Tesis entregada a la Universidad de Chile en cumplimiento parcial de los requisitos para optar al grado de Magíster en Ciencias Biológicas / La arqueología y la historia del Valle de Aconcagua dan cuenta de una gran variabilidad cultural. Recientes prospecciones arqueológicas sugieren que desde el Periodo Alfarero Temprano se visualizan dos áreas diferenciadas culturalmente: valle de Putaendo y valle de Los Andes. Estas áreas muestran diferencias en relación al tipo de cerámica, desarrollo de petroglifos y patrones mortuorios. Junto con ello, las características geográficas del valle de Aconcagua, específicamente la presencia del río Aconcagua se presenta como una posible barrera geográfica que influiría en el flujo de personas. A pesar de las implicancias que puede traer el estudiar poblaciones mestizas, las poblaciones de Aconcagua presentan características demográficas que permitirían acercarnos a dilucidar estas diferencias, por lo que en este estudio se evaluó la existencia de diferencias genéticas entre las poblaciones del Curso Superior del río Aconcagua (valle de Aconcagua) dada las diferencias culturales y la presencia del río Aconcagua en el área. Se genotipificaron 40 individuos del valle de Putaendo, 28 individuos del valle de Santa María y 45 individuos del valle de Los Andes para 148 SNPs informativos de ancestría. Los resultados de ancestría muestran que las tres poblaciones presentan en promedio proporciones de los componentes ancestrales europeo (~54%), africano (~6%), indígena del norte (~13%) e indígena del sur (~27%) muy similares. El análisis de componentes principales muestra que no existe subestructuración genética entre las poblaciones del valle de Aconcagua, formando un único clúster. Los valores de FST entre las poblaciones son muy bajos, lo cual es congruente con una escasa diferenciación genética entre las poblaciones. El análisis Discriminante de Componentes Principales muestra una sutil diferencia entre el valle de Putaendo y el valle de Santa María y el valle de Los Andes. El análisis de asignación es coherente con los demás resultados, mostrando que el ~39% de los individuos es asignado correctamente a la población a la cual pertenece. Los resultados sugieren una baja señal de diferenciación genética entre las poblaciones en estudio, aunque esta puede haber sido influenciada por el proceso de mestizaje durante la colonización europea, la cantidad de marcadores usados y/o la potencia de éstos para distinguir dicha diferenciación o que el río Aconcagua no funcionó necesariamente como una barrera el flujo de personas entre los valles existentes, sino más bien como una barrera cultural y, posteriormente político-administrativa. / The archaeology and history of the Aconcagua Valley account for a great cultural variability. Recent archaeological surveys suggest that from the Early Potter Period two culturally differentiated areas are visualized: Putaendo valley and Los Andes valley. These areas show differences in relation to the type of ceramics, development of petroglyphs and mortuary patterns. Along with this, the geographical characteristics of the Aconcagua Valley, specifically the presence of the Aconcagua River, is presented as a possible geographic barrier that would influence the flow of people. Despite the implications of studying mestizo populations, the populations of Aconcagua have demographic characteristics that would allow us to elucidate these differences, so in this study, the existence of genetic differences between the Upper Aconcagua River courses (Aconcagua Valley) was evaluated, given the cultural differences and the presence of the river in the area. Forty individuals from the Putaendo Valley, 28 individuals from the Santa María Valley and 45 individuals from the Los Andes Valley were genotyped for 148 ancestry information SNPs. The ancestry results show that the three populations present on average proportions of the European (~ 54%), African (~ 6%), northern (~ 13%) and southern indigenous (~ 27%) ancestral components very similar. The analysis of Principal Components shows that there is no genetic substructure among the populations of the Aconcagua Valley, forming a single cluster. The values of FST between the populations are very low, which is consistent with a low genetic differentiation among the populations. The Principal Components Discriminant analysis shows a subtle difference between the Putaendo Valley and the Santa María Valley and the Los Andes Valley. The allocation analysis is consistent with the other results, showing that ~ 39% of the individuals are correctly assigned to the population to which they belong. The results suggest a low signal of genetic differentiation among the populations studied, although this may have been influenced by the process of crossbreeding during European colonization, the amount of markers used and/or the potency of these to distinguish this differentiation or that the Aconcagua river did not necessarily function as a barrier to the flow of people between the existing valleys, but rather as a cultural barrier and, subsequently, politicaladministrative

In this work we have analyzed the variation of (i) several X chromosome polymorphic Alu insertions and (ii) several SNPs and microsatellites within and around the genomic regions of the genes coding for coagulation factors VII and XII (F7 and F12 respectively) in different human populations - mainly Mediterranean, but also from other geographic regions. Alu polymorphisms are very useful for anthropological studies to investigate the origin and genetic relationships between different human populations. In addition, there are certain mutations in the F7 and F12 genes that affect plasma levels of coagulation factors VII and XII, as well as the risk of cardiovascular diseases, with a high epidemiological relevance. The main conclusions of the thesis are the following: 1. Genetic differentiation among populations of northern Africa and southern Europe is low but significant. 2. For the same range of geographical distances in the Mediterranean, the genetic distances between populations from opposite coasts are longer than those between populations of the same coast, indicating that the Mediterranean may have acted as a barrier to gene flow between northern Africa and southern Europe. 3. Haplotype analysis of the F7 and F12 genomic regions has provided evidence of a higher sub-Saharan gene flow to northern Africa than to Southern Europe. This observation may be the result of the existence of a genetic barrier in the Mediterranean. 4. As shown by the principal component analysis, genetic differentiation between the studied populations in southern Europe is less pronounced than that in Africa. 5. Unlike previous studies, the genetic variation studied in this work showed that the Basques present no special genetic characteristics compared to other southern European populations. 6. According to the X chromosome Alu polymorphisms, the Egyptian Berbers from the Siwa Oasis appear as the most differentiated population within North African with a strong sub-Saharan influence. 7. The data indicate that, of all North African populations, the population of Monastir in Tunisia is genetically closest to Europe, possibly due to the historical background of the region and a less pronounced geographic isolation compared to other countries of northern Africa. 8. The genetic variation of both the X chromosome and, for the most part, the autosomal markers showed that the Berbers from the Maghreb (Asni and Khenifra) are significantly more differentiated among all North African populations. 9. The population distribution of the variation in the F7 gene promoter region shows no traits of positive selection in the Mediterranean region. On the contrary, there is strong evidence of positive selection in the indigenous population of Bolivia. 10. The lack of association between polymorphism FXII 46C> T and ischemic heart disease in the case-control study of Tunisia suggests that this polymorphism is not a universal risk factor for ischemic heart disease. / En esta tesis se ha analizado la variación que presentan (i) los polimorfismos Alu del cromosoma X y (ii) unos SNPs y microsatélites dentro y en torno a las regiones genómicas de los genes que codifican para los factores de coagulación VII y XII (F7 y F12 respectivamente) en distintas poblaciones humanas procedentes mayoritariamente del mediterráneo además de otras regiones geográficas. Los polimorfismos Alu son muy útiles para los estudios antropológicos que investigan el origen y las relaciones genéticas entre diversas poblaciones humanas. Asimismo, en los genes F7 y F12 se sitúan unas mutaciones que determinan los niveles plasmáticos de los factores de coagulación VII y XII y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, teniendo su distribución poblacional un alto interés epidemiológico. Las principales conclusiones de la tesis son las siguientes: 1. La diferenciación genética entre poblaciones del norte de África y sur de Europa es baja pero significativa. 2. Para del mismo rango de distancias geográficas en el mediterráneo, las distancias genéticas entre poblaciones procedentes de costas opuestas son más largas que entre poblaciones de la misma costa, indicando que el mar mediterráneo puede haber actuado como una barrera al flujo génico entre el norte de África y sur Europa. 3. El análisis de haplotipos de las regiones F7 y F12 ha proporcionado evidencias de un flujo génico subsahariano más elevado hacia el norte de África que el sur de Europa. Esta observación podría ser el resultado de la existencia de una barrera genética en el Mediterráneo. 4. Como han mostrado los análisis de componentes principales, la diferenciación genética interpoblacional en la parte europea del mediterráneo es menos pronunciada que en la parte Africana. 5. A diferencia de estudios anteriores, la variación genética estudiada en este trabajo mostró que los vascos no presentaron ninguna posición genética especial con respecto a otras poblaciones del sur de Europa. 6. Según los polimorfismos Alu del cromosoma X, los bereberes egipcios del Oasis de Siwa aparecen como la población más diferenciada dentro del norte de África y con una fuerte influencia subsahariana. 7. Todos los datos afirman que, de todas las poblaciones del norte de África, la población de Monastir en Túnez es la más cercana genéticamente a Europa, posiblemente debido a los antecedentes históricos de la región y a un aislamiento geográfico menos pronunciado en comparación con otros países del norte de África. 8. La variación genética del cromosoma X, pero sobretodo de los marcadores autosómicos, mostró que los bereberes procedentes del Magreb (Asni y Khenifra) son notablemente los más diferenciados en el conjunto de las poblaciones norteafricanas examinadas. 9. La distribución poblacional de la variación en la región promotora del gen F7 no presenta rasgos de selección positiva en la región mediterránea. En cambio, hay evidencias sólidas de una la selección positiva en la población indígena de Bolivia. 10. La falta de asociación entre el polimorfismo FXII 46C>T y la cardiopatía isquémica en el estudio caso-control de Túnez sugiere que dicho polimorfismo no es un factor de riesgo universal de la cardiopatía isquémica.

The aetiology of common diseases is shaped by the effects of genetic and environmental factors. Big efforts have been devoted to unravel the genetic basis of disease with the hope that it will help to develop new therapeutic treatments and to achieve personalized medicine. With the development of high-throughput genotyping technologies, hundreds of association studies have described many loci associated to disease. However, the depiction of disease architecture remains incomplete. The aim of this work is to perform exhaustive comparisons across human populations to evaluate pressing questions. Our results provide new insights in the allele frequency of risk variants, their sharing across populations and the likely architecture of disease / La etiología de las enfermedades comunes está formada por factores genéticos y ambientales. Se ha puesto mucho empeño en describir sus bases genéticas. Este conocimiento será útil para desarrollar nuevas terapias y la medicina personalizada. Gracias a las técnicas de genotipado masivo, centenares de estudios de asociación han descrito una infinidad de genes asociados a enfermedad. Pese a ello, la arquitectura genética de las enfermedades no ha sido totalmente descrita. Esta tesis pretende llevar a cabo exhaustivas comparaciones entre poblaciones para responder diversas preguntas candentes. Nuestros resultados dan pistas sobre la frecuencia de los alelos de riesgo, su presencia entre poblaciones y la probable arquitectura de las enfermedades.