京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第23222号 / 工博第4866号 / 新制||工||1759(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科高分子化学専攻 / (主査)教授 秋吉 一成, 教授 大内 誠, 准教授 松岡 秀樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Les micelles complexes de polyions, ou « micelles PIC », formées par interaction électrostatique entre un copolymère à blocs double hydrophile neutre-ionique (DHBC) et un homopolyélectrolyte de charge opposée au DHBC possèdent des propriétés particulièrement intéressantes : solubilité des polyélectrolytes dans l'eau, stabilité des micelles, contrôle de l'association/dissociation micellaire par divers stimuli (pH, force ionique, irradiation lumineuse…). Dans cette thèse, les propriétés physico-chimiques des micelles PIC de type DHBC neutre-cationique/homopolymère anionique et DHBC neutre-anionique/homopolyélectrolyte cationique ont été étudiées en solution aqueuse en vue de leur utilisation comme agent structurant des matériaux siliciques organisés à l'échelle nanométrique. La gamme de pH de formation des micelles PIC, la concentration micellaire critique et le nombre d'agrégation des micelles ont été déterminés pour chacun des systèmes étudiés. Nous avons montré que la formation des micelles suit un mécanisme coopératif qui dépend de la taille de l'homopolymère. Par ailleurs, nous avons proposé une voie originale de formation des micelles PIC photoinduite, basée sur une modification du pH suite à l'irradiation d'une molécule photochrome. Les études concernant l'utilisation des micelles PIC comme agent structurant des matériaux nous ont permis de montrer que la morphologie (nanoparticulaire, massif) et la structure des matériaux (lamellaire, vermiculaire) peuvent être contrôlés par divers paramètres, tels que la concentration en masse du système DHBC/homopolyélectrolyte/précurseur de silice, la teneur en précurseur de silice et le rapport entre les fonctions cationique et anionique des polyélectrolytes. Le lavage des matériaux sous des conditions douces (à l'eau) permet de récupérer l'agent structurant. / Polyion complex micelles, or "PIC micelles", formed by electrostatic interaction between a neutral-ionic double hydrophilic block copolymer (DHBC) and an oppositely charged homopolyelectrolyte possess interesting properties: solubility of the polyelectrolytes in water, stability of micelles, control of the micellar association / dissociation by various stimuli (pH, ionic strength, light irradiation ...). In this thesis, the physico-chemical properties of PIC micelles of neutral-cationic DHBC/ anionic homopolymer and neutral-anionic DHBC/cationic homopolymer were studied in aqueous solution for use as structuring agents of silica-based organized nanomaterials. The pH range of PIC micelle formation, the critical micelle concentration and aggregation number of micelles were determined for each studied system. We have shown that the formation of micelles follows a cooperative mechanism which depends on the size of the homopolymer. Furthermore, we proposed an original way of photoinduced PIC micelle formation, based on a pH change after irradiation of a photochromic molecule. The studies on the PIC micelles as structuring agents of materials have shown that the morphology (nanoparticular, bulk) and the material structure (lamellar, vermicular) can be controlled by various parameters, such as the mass concentration of the DHBC / homopolyelectrolyte / silica precursor system, the content of the silica precursor and the ratio between the functions of the cationic and anionic polyelectrolytes. Finally, the template was removed by washing the hybrid materials under soft conditions in water.

This thesis deals with (i) complex nanoaggregates of cationic perfluorinated surfactant N-(1,1,2,2- tetrahydroperfluorodecyl)pyridinium chloride and of double hydrophilic block polyanions poly(ethylene oxide)-b-poly(methacrylate) and poly(ethylene oxide)-b-poly((2-sulfamate-3- carboxylate)isoprene), and with (ii) mixed micelles of amphiphilic copolymer poly(ethylene oxide)- b-poly(e-caprolactone) and nonionic perfluorinated fluorosurfactant Zonyl FSN-100. The study was aimed at the characterization of the association behavior of the block copolymer-fluorosurfactant systems in aqueous solutions depending on the amount of the added surfactant, pH of the solvent and the structure of the copolymers.

Les micelles complexes de polyions, ou « micelles PIC », formées par interaction électrostatique entre un copolymère à blocs double hydrophile neutre-ionique (DHBC) et un homopolyélectrolyte de charge opposée au DHBC possèdent des propriétés particulièrement intéressantes : solubilité des polyélectrolytes dans l'eau, stabilité des micelles, contrôle de l'association/dissociation micellaire par divers stimuli (pH, force ionique, irradiation lumineuse…). Dans cette thèse, les propriétés physico-chimiques des micelles PIC de type DHBC neutre-cationique/homopolymère anionique et DHBC neutre-anionique/homopolyélectrolyte cationique ont été étudiées en solution aqueuse en vue de leur utilisation comme agent structurant des matériaux siliciques organisés à l'échelle nanométrique. La gamme de pH de formation des micelles PIC, la concentration micellaire critique et le nombre d'agrégation des micelles ont été déterminés pour chacun des systèmes étudiés. Nous avons montré que la formation des micelles suit un mécanisme coopératif qui dépend de la taille de l'homopolymère. Par ailleurs, nous avons proposé une voie originale de formation des micelles PIC photoinduite, basée sur une modification du pH suite à l'irradiation d'une molécule photochrome. Les études concernant l'utilisation des micelles PIC comme agent structurant des matériaux nous ont permis de montrer que la morphologie (nanoparticulaire, massif) et la structure des matériaux (lamellaire, vermiculaire) peuvent être contrôlés par divers paramètres, tels que la concentration en masse du système DHBC/homopolyélectrolyte/précurseur de silice, la teneur en précurseur de silice et le rapport entre les fonctions cationique et anionique des polyélectrolytes. Le lavage des matériaux sous des conditions douces (à l'eau) permet de récupérer l'agent structurant. / Polyion complex micelles, or "PIC micelles", formed by electrostatic interaction between a neutral-ionic double hydrophilic block copolymer (DHBC) and an oppositely charged homopolyelectrolyte possess interesting properties: solubility of the polyelectrolytes in water, stability of micelles, control of the micellar association / dissociation by various stimuli (pH, ionic strength, light irradiation ...). In this thesis, the physico-chemical properties of PIC micelles of neutral-cationic DHBC/ anionic homopolymer and neutral-anionic DHBC/cationic homopolymer were studied in aqueous solution for use as structuring agents of silica-based organized nanomaterials. The pH range of PIC micelle formation, the critical micelle concentration and aggregation number of micelles were determined for each studied system. We have shown that the formation of micelles follows a cooperative mechanism which depends on the size of the homopolymer. Furthermore, we proposed an original way of photoinduced PIC micelle formation, based on a pH change after irradiation of a photochromic molecule. The studies on the PIC micelles as structuring agents of materials have shown that the morphology (nanoparticular, bulk) and the material structure (lamellar, vermicular) can be controlled by various parameters, such as the mass concentration of the DHBC / homopolyelectrolyte / silica precursor system, the content of the silica precursor and the ratio between the functions of the cationic and anionic polyelectrolytes. Finally, the template was removed by washing the hybrid materials under soft conditions in water.

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de relargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le développement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de médicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc carboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG ont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de CMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux autres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de PEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été évaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament cationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de la tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques aminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur différentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La formation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes techniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique (DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments et l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. Les copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains et dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des concentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les copolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation de micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments cationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG ont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont incorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels et ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en poids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM NaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus satisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de minocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG encapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), une forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue période de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse pendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, les micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles encapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En outre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les cellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles capable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG furent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été considérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, les micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une meilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de relargage de médicaments cationiques. / Polyion complex (PIC) micelles have emerged as promising delivery systems of ionic hydrophilic drugs. It was the aim of this study to develop dextran-based PIC micelles for the delivery of hydrophilic cationic drugs using a new family of carboxymethyldextranblock- poly(ethylene glycol) (CMD-PEG) copolymers. Four CMD-PEG copolymers were prepared: (i) two copolymers identical in terms of the length of CMD and PEG blocks, but different in terms of the charge density of the CMD block; and (ii) two copolymers in which the charged block is the same, but the PEG block is of different molecular weight. The micellization of CMD-PEG copolymers and drug delivery aspects of the resulting micelles were evaluated using different cationic drugs: diminazene (DIM), a model cationic drug, minocycline hydrochloride (MH), a semisynthetic tetracycline antibiotic with promising neuroprotective properties and different aminoglycoside antibiotics. The cytotoxicity of CMD-PEG copolymers was evaluated in different cell lines using MTT and Alamar blue assays. CMD-PEG micelles encapsulating different drugs were characterized using different techniques, such as 1H NMR spectroscopy, dynamic light scattering (DLS), and isothermal titration calorimetry (ITC). The pattern of drug release and pharmacological activity of micelles-encapsulated drugs were also evaluated. The CMD-PEG copolymers did not induce cytotoxicity in human hepatocytes and murine microglia (N9) in concentrations as high as 15 mg/mL after incubation for 24 h. Electrostatic interactions between CMD-PEG copolymers and different cationic drugs triggered the formation of PIC micelles with a CMD/drug core and a PEG corona. The properties of DIM/CMD-PEG micelles were strongly dependent on the degree of carboxymethylation of the CMD block. Micelles of CMD-PEG copolymers having degree of carboxymethylation ≥ 60%, incorporated up to 64 wt% DIM, resisted salt-induced disintegration in solutions up to 400 mM NaCl and sustained DIM release under physiological conditions (pH 7.4, 150 mM NaCl). In contrast, micelles of CMD-PEG of degree of carboxymethylation ~ 30% had lower drug content (~ 40 wt% DIM) and disintegrated at lower salt concentration (∼ 100 mM NaCl). The CMD-PEG copolymer that showed the most satisfactory micellar properties, in terms of high drug loading capacity, sustained drug release and micelles stability was selected as a potential delivery system of minocycline hydrochloride (MH) and different aminoglycosides. CMD-PEG micelles encapsulating either MH or aminoglycosides had small size (< 200 nm in diameter), high drug loading capacity (≥ 50 wt% drug) and sustained drug release. These micelles were stable in aqueous solution for up to one month, after freeze drying and in the presence of bovine serum albumin. Furthermore, the micelles protected MH against degradation in aqueous solutions. Micelles-encapsulated drugs maintained their pharmacological activity where MH micelles reduced lipopolysaccharides-induced inflammation in murine microglia (N9) cells. And aminoglycosides micelles were able to kill a test micro-organism (E. coli X-1 blue strain) in culture. Aminoglycosides/CMD-PEG micelles were unstable under physiological conditions. Micelle properties were greatly enhanced by hydrophobic modification of CMD-PEG. Thus, aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG micelles showed smaller size and better stability under physiological conditions. The results obtained in this study show that CMD-PEG copolymers are promising delivery systems for cationic hydrophilic drugs.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de relargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le développement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de médicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc carboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG ont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de CMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux autres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de PEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été évaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament cationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de la tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques aminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur différentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La formation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes techniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique (DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments et l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. Les copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains et dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des concentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les copolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation de micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments cationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG ont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont incorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels et ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en poids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM NaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus satisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de minocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG encapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), une forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue période de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse pendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, les micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles encapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En outre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les cellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles capable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG furent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été considérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, les micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une meilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de relargage de médicaments cationiques. / Polyion complex (PIC) micelles have emerged as promising delivery systems of ionic hydrophilic drugs. It was the aim of this study to develop dextran-based PIC micelles for the delivery of hydrophilic cationic drugs using a new family of carboxymethyldextranblock- poly(ethylene glycol) (CMD-PEG) copolymers. Four CMD-PEG copolymers were prepared: (i) two copolymers identical in terms of the length of CMD and PEG blocks, but different in terms of the charge density of the CMD block; and (ii) two copolymers in which the charged block is the same, but the PEG block is of different molecular weight. The micellization of CMD-PEG copolymers and drug delivery aspects of the resulting micelles were evaluated using different cationic drugs: diminazene (DIM), a model cationic drug, minocycline hydrochloride (MH), a semisynthetic tetracycline antibiotic with promising neuroprotective properties and different aminoglycoside antibiotics. The cytotoxicity of CMD-PEG copolymers was evaluated in different cell lines using MTT and Alamar blue assays. CMD-PEG micelles encapsulating different drugs were characterized using different techniques, such as 1H NMR spectroscopy, dynamic light scattering (DLS), and isothermal titration calorimetry (ITC). The pattern of drug release and pharmacological activity of micelles-encapsulated drugs were also evaluated. The CMD-PEG copolymers did not induce cytotoxicity in human hepatocytes and murine microglia (N9) in concentrations as high as 15 mg/mL after incubation for 24 h. Electrostatic interactions between CMD-PEG copolymers and different cationic drugs triggered the formation of PIC micelles with a CMD/drug core and a PEG corona. The properties of DIM/CMD-PEG micelles were strongly dependent on the degree of carboxymethylation of the CMD block. Micelles of CMD-PEG copolymers having degree of carboxymethylation ≥ 60%, incorporated up to 64 wt% DIM, resisted salt-induced disintegration in solutions up to 400 mM NaCl and sustained DIM release under physiological conditions (pH 7.4, 150 mM NaCl). In contrast, micelles of CMD-PEG of degree of carboxymethylation ~ 30% had lower drug content (~ 40 wt% DIM) and disintegrated at lower salt concentration (∼ 100 mM NaCl). The CMD-PEG copolymer that showed the most satisfactory micellar properties, in terms of high drug loading capacity, sustained drug release and micelles stability was selected as a potential delivery system of minocycline hydrochloride (MH) and different aminoglycosides. CMD-PEG micelles encapsulating either MH or aminoglycosides had small size (< 200 nm in diameter), high drug loading capacity (≥ 50 wt% drug) and sustained drug release. These micelles were stable in aqueous solution for up to one month, after freeze drying and in the presence of bovine serum albumin. Furthermore, the micelles protected MH against degradation in aqueous solutions. Micelles-encapsulated drugs maintained their pharmacological activity where MH micelles reduced lipopolysaccharides-induced inflammation in murine microglia (N9) cells. And aminoglycosides micelles were able to kill a test micro-organism (E. coli X-1 blue strain) in culture. Aminoglycosides/CMD-PEG micelles were unstable under physiological conditions. Micelle properties were greatly enhanced by hydrophobic modification of CMD-PEG. Thus, aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG micelles showed smaller size and better stability under physiological conditions. The results obtained in this study show that CMD-PEG copolymers are promising delivery systems for cationic hydrophilic drugs.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Ce travail de thèse porte sur la compréhension des phénomènes physico-chimiques régissant les propriétés poreuses et structurales de matériaux mésoporeux structurés par des micelles complexes de polyions (PIC). Nous défendons que la sensibilité de la structure aux conditions physico-chimiques est due à l’eau contenue dans les complexes électrostatiques en équilibre osmotique avec l’ensemble de la solution.Le travail a consisté à synthétiser par ATRP des copolymères double-hydrophiles (DHBC) POE-b-PAA séquencés neutre-acide faible. En présence d’un polyélectrolyte faible basique, tel que la néomycine ou des oligochitosans, ils forment des micelles PIC, analogues colloïdaux des coacervats. Nous avons caractérisé les micelles PIC de structure cœur-couronne sur une large gamme de concentration et observé leur compression progressive concomitante à leur ordonnancement et finalement leur transition vers des phases lamellaires. La composition du cœur a été étudiée grâce à un système modèle coacervat, macroscopiquement séparé, obtenu par mélange de PAA et de néomycine. Le coacervat contient jusqu’à 60% d’eau et présente la structure d’un réseau de polymères neutres enchevêtrés. La quantité d’eau contenue dans le coacervat dépend des conditions physico-chimiques telles que le pH et la concentration mais également de l’ajout d’osmolytes tels que de l’alcool, du PEG ou du sel. Une série de matériaux mésoporeux a été synthétisée et nous avons montré qu’il était possible de modifier les propriétés structurales et poreuses des matériaux en utilisant un système PIC (couple DHBC + polyélectrolyte) unique, en jouant sur la physico-chimie des solutions de synthèse. Nous avons donc mis en relation les fractions volumiques de cœur complexe du système mésogène et la structure des matériaux obtenus et avons montré que la contribution de l’eau était très significative. L’augmentation de la quantité d’eau dans les coacervats induit une augmentation de la taille des pores ou la transition vers des mésostructures lamellaires de courbures plus faibles. Ainsi la synthèse de matériaux mésoporeux structurés par des complexes électrostatiques s’avère d’autant plus respectueuse de l’environnement qu’elle utilise comme agent structurant principal l’eau. / The objective of this PhD thesis is to understand the physico-chemical phenomena that govern the structural and porous properties of ordered mesoporous materials templated by polyion electrostatic complex micelles. It is defended that the sensitivity of the structure to the physico-chemical parameters of the system is due to the water content in the electrostatic complex which is in osmotic equilibrium with the synthesis medium. First, double-hydrophilic block copolymers (DHBC) were synthesized by ATRP controlled polymerization. They form polyion complex (PIC) micelles in the presence of oppositely charged polyelectrolytes such as the neomycin and oligochitosan weak bases. PIC micelles, colloidal analogues to coacervates, were characterized on a large range of concentration and their concomitant progressive compression was observed together with their ordering and finally their transition to lamellar phases. The core structure and composition were studied through the analysis of a model coacervate system, which macroscopically separates and results from complexation between neomycin and sodium polyacrylate. The coacervate contains up to 60 wt.% of water and exhibits the structure of a network of interpenetrated polymers. The water content in the coacervate depends on physicochemical conditions such as pH and concentration of the system, but also on the addition of osmolytes such as alcohol, PEG polymers or simple salts. A series of mesoporous materials were prepared and their structural and porous properties were modulated by simply varying the physicochemical conditions of the synthesis medium, with a unique DHBC/polyelectrolyte pair. Correlations between the volume fraction of the complex core of the mesogenic system and the obtained material structure could be established and it was shown that the contribution of water was highly significant. Increasing the water content in the coacervates induces an increase of the pore size in 2D hexagonal structures or favours the transition towards lamellar phases of lower curvature. As a conclusion, the synthesis of mesoporous materials mediated by the use of electrostatic complex micelles proved to be all the more environment-friendly as it uses water as the main porogen.

Le cancer est la principale cause de mortalité au Canada. Les taxanes (e.g. le paclitaxel et le docétaxel (DCTX)) constituent des remèdes efficaces contre une série de tumeurs solides telles que les cancers du sein, du poumon et de l’ovaire. Par ailleurs, des acides nucléiques (e.g. les oligonucléotides antisens (AON) ou les petits ARN interférents (siRNAs)), capables de supprimer sélectivement certains oncogènes impliqués dans la carcinogénèse, sont actuellement étudiés pour traiter une large gamme de cancers. Bien que l’activité des taxanes et des acides nucléiques soit bien établie sur des modèles humains et/ou animaux, plusieurs aspects physico-chimiques et cliniques restent encore à améliorer. Leur solubilité limitée (pour les taxanes), leur dégradation rapide dans le sang (pour les acides nucléiques), leur élimination précoce, leur absence de sélectivité et leur toxicité envers les tissus sains sont les principaux facteurs limitant leur efficacité. C’est pourquoi de nombreux efforts ont porté sur l’élaboration de systèmes de vectorisation ciblés à base de polymères, dans le but de surmonter les problèmes associés aux thérapies actuelles. Dans cette thèse, deux types de micelles polymères ont été développés pour la vectorisation de DCTX et d’acides nucléiques. D’une part, des micelles de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(oxyde de butylène/styrène) ont été étudiées pour la première fois pour solubiliser le DCTX et le protéger de l’hydrolyse. Ces polymères se sont révélés moins toxiques que le surfactant utilisé commercialement pour solubiliser le DCTX (i.e. polysorbate 80) et ont permis une libération prolongée du principe actif. D’autre part, deux systèmes différents de micelles polyioniques (PICM) ont été mis au point pour la vectorisation d’acides nucléiques. De nouveaux conjugués de poly(éthylène glycol) (PEG)-oligonucléotide ont été proposés pour la protection et la libération contrôlée d’AON. Lorsque ces conjugués ont été formulés avec des dendrimères de poly(amidoamine) (PAMAM), des complexes de taille homogène ont été obtenus. Ces PICM ont permis de prolonger la libération de l’AON et de le protéger efficacement contre la dégradation enzymatique. De plus, des polymères de poly(oxyde d’éthylène)-bloc-poly(méthacrylate de propyle-co-acide méthacrylique) ont été incorporés afin de conférer des propriétés acido-sensibles aux PICM. Dans ces micelles, formées de ce dernier polymère formulé avec le dendrimère PAMAM, des oligonucléotides (AON et siRNA) ciblant l’oncogène Bcl-2 ont été encapsulés. L’internalisation cellulaire fut assurée par un fragment d’anticorps monoclonal (Fab’) situé à l’extrémité de la couronne de PEG. Après l’internalisation cellulaire et la protonation des unités d’acide méthacrylique sous l’effet de l’acidification des endosomes, les micelles se sont affranchies de leur couronne. Elles ont ainsi exposé leur cœur composé d’acide nucléique et de dendrimère PAMAM, qui possède une charge positive et des propriétés endosomolytiques. En effet, ces PICM acido-sensibles ciblées ont permis d’augmenter la biodisponibilité des acides nucléiques vectorisés et se sont avérées plus efficaces pour silencer l’oncoprotéine Bcl-2 que les micelles non ciblées ou que le dendrimère de PAMAM commercial seul. Finalement, les nanovecteurs polymères présentés dans cette thèse se révèlent être des systèmes prometteurs pour la vectorisation des anticancéreux et des acides nucléiques. / Cancer is considered as the leading cause of premature death in Canada. Taxanes (e.g. paclitaxel and docetaxel (DCTX)) are effective against a range of solid tumors including breast, lung, and ovarian malignancies. In addition, nucleic acids (e.g. antisense oligonucleotides (AON) and short interfering RNA (siRNA)) which are capable of selectively suppressing oncogenes involved in carcinogenesis are currently being investigated for the treatment of a wide variety of cancers. Although the activity of taxanes and nucleic acid drugs is well-established in human and/or animal models, several physicochemical and clinical issues still need to be addressed. Low aqueous solubility (i.e. taxanes), rapid degradation in the blood (i.e. nucleic acids), fast clearance, non-selectivity and toxicity to normal tissues are limiting factors to their effectiveness. Hence, many efforts have been focused on developing targeted polymeric delivery systems to overcome the problems associated with the current therapies. In this thesis, two types of polymeric micelles have been developed for the delivery of DCTX and nucleic acids. On the one hand, poly(ethylene oxide)-block-poly(butylene oxide/styrene oxide) micelles were tested for the first time to solubilize and protect DCTX from hydrolytic degradation. The polymers showed less toxicity than the surfactant used commercially to dissolve DCTX (i.e. polysorbate 80) and released the drug in a sustained fashion. On the other hand, two different systems of polyion complex micelles (PICM) were developed for the sustained release and intracellular delivery of nucleic acids. Novel poly(ethylene glycol) (PEG)-oligonucleotide conjugates were assessed to protect AON against degradation and release them in a sustained manner. When these conjugates were mixed with poly(amidoamine) (PAMAM) dendrimers, monodisperse PICM were formed. These PICM further slowed down AON release and significantly protected it against enzymatic degradation. In addition, the incorporation of poly(ethylene oxide)-block-poly(propyl methacrylate-co-methacrylic acid) was exploited to impart pH-sensitivity to PAMAM-based PICM. This system was composed of the previous copolymer mixed with PAMAM dendrimer. Such PICM were loaded with AON or siRNA targeting the Bcl-2 oncogene. Micelles uptake by the cancer cells was mediated by a monoclonal antibody fragment (i.e. Fab') positioned at the extremity of the PEG corona. Upon cellular uptake and protonation of the methacrylic acid units in the acidic endosomal environment, the micelles lost their corona, thereby exposing their positively-charged endosomolytic PAMAM/nucleic acid core. The targeted, pH-sensitive PICM were found to increase the intracellular bioavailability of the entrapped nucleic acids and knock down the Bcl-2 oncoprotein more than either non-targeted micelles or commercial PAMAM dendrimers. The polymeric nanocarriers reported in this thesis appear to be promising vehicles for the delivery of anticancer drugs and nucleic acids.