirkungen zwischen mobilen Versetzungen und sich an der Schicht/Substrat-Grenzfläche ansammelnder Versetzungen. Das zweite Modell bezieht sich auf das Korngrenzendiffusionskriechen und erklärt dessen Behinderung durch die unvollständige laterale elastische Relaxation auf einem Substrat haftender Körner. Das gesamte thermomechanische Verhalten kann nur aus dem Zusammenwirken verschiedener strukturbildender und Plastizitäts-Mechanismen beschrieben werden.