Den Kern der Untersuchungen bildete die Messung der mechanischen Spannungen in dünnen Kupferschichten während thermischer Zyklen und nach Belastung durch Vierpunktbiegung. Parallel dazu wurden Charakterisierungen der Korngröße, der Textur und korninnerer Defekte, inbesondere von Versetzungen durchgeführt. Bei den Spannungsmessungen fielen folgende Besonderheiten auf: (i) höhere Festigkeiten mit abnehmender Schichtdicke, (ii) hohe Verfestigungsraten bei der Abkühlung, (iii) Asymmetrie der Fließspannungen in Zug- und Druckrichtung und (iv) hohe Spannungen bei hohen Temperaturen. Da die klassischen Plastizitätsmodelle diese Besonderheiten zu erklären vermögen, wurden zwei neue Modelle entwickelt. Das erste beschreibt eine effektive Verfestigung auf der Basis elastischer Wechselwirkungen zwischen mobilen Versetzungen und sich an der Schicht/Substrat-Grenzfläche ansammelnder Versetzungen. Das zweite Modell bezieht sich auf das Korngrenzendiffusionskriechen und erklärt dessen Behinderung durch die unvollständige laterale elastische Relaxation auf einem Substrat haftender Körner. Das gesamte thermomechanische Verhalten kann nur aus dem Zusammenwirken verschiedener strukturbildender und Plastizitäts-Mechanismen beschrieben werden.

The ability of the visual system for object recognition is remarkable. A better understanding of its processing would lead to better computer vision systems and could improve our understanding of the underlying principles which produce intelligence. We propose a computational model of the visual areas V1 and V2, implementing a rich connectivity inspired by the neocortical circuit. We combined the three most important cortical plasticity mechanisms. 1) Hebbian synaptic plasticity to learn the synapse strengths of excitatory and inhibitory neurons, including trace learning to learn invariant representations. 2) Intrinsic plasticity to regulate the neurons responses and stabilize the learning in deeper layers. 3) Structural plasticity to modify the connections and to overcome the bias for the learnings from the initial definitions. Among others, we show that our model neurons learn comparable receptive fields to cortical ones. We verify the invariant object recognition performance of the model. We further show that the developed weight strengths and connection probabilities are related to the response correlations of the neurons. We link the connection probabilities of the inhibitory connections to the underlying plasticity mechanisms and explain why inhibitory connections appear unspecific. The proposed model is more detailed than previous approaches. It can reproduce neuroscientific findings and fulfills the purpose of the visual system, invariant object recognition. / Das visuelle System des Menschen hat die herausragende Fähigkeit zur invarianten Objekterkennung. Ein besseres Verständnis seiner Arbeitsweise kann zu besseren Computersystemen für das Bildverstehen führen und könnte darüber hinaus unser Verständnis von den zugrundeliegenden Prinzipien unserer Intelligenz verbessern. Diese Arbeit stellt ein Modell der visuellen Areale V1 und V2 vor, welches eine komplexe, von den Strukturen des Neokortex inspirierte, Verbindungsstruktur integriert. Es kombiniert die drei wichtigsten kortikalen Plastizitäten: 1) Hebbsche synaptische Plastizität, um die Stärke der exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen zu lernen, welches auch „trace“-Lernen, zum Lernen invarianter Repräsentationen, umfasst. 2) Intrinsische Plastizität, um das Antwortverhalten der Neuronen zu regulieren und damit das Lernen in tieferen Schichten zu stabilisieren. 3) Strukturelle Plastizität, um die Verbindungen zu modifizieren und damit den Einfluss anfänglicher Festlegungen auf das Lernergebnis zu reduzieren. Neben weiteren Ergebnissen wird gezeigt, dass die Neuronen des Modells vergleichbare rezeptive Felder zu Neuronen des visuellen Kortex erlernen. Ebenso wird die Leistungsfähigkeit des Modells zur invariante Objekterkennung verifiziert. Des Weiteren wird der Zusammenhang von Gewichtsstärke und Verbindungswahrscheinlichkeit zur Korrelation der Aktivitäten der Neuronen aufgezeigt. Die gefundenen Verbindungswahrscheinlichkeiten der inhibitorischen Neuronen werden in Zusammenhang mit der Funktionsweise der inhibitorischen Plastizität gesetzt, womit erklärt wird warum inhibitorische Verbindungen unspezifisch erscheinen. Das vorgestellte Modell ist detaillierter als vorangegangene Arbeiten. Es ermöglicht neurowissenschaftliche Erkenntnisse nachzuvollziehen, wobei es ebenso die Hauptleistung des visuellen Systems erbringt, invariante Objekterkennung. Darüber hinaus ermöglichen sein Detailgrad und seine Selbstorganisationsprinzipien weitere neurowissenschaftliche Erkenntnisse und die Modellierung komplexerer Modelle der Verarbeitung im Gehirn.

Zelluläre Seneszenz wird als terminaler Zellzyklusarrest definiert, der mit dem Altern und funktionellen Verlust von Geweben verknüpft ist. Eine Seneszenzreaktion wird ebenso durch Onkogene und zytotoxischen Stress verursacht. Die Ausführung des Seneszenzprogramms wird durch eine zeitlich hochdynamische Aktivität von Transkriptionsfaktoren (TF) bedingt. Interessanterweise kann die Zelllinienzugehörigkeit einer Zelle durch die Expression von linien-aberranten TF überschrieben werden. Die vorliegende Arbeit untersucht Chemotherapie-induzierte Seneszenz (TIS) in Bcl-2 überexprimierenden, deshalb vor Apoptose geschützten, murinen Eµ-Myc B-Zell Lymphomen in An- oder Abwesenheit der Seneszenz-essentiellen Histonmethyltransferase Suv39h1. Analysen auf Transkriptom- und auf Proteinebene ergeben dabei, dass in einer Seneszenz-spezifischen Weise die TF AP-1, PU.1 und C/EBPβ induziert werden, welche normalerweise für die Funktion und Entwicklung myeloischer Zelllinien bedeutend sind. Dementsprechend korreliert der Seneszenzzustand mit Transkripten, Oberflächenmarkern und einer enzymatischen Funktion der myeloischen Linie. Indem die identifizierten TFs heruntergeschaltet oder überexprimiert werden, wird ihre direkte Beteiligung an der Linienuntreue der TIS Lymphome demonstriert. TIS-Kapazität wird als für den Erfolg von Krebstherapie günstige Eigenschaft betrachtet, da sie zu einem Wachstumsblock führt. Nichtsdestotrotz können sich verweilende TIS Zellen krebsbiologisch auch nachteilig auswirken. Anhand von murinen und humanen, klinisch annotieren Transkriptomdatensätzen kann hier in beiden Spezies ein myeloisch verschobenes, Linienuntreue anzeigendes Genexpressionsprofil mit einer besseren Überlebensprognose korreliert werden. Die vorliegenden Befunde legen nahe, dass die Modulation von TF Aktivitäten in Seneszenz einen potentiellen therapeutischen Angriffspunkt darstellt, um den für den Therapieerfolg nützlichen Zweig des TIS Phänotyps zu befördern. / Cellular senescence is regarded as an irreversible cell cycle arrest associated with tissue aging and its functional decline. A senescence response is also evoked by oncogenic and cytotoxic stress. The execution of the senescence program relies on a highly dynamic sequence of transcription factor (TF) activities. Interestingly, cell lineage commitment can be overridden by the expression of lineage-aberrant TFs. This thesis examines chemotherapy-induced senescence (TIS) in Bcl-2 overexpressing, thus apoptosis-protected, murine Eμ-Myc B-cell lymphomas with or without the senescence-essential histone methyltransferase Suv39h1. Transcriptome as well as protein level analyses reveal senescence-specific induction of the TFs AP-1, PU.1 and C/EBPβ which are typically crucial for myeloid lineage commitment and function. Correspondingly, the senescent state associates with myeloid lineage transcripts, surface markers and enzymatic function, reminiscent of, but not equal to a transdifferentiation phenotype. By knocking down and overexpressing the identified TFs, we demonstrate their direct involvement in the lineage infidelity of TIS lymphomas. TIS-capacity is viewed as beneficial to cancer therapy outcome due to its block on proliferation. However, lingering TIS cells can also be detrimental due to the acquisition of latent stemness properties or tumor-protective remodeling of their microenvironment. By interrogating murine and human, clinical course-annotated transcriptome data sets, an association between a myeloid-skewed, lineage infidelity indicating gene expression profile and better tumor prognosis is established in both species. The presented findings suggest that modulation of the senescent TF activities could be therapeutically exploited to foster the cancer patient-beneficial branch of the TIS phenotype.

Die Alzheimer-Krankheit ist eine gewaltige Bedrohung für eine alternde Gesellschaft. Millionen von Menschen leben weltweit mit der Alzheimer-Krankheit, für die es keine aktuelle Behandlung gibt. Die Amyloidkaskaden-Hypothese (AKH) ist die aktuell am meisten akzeptierte Hypothese zur Ursache der Alzheimer-Krankheit. Die AKH bietet eine mechanistische Sicht auf die pathologische Kaskade, ausgehend von der Amyloid-Aggregation über die chronische Entzündung bis hin zur TAU-Pathologie. Die Medikamente, die auf der Grundlage der AKH entwickelt wurden, konnten Amyloid-Plaques bei Alzheimer-Patienten entfernen, brachten aber keine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten. Diese Misserfolge legen nahe, dass die Alzheimer-Krankheit nicht nur theoretisch im Rahmen der AKH betrachtet werden kann. Neuere Hypothesen kulminieren die Auswirkungen verschiedener Zelltypen (z.B. neurale Stammzellen, Astrozyten, Oligodendrozyten) auf den Ausbruch der Alzheimer-Erkrankung. Komplexe Rückkopplungs- und Feed-Forward-Mechanismen sind in der Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz wahrscheinlich. Das Zusammenspiel zwischen der Pathologie und der Beteiligung anderer Zelltypen macht diese Krankheit multifaktoriell und komplex. Kürzlich zeigten zwei Studien (Moreno-Jimenez et al., 2019; Tobin et al., 2019), dass die Produktion neuer Neuronen im menschlichen Gehirn bei der Alzheimer-Erkrankung dramatisch abnimmt. Eine interessante Hypothese wurde durch diese Studien gestützt: Die pathologisch induzierte Erzeugung neuer Neuronen (regenerative Neurogenese) bei Alzheimer-Patienten könnte helfen, die Pathologie der Alzheimer-Erkrankung rückgängig zu machen. Da die Regenerationsfähigkeit bei Säugetieren entwicklungsmäßig wenig ausgeprägt ist (Tanaka und Ferretti, 2009), kann uns die Untersuchung der Neurodegeneration in einem Modellorganismus mit Regenerationsfähigkeit daher lehren, wie man die Proliferation und Neurogenese neuraler Stammzellen unter pathologischen Bedingungen induzieren kann. Für diese spezielle Frage können uns Modellorganismen mit natürlicher Regenerationsfähigkeit zeigen, wie man Proliferation und Neurogenese unter den pathologischen Bedingungen der Alzheimer-Erkrankung induzieren kann. Der Zebrafisch bietet eine beispiellose Möglichkeit, die Neurodegeneration und Regeneration zu modellieren, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, wie anhand der Neurogenese in Wirbeltiergehirnen die Alzheimer-Krankheit verbessert werden kann. Dies wurde in unserem Labor bereits in mehreren Publikationen gezeigt. Aus diesem Grund habe ich in meiner Doktorarbeit Zebrafische verwendet, um die Plastizität neuraler Stammzellen (NSZ) zu untersuchen. Besonders interessierte mich die Heterogenität von NSZ-Populationen in Bezug auf ihre molekularen Programme und die molekulare Grundlage der regenerativen Neurogenese von NSZ auf das Amyloid-β-42 (Aβ42) und TAU-Pathologien.

We present efficient and globally convergent solvers for several classes of plasticity models. The models in this work are formulated in the primal form as energetic rate-independent systems with an elastic energy potential and a plastic dissipation component. Different hardening rules are considered, as well as different flow rules. The time discretization leads to a sequence of nonsmooth minimization problems. For small strains, the unknowns live in vector spaces while for finite strains we have to deal with manifold-valued quantities. For the latter, a reformulation in tangent space is performed to end up with the same dissipation functional as in the small-strain case. We present the Newton-type TNNMG solver for convex and nonsmooth minimization problems and a newly developed Proximal Newton (PN) method that can also handle nonconvex problems. The PN method generates a sequence of penalized convex, coercive but nonsmooth subproblems. These subproblems are in the form of block-separable small-strain plasticity problems, to which TNNMG can be applied. Global convergence theorems are available for both methods. In several numerical experiments, both the efficiency and the flexibility of the methods for small-strain and finite-strain models are tested.

Neuromorphic systems take inspiration from the principles of biological information processing to form hardware platforms that enable the large-scale implementation of neural networks. The recent years have seen both advances in the theoretical aspects of spiking neural networks for their use in classification and control tasks and a progress in electrophysiological methods that is pushing the frontiers of intelligent neural interfacing and signal processing technologies. At the forefront of these new technologies, artificial and biological neural networks are tightly coupled, offering a novel “biohybrid” experimental framework for engineers and neurophysiologists. Indeed, biohybrid systems can constitute a new class of neuroprostheses opening important perspectives in the treatment of neurological disorders. Moreover, the use of biologically plausible learning rules allows forming an overall fault-tolerant system of co-developing subsystems. To identify opportunities and challenges in neuromorphic biohybrid systems, we discuss the field from the perspectives of neurobiology, computational neuroscience, and neuromorphic engineering.

Several studies reported training-induced improvements in executive function tasks and also observed transfer to untrained tasks. However, the results are mixed and there is a large interindividual variability within and across studies. Given that training-related performance changes would require modification, growth or differentiation at the cellular and synaptic level in the brain, research on critical moderators of brain plasticity potentially explaining such changes is needed. In the present study, a pre-post-follow-up design (N = 122) and a 3-weeks training of two response inhibition tasks (Go/NoGo and Stop-Signal) was employed and genetic variation (Val66Met) in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoting differentiation and activity-dependent synaptic plasticity was examined. Because Serotonin (5-HT) signaling and the interplay of BDNF and 5-HT are known to critically mediate brain plasticity, genetic variation in the 5-HTT gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) was also addressed. The overall results show that the kind of training (i.e., adaptive vs. non-adaptive) did not evoke genotype-dependent differences. However, in the Go/NoGo task, better inhibition performance (lower commission errors) were observed for BDNF Val/Val genotype carriers compared to Met-allele ones supporting similar findings from other cognitive tasks. Additionally, a gene-gene interaction suggests a more impulsive response pattern (faster responses accompanied by higher commission error rates) in homozygous l-allele carriers relative to those with the s-allele of 5-HTTLPR. This, however, is true only in the presence of the Met-allele of BDNF, while the Val/Val genotype seems to compensate for such non-adaptive responding. Intriguingly, similar results were obtained for the Stop-Signal task. Here, differences emerged at post-testing, while no differences were observed at T1. In sum, although no genotype-dependent differences between the relevant training groups emerged suggesting no changes in the trained inhibition function, the observed genotype-dependent performance changes from pre- to post measurement may reflect rapid learning or memory effects linked to BDNF and 5-HTTLPR. In line with ample evidence on BDNF and BDNF-5-HT system interactions to induce (rapid) plasticity especially in hippocampal regions and in response to environmental demands, the findings may reflect genotype-dependent differences in the acquisition and consolidation of task-relevant information, thereby facilitating a more adaptive responding to task-specific requirements.

Ziel der Arbeit war es beim Menschen die Pathophysiologie neuronaler Funktion bei zerebraler Ischämie näher zu charakterisieren sowie Kenntnisse über Umorganisationsprozesse des motorischen Systems nach einem Schlaganfall zu gewinnen. Als Untersuchungsinstrument wurde die transkranielle Magnetstimulation (TMS) eingesetzt, die basierend auf der Analyse exzitatorischer und inhibitorischer Reizeffekte (kortikospinal vermittelte exzitatorische Reizantworten, postexzitatorische Inhibition, transkallosale Inhibition, intrakortikale Inhibition und Fazilitierung) einen nicht-invasiven Zugang zur Funktion kortikaler Neurone und ihrer Efferenzen ermöglicht. An Patienten mit einer Okklusion der A. carotis interna wurden die Auswirkungen einer Ischämie auf die neuronale Funktion des motorischen Kortex untersucht. Es konnte erstmals in vivo nachgewiesen werden, dass eine zerebrale Perfusionsminderung eine selektive Funktionsstörung kortikaler inhibitorischer Interneurone in der betroffenen Hemisphäre und eine Beeinträchtigung interhemisphärischer Hemmmechanismen induziert. An Patienten mit unterschiedlich lokalisierten ischämischen Läsionen wurde der Einfluss des interhemisphärischen Informationstransfers auf Reorganisationsprozesse in der kontralateralen Hemisphäre untersucht. Es zeigte sich, dass bei Schlaganfallpatienten die kortikale Erregbarkeit der nicht-geschädigten Hemisphäre durch eine über das Corpus callosum vermittelte Inhibition signifikant moduliert wird. In zukünftigen Studien ist zu klären, inwieweit sich die Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit positiv auf die Funktionsrestitution auswirken und dies durch den Einsatz rehabilitativer Verfahren unterstützt werden kann. / The study was performed to investigate the pathophysiology of motoneuronal function in cerebral ischemia tand mechanisms of motor cortex reoganisation following stroke. The function of cortical neurons was assessed using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex and by analysing the excitatory and inhibitory stimulation effects (corticospinally mediated excitatory response, postexcitatory inhibition, transcallosal inhibition, intracortical inhibition and facilitation). In patients with carotid occlusive disease we investigated the influence of hemispheric ischemia on motor cortex function. Patients with differently localised monohemispheric lesions served as a clinical model to investigate the impact of interhemispheric interaction on motor cortex reorganisation in the non-lesioned hemisphere. The present study is the first to demonstrate that hemispheric ischemia preferentially induces an impairment of trancallosally mediated interhemispheric inhibition and intracortical inhibitory processes. It could be further shown that in acute stroke interhemispheric interaction via callosal fibres significantly influences cortex excitability in the nonlesioned hemisphere e.g. loss of transcallosal inhibition induces hyperexcitability of the contralateral undamaged motor cortex. In the future it has to be elucidated what role excitability changes play for functional recovery and rehabilitation in stroke.

Synapsen sind die spezialisierten subzellulären Kontaktstellen im Gehirn, die die Kommunikation zwischen einzelnen Nervenzellen, den Neuronen, auf elektrischem oder chemischem Weg ermöglichen. Anatomisch und physiologisch sind Synapsen jedoch erstaunlich divers, unter anderem abhängig von der untersuchten Hirnregion, der Identität der prä- und postsynaptischen Neurone, den präsynaptisch ausgeschütteten Neurotransmittern und postsynaptischen Rezeptorsystemen. Generell kann die Effektivität oder Stärke synaptischer Übertragung durch unterschiedliche Mechanismen beeinflusst werden. Hier werden nun Mechanismen, Ausprägung und funktionelle Relevanz von Neuromodulation, Kurzzeit- und Langzeit-Plastizität der Stärke der synaptischen Übertragung an der hippokampalen Moosfaser-Synapse erarbeitet. Die vorgestellten Daten konnten mit Hilfe von in vitro experimentellen Ansätzen an der hippokampalen Formation von Mäusen gewonnen werden und durch Analysen und Simulationen aus dem Bereich der theoretischen Biologie bestätigt und erweitert werden. / Chemical synapses are key elements for the communication between nerve cells. This communication can be regulated on various time scales and through different mechanisms affecting synaptic transmission. Amongst these are slow and long-lasting adjustments by endogenous neuromodulators, instantaneous and reversible activity-dependent regulation by short-term plasticity and persistent activity-dependent changes by long-term plasticity. Within this thesis, we have investigated several aspects of modulation of synaptic transmission and its functional relevance at the example of the hippocampal mossy fiber synapse. The presented results were acquired through electrophysiological and microfluorometric experiments at the hippocampal formation of mice and could be verified and substantiated through theoretical analyses, simulations and computational modelling.

Im Zentrum der vorliegenden Arbeit steht die Proteomanalyse des APP23-Mausmodells für die Alzheimer-Krankheit (AK). Es wurden die Gehirnregionen Hippocampus und Cortex der Altersstadien Embryonaltag 16 sowie 1, 2, 7 und 15 Monate untersucht und somit erstmals eine Art „Proteom-Lebensprofil“ eines Mausmodells erstellt. Bei dem Vergleich der APP23-Mäuse mit Wildtypmäusen konnte innnerhalb aller untersuchten Altersstadien und Gehirnregionen eine große Anzahl quantitativer Proteinexpressionsunterschiede festgestellt werden. Interessanterweise bestand jedoch im Hippocampus adoleszenter, zwei Monate alter Mäuse, ein herausragend großer Unterschied. Ein Vergleich der Proteomzusammensetzung zwischen den verschiedenen Altersstadien zeigte, dass spezifisch im Hippocampus der adoleszenten APP23-Mäuse viele entwicklungsbedingte Proteomveränderungen ausgeblieben waren. Zusammen mit der Beobachtung, dass in diesem Altersstadium viele synaptische Proteine in den APP23-Mäusen herunterreguliert waren, weisen die gewonnenen Daten darauf hin, dass ein natürlicher Peak in der hippocampalen Plastizität während der Adoleszenzphase in den APP23-Mäusen ausgeblieben war. Es ist weiterhin bekannt, dass APP als auch eine wichtige Rolle in der embryonalen Neurogenese spielt. Da über diese Prozesse noch wenig bekannt ist, wurde im Rahmen der vorliegenden Studie weiterhin eine grundlegende Untersuchung der murinen embryonalen Gehirnentwicklung durchgeführt. Dabei wurde beobachtet, dass innerhalb eines Zeitraums von zwei Entwicklungstagen die Anzahl an quantitativ veränderten Proteinen konstant ist. Dies könnte die maximal mögliche Veränderungsrate wiederspiegeln, die wiederum einen begrenzenden Faktor für die Geschwindigkeit der Embryonalentwicklung darstellt. Weiterhin stieg im Zuge der Neurogenese die Konzentration zelltypspezifischer Proteine an während im Gegenzug die Konzentration unspezifischer Proteine abnahm. / The work presented here focuses on the analysis of the APP23 mouse model for alzheimer´s disease (AK). Using a proteomics approach; the two brain regions cortex and hippocampus, were analyzed at the ages 1,2,7 and 15 months and at embryonic day 16. Thus, for the first time, a lifetime profile of brain proteome alterations caused by mutant APP expression was created. Protein expression alterations between APP23 and control mice were numerous at all age stages but unexpectedly, the hippocampus of two-month old (adolescent) mice, showed a dramatic peak in the number of altered proteins. When comparing proteome patterns longitudinally between age-stages, protein alterations were largely absent in the hippocampus of adolescent APP23-mice but not in other stages compared. Apparently, the large difference in hippocampal protein pattern changes between two-month old APP23- and wildtype-mice was caused by an absence of distinct developmental changes in APP23-mice. In summary, the absence of longitudinal developmental proteome alterations during adolescence, a developmental stage where neuronal plasticity is prominent and horizontal (disease/control) down-regulation of many proteins related to plasticity suggests the disruption of a normally occurring peak of hippocampal plasticity during adolescence of APP23-mice. APP was also suggested to play an important role in embryonic neurogenesis. Since information about the molecular mechanisms of neurogenesis is scarce, a basic analysis of protein changes during normal embryonic neurogenesis was conducted. Interestingly, the rate of protein concentration change within two days of development was constant. This might represent the maximal rate limiting the speed of embryonic development. During neurogenesis, cell-type specific proteins were up- and unspecific proteins down-regulated. In summary, this study shows that it is of utmost importance to investigate AK even at an early age prior to the occurrence of disease symptoms.