La prise en charge des cancers bronchiques localisés et localement avancés reste un challenge thérapeutique en cas de traitement par radiothérapie ou radio-chimiothérapie avec des taux d’échec importants. Il a été démontré que la Tomographie par Emission de Positons (TEP) au FDG était indispensable dans la stadification et la planification de la radiothérapie des cancers bronchiques non à petites cellules. De nombreux travaux ont proposé d’adapter le traitement de radiothérapie aux données de la TEP du métabolisme (FDG) mais également à partir de la TEP de l’hypoxie. Nous avons au cours des dernières années essayé de définir les différentes stratégies d’adaptation de la radiothérapie à partie des données de l’imagerie fonctionnelle. Dans le premier travail (travail 1), nous avons analysé les différentes méthodes de segmentation de traceurs à faible contraste pour obtenir des méthodes reproductibles et utilisables au cours d’essais thérapeutiques multicentriques. Ce travail a permis de définir une méthode de segmentation pour le FMISO (traceur de l’hypoxie) mais également pour la FLT qui permet de définir la prolifération. Le second travail (travail 2a et 2b) est le résultat de l’étude multicentrique d’augmentation de dose de radiothérapie à partir des données de la TEP FMISO. Dans ce travail, nous avons proposé de réaliser un boost de radiothérapie chez les patients présentant des tumeurs hypoxiques. Il a été démontré qu’une augmentation modérée de la dose de radiothérapie permettait d’obtenir le même contrôle local à 3 mois pour des tumeurs pourtant plus volumineuses et une tendance à un contrôle supérieur à 3 ans chez les patients ayant pu bénéficié d’un boost par rapport à ceux traités à 66Gy (26.5 mois versus 15.3 mois). Les travaux suivants (travaux 3 et 4) s’intéressent à l’hétérogénéité de fixation de la TEP-FDG et aux méthodes de segmentation de ce traceur en per-radiothérapie. Ces données permettent d’envisager des doses de radiothérapie hétérogènes avec des augmentations ciblées sur les volumes les plus hypermétaboliques en pré-traitement ou sur les volumes pour lesquels il persiste une fixation pathologique en cours de traitement. Les travaux 5 et 6 s’intéressent aux corrélations entre les zones les plus hypermétaboliques (FDG) et les zones hypoxiques (FMISO). Dans un premier temps, nous mettons en évidence le manque de corrélation entre ces 2 traceurs puis dans un second temps l’impact dosimétrique des différentes stratégies de radiothérapie adaptative basée sur la TEP du métabolisme ou de l’hypoxie. Dans le dernier travail (travail 7), nous avons comparé les résultats de deux traceurs de l’hypoxie chez des patients traités par chirurgie pour un cancer bronchique ; ces données ont été comparées aux données d’immunohistochimie pour permettre une meilleure connaissance des traceurs de l’hypoxie. L’ensemble de ces travaux doit permettre une meilleure identification des stratégies de radiothérapie adaptative basée sur l’imagerie fonctionnelle par TEP du métabolisme ou de l’hypoxie. / Résumé en anglais non disponible

Human immunodeficiency virus (HIV) infection has reached epidemic proportions in South Africa. The availability of highly active anti-retroviral therapy (HAART) prolongs life in HIV-infected persons, who may subsequently present with chronic manifestations of HIV-infection. The respiratory morbidity attendant to HIV-infection, even in the presence of HAART is high, the aftermath of which is lung tissue destruction and bronchiectasis. As a consequence of the political decision not to offer HAART to HIV-infected children, a number of children in South Africa have been left with severe consequences of uncontrolled HIV-infection. Bronchiectasis is one of those and because children with this devastating condition were numerous in the Pretoria region, the author and her colleagues began a Chronic Lung Disease Clinic in that region. This prompted the idea of investigating both the epidemiological profiles of these children and an attempt to intervene with both standard bronchiectasis guideline care and the use of a form of therapy commonly employed in other forms of bronchiectasis. This thesis explores those ideas. Important new and novel findings that were consequent were; that bronchiectasis is diagnosed late in HIV-infected children at a mean age of 6.9 years. The predominant organisms cultured from the airways are Haemophilus influenzae and parainfluenzae in 49% of samples. Pseudomonas aeruginosa (PA), common in cystic fibrosis (CF)-bronchiectasis is an uncommon pathogen in HIV-related bronchiectasis; isolated in only 2% of specimens. Tuberculosis (TB), at least as reported, is a significant antecedent of bronchiectasis, reported in 48.5%of children. A further 21.2% of the patients had received more than two courses of anti-TB treatment. However, proof of TB infection has been lacking. Respiratory morbidity is significant with the mean forced expiratory flow in one second (FEV1) of 53%, in this cohort at the time of presentation. Thirty-six percent of all children were exposed to environmental tobacco smoke, although this was not correlated with disease severity or HIVdisease progression. There is elevation of immunoglobulins in HIV-related bronchiectasis, with a mean IgE of 79 kU/l. This was not, though, associated with HIV disease progression as previously described in adult studies, nor with the presence of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). The elevation in IgE was also not associated with an elevation of T helper-2 mediated cytokines, confirming the lack of association with atopy. The predominant cytokine, identified is interleukin (IL)-8, both systemically and locally (in airway secretions). There was elevation of other T helper-1 driven cytokines, reflecting an ability to mediate adequate inflammatory responses, which was independent of the level of immunosuppression. With the presence of HAART, there was a decline in the pro-inflammatory cytokines over time, which may be attributed to the ongoing effect of HAART that ties in to, or goes beyond the restoration of T cell numbers. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (sTREM), an innate immune marker, is elevated in children with HIV-related bronchiectasis when compared to a control group of children with cystic fibrosis-related bronchiectasis. sTREM is not associated with the presence of exacerbations and the level of immunosuppression. The use of an anti-inflammatory drug erythromycin also did not impact the sTREM values. There was also no relationship between sTREM and pro and antiinflammatory cytokines and chemokines. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG PET) could not reliably predict the presence of pulmonary exacerbations. Its diagnostic value was limited to identifying disease activity in acute pneumonia. 18F-FDG PET also had no significant correlation with CRP, inflammatory cytokines or markers of HIV disease activity. In a randomised controlled trial of erythromycin, a cost-effective immunomodulatory drug, compared to placebo, erythromycin was ineffective in reducing the number of pulmonary exacerbations. Erythromycin also failed to demonstrate any effect on systemic and local pro- and anti-inflammatory cytokines/chemokines. With access to anti-retroviral therapy, airway clearance, nutritional rehabilitation and vigilant follow up there was an improvement in pulmonary function parameters and stability of the degree of bronchiectasis that we propose is probably in keeping with an organ system disease modifying effect that may be, an as yet, undefined and undescribed byproduct of HAART. / Thesis (PhD)--University of Pretoria, 2012. / Paediatrics and Child Health / unrestricted

Les opioïdes peuvent être responsables, en cas d’intoxication, d’une dépression respiratoire mortelle. Deux opioïdes ont un profil de toxicité particulier. La buprénorphine, seule, a des effets respiratoires plafonnés alors qu’administrée avec des benzodiazépines elle peut être à l’origine d’une dépression respiratoire mortelle. Le tramadol, dans un contexte d’intoxication aigue, entraine dans 20% des cas des convulsions. Les mécanismes de ces toxicités sont inconnus.L’objectif de cette thèse était d’étudier de façon multimodale les mécanismes impliqués dans ces deux types de toxicité en incluant des données pharmacodynamiques et neuropharmacocinétiques in vivo. Pour la buprénorphine, nous avons montré que la dépression respiratoire observée avec le diazépam ne résultait pas d’une interaction neuropharmacocinétique/réceptologique centrale (imagerie TEP 11C- buprénorphine). En revanche, les données physiologiques respiratoires (pléthysmographie, gaz du sang, électromyographie) et leur réversion par les antagonistes des récepteurs opioïdes et de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) étaient en faveur d’une interaction pharmacodynamique. Pour le tramadol, nous avons montré que les convulsions n’impliquaient pas les systèmes noradrénergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques ou opioïdergiques. Le tramadol agissait comme un modulateur allostérique négatif du site de liaison des benzodiazépines des récepteurs GABA-A (imagerie TEP 11C-flumazénil). Par cette approche multimodale in vivo chez le rat, nous avons pu déterminer que les interactions entre les opioïdes et le système GABAergique jouent un rôle majeur dans les profils de toxicité spécifique de la buprénorphine et du tramadol. / Opioids overdose may be responsible for respiratory depression. Nevertheless, two molecules exhibit particular toxicity patterns. Buprenorphine induces ceiling respiratory effects even at high doses. However, several deaths have been reported, mainly when buprenorphine was co-administered with benzodiazepines. Tramadol is a µ-opioid receptor agonist that induces seizures in 20% of poisoning cases. The exact mechanisms involved in both toxicity remain poorly understood. The aim of our investigation was to study the mechanisms involved in these two types of toxicity using a multimodal approach including pharmacodynamic data and in vivo brain neuropharmacokinetics. Regarding buprenorphine, we have shown that respiratory depression with diazepam does not result from neuropharmacokinetic/receptologic interaction (11C-buprenorphine PET imaging) Conversely, the study of respiratory parameters (plethysmography, blood gas, electromyogram) and their antagonization by opioid and gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors antagonists supported interactions mediated by the addition of the pharmacodynamic effects of each molecule. Regarding tramadol, we showed that seizures did not involve the noradrenergic, dopaminergic, serotoninergic or opioidergic systems. Conversely, they involve the GABA-ergic system; tramadol acts as negative allosteric modulator of the benzodiazepine site of the GABA-A receptor (11C-flumazenil PET imaging). Using a multimodal in vivo approach in the rat, we have been able to determine that the interactions between opioids and the GABAergic system play a major role in mechanisms of toxicity of buprenorphine and tramadol.

Introduction: The role of positron emission tomography (PET) with 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) is currently under evaluation in urologic oncology. The aim of the present study was to investigate the use of [18F]FDG positron emission tomography ([18F]FDG-PET) in the detection and treatment control of malignant germ cell tumors compared to computed tomography (CT). Materials and Methods: Thirty-two PET studies and CT scans were carried out in 23 patients with histologically proven germ cell tumors (10 seminomas, 12 non-seminomatous germ cell tumors (NSGCT), 1 unclassified serologic recurrent disease) Lugano stage I–III. The scans were done either after initial diagnosis (n = 21) and/or within 3–45 days after chemotherapy was completed (n = 11). PET and CT were validated either by histology (n = 7) or clinical follow-up of 6–11 months after the last PET study has been performed (n = 16). Sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive values were determined for PET and CT. Differences between PET and CT for parameters of diagnostic value were evaluated by =χ2 test. Results: Although not statistically significant, the sensitivity, accuracy and negative predictive value were higher for PET than for CT with respect to the detection of metastatic infradiaphragmatic and supradiaphragmatic lesions after initial diagnosis. The specificity and positive predictive value of PET and CT were comparable. After chemotherapy, PET was found to be significantly superior in specificity and accuracy compared to CT with respect to infradiaphragmatic lesions (p < 0.05). False-positive PET findings in supradiaphragmatic lesions after chemotherapy occurred in the case of inflammatory processes and resulted in a loss of specificity and accuracy compared to CT (p < 0.05). Conclusions: These preliminary results demonstrate [18F]FDG-PET to be a useful diagnostic tool for the initial staging and treatment control in patients with germ cell tumors. Possible advantages compared to CT, however, are as yet not clearly defined. The possibility of false-positive PET findings due to reactive supradiaphragmatic inflammatory processes early after chemotherapy have to be considered. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Orbitofrontal metabolic impairment is characteristic of the frontal variant of frontotemporal dementia (fv-FTD), as are early changes in emotional and social conduct. Two main types of behavioral disturbances have been distinguished in fv-FTD patients: apathetic and disinhibited manifestations. In this study, we searched for relationships between brain metabolism and presence of apathetic or disinhibited behavior. Metabolic activity and behavioral data were collected in 41 fv-FTD patients from European PET centers. A conjunction analysis of the PET data showed an expected impairment of metabolic activity in the anterior cingulate, ventromedial and orbital prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex and the left anterior insula in fv-FTD subjects compared to matched controls. A correlation was observed between disinhibition scores on the Neuropsychiatric Inventory scale and a cluster of voxels located in the posterior orbitofrontal cortex (6, 28, –24). Comparison of brain activity between apathetic and nonapathetic fv-FTD patients from two centers also revealed a specific involvement of the posterior orbitofrontal cortex in apathetic subjects (4, 22, –22). The results confirm that the main cerebral metabolic impairment in fv-FTD patients affects areas specializing in emotional evaluation and demonstrate that decreased orbitofrontal activity is related to both disinhibited and apathetic syndromes in fv-FTD. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Le cerveau humain adhère à deux principes organisationnels fondamentaux et complémentaires, l'intégration fonctionnelle et la spécialisation fonctionnelle, selon lesquels des aires corticales anatomiquement éloignées et spécialisées dans des tâches très spécifiques sont liées via la connectivité effective. Le rôle fonctionnel joué par une population neuronale spécialisée est défini par ses connexions avec d'autres régions corticales: la formation de ces réseaux distribués, à travers des interactions dynamiques, est la base de l'intégration fonctionnelle. Ces connexions sont soumises à des changements qui participent au processus de plasticité cérébrale ;l’étude de cette plasticité permet d’étendre nos connaissances sur la signification fonctionnelle des réseaux cérébraux intégrés, chez le sujet sain et au cours d’affections neurologiques. Ce travail de thèse est consacré à l’investigation de la plasticité du cerveau dans des conditions physiologiques et pathologiques. Il fait appel à des mesures régionales du métabolisme du glucose, grâce à la tomographie par émission de positons (PET) et à un traceur du métabolisme glucidique, le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Dans une première étude, les changements de l'intégration fonctionnelle ont été abordés du point de vue physiologique, en testant leur évolution en fonction de l'âge. Une augmentation de la connectivité effective a été mise en évidence entre diverses structures cérébrales entre l’âge de 6 ans et l’âge de 50 ans. L’évolution la plus importante touche les relations entre le cortex cingulaire antérieur et le cortex temporal, l’hippocampe, le thalamus et le cervelet. Une deuxième étude a concerné les changements de connectivité dans l’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale. Dans l’hémisphère opposé au foyer épileptique, des modifications de connectivité ont été démontrées entre diverses structures corticales frontales, temporales et cingulaires. Dans une troisième étude portant également sur une population de patients atteints d’épilepsie mésiotemporale associée à une sclérose hippocampique unilatérale, une relation a été démontrée entre les performances mnésiques attribuables à l’activité de l’hémisphère sain (testées lors d’une injection hétérolatérale d’amobarbital) et l’activité métabolique mésiotemporale dans cet hémisphère.En conclusion, ce travail démontre une réorganisation de l'intégration fonctionnelle cérébrale entre l’enfance et l’âge adulte, en relation probable avec le développement des fonctions cognitives. Des changements induits par l'épilepsie dans l'intégration fonctionnelle représentent un corrélat neuronal des troubles cognitifs, émotionnels et décisionnels fréquemment présentés par les patients atteints de cette maladie. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Im Kontext komplexer zellulärer Prozesse stellen Phosphopeptide essentielle bioaktive Verbindungen dar, die mit Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsreaktionen eng verbunden sind. Diese Prozesse sind in die Regulation nahezu jeder zellulären Funktion involviert und spielen damit ebenso im Falle von Erkrankungen eine tragende Rolle. Synthetische Phosphopeptide könnten in Form molekularer Sonden zur Charakterisierung dieser physiologisch fundamentalen Prozesse beitragen. Die radiopharmazeutische Forschung brachte in den letzten zwei Jahrzehnten zahlreiche radiomarkierte Peptide für das Peptidrezeportargeting im Rahmen der Tumordiagnose und -therapie hervor. Unter diesen regulatorischen Peptiden mit vorwiegend neuroendokrinem Ursprung sind bisher keine radiomarkierten Phosphopeptide für die Anwendung in der molekularen Bildgebung bekannt. Das Anliegen dieser Arbeit ist es, grundlegende Erkenntnisse zur Synthese und Markierung von Phosphopeptiden zu erlangen. Neben der Etablierung der Radiomarkierung von Phosphopeptiden mit dem kurzlebigen Positronenstrahler Fluor-18 und deren radiopharmakologischen Charakterisierung steht auch die Fluoreszenzmarkierung mit dem Fluorophor 5(6)-Carboxyfluorescein (CF) im Fokus. Phosphopeptidliganden der kürzlich identifizierten Polo-Box-Domäne (PBD) als Phosphopeptid-bindende Proteindomäne der Zellzykluskinase Plk1, die ebenso ein interessantes onkologisches Target darstellt, wurden für diese Arbeit als Model ausgewählt. Es stand ein Repertoire verschiedenster Methoden zur Verfügung, welche molekulare Bildgebung mittels Kleintier-PET, wie auch optische Bildgebung und die Radiomarkierung mittels klassischer und Mikrofluidik-Technik beinhalten. Im ersten Abschnitt der Promotion wurden kürzlich vorgestellte Plk1-PBD-gerichtete Phosphopeptide mit einer Ser-pThr-Kernsequenz ausgewählt und deren Darstellung mit der Fmoc-gestützten orthogonalen Festphasenpeptidsynthese (SPPS) vollzogen. Dabei erfolgt die Umsetzung nach dem Prinzip des Synthon-basierten Ansatzes, der den Einsatz des monobenzylierten Phosphothreonin-Bausteines involviert. Das Uronium-basierte Kupplungs- und Aktivierungsreagenz HBTU/HOBt/DIPEA, sowie das Abspaltreagenz TFA/Wasser/Thioanisol/EDT als eine modifizierte Variante des Reagenz K garantiert die zuverlässige Synthese von Phosphopeptiden unter Erhalt der Phosphatfunktion. Zur Charakterisierung der Peptide wurden HPLC und Massenspektrometrie als geeignete Methoden herangezogen. An die erfolgreiche Darstellung von Phosphopeptiden schloss sich im Weiteren die Ausarbeitung einer zuverlässigen Radiomarkierungsstrategie mit dem kurzlebigen Positronenstrahler Fluor-18 an. Das bifunktionelle, aminogruppenselektive Agenz N-Succinimidyl-4-[18F]fluorbenzoat ([18F]SFB) ist für eine indirekte und milde Markierung von Peptiden geeignet. Durch Optimierung der N-terminalen 18F-Fluorbenzoylierung des Phosphopeptides MQSpTPL 2 hinsichtlich der Verwendung eines 0,05 M Na2HPO4-Puffers (pH 9) als Reaktionsmedium bei geringer Peptidmenge (0,5 mg), sowie 40°C Reaktionstemperatur und 30 min Reaktionszeit kann das 18F-markierte Phosphopeptid [18F]FBz-MQSpTPL [18F]4 in guten radiochemischen Ausbeuten von 25-28%, mit entsprechender radiochemischer Reinheit >95% mittels HPLC-Reinigung und guter spezifischer Aktivität (20-40 GBq/µmol) hergestellt werden. Der Einsatz von Peptiden ist für die molekulare Bildgebung besonders attraktiv, jedoch oftmals durch ihre Instabilität in vivo, ausgelöst durch ubiquitär vorhandene endogene Peptidasen, limitiert. Beispielsweise besitzt ein N-terminal 18F-fluorbenzoyliertes Neurotensin(8-13) eine biologische Halbwertszeit von weniger als 5 min in vivo. Mit dem neuartigen 18F-markierten Phosphopeptid [18F]FBz-MQSpTPL [18F]4 wurde ein Peptid geschaffen, das in vitro und besonders in vivo außerordentlich hohe Stabilität von > 50% nach 60 min aufweist und damit wegweisende Eigenschaften für die Entwicklung neuer stabiler Radiopeptide für die molekulare Bildgebung aufzeigt. Da Phosphopeptiden aufgrund ihrer negativgeladenen Phosphatfunktionalität ein intrazellulärer Zugang verwehrt bleibt, wie auch in dieser Arbeit an den Tumorzelllinien HT-29 und FaDu nachgewiesen wurde, steht die Realisierung einer verbesserten intrazellulären Internalisierung von Phosphopeptiden im Blickfeld des zweiten Teils der Promotion. Der Versuch einer gezielten Zellaufnahme über rezeptorinternalisierende Peptide wurde mit dem Neuropeptidhormon Neurotensin(8-13) (NT(8-13)), welches über einen G-Protein-gekoppelten Mechanismus in die Zelle gelangt, beschritten. Jedoch zeigte ein Triazol-verbrücktes Konjugat 8 aus NT(8-13) als molekularer Transporter und dem Phosphopeptid MQSpTPL 2, welches auf Basis der Azid-Alkin-Click-Chemie synthetisiert wurde, anhand seiner niedrigen Bindungsaffinität (IC50 = 8,33 µM) kein Potential zu einer erfolgreichen Zellinternalisierung des Phosphopeptides. Vermittler eines rezeptorunabhängigen molekularen Zelltransportes stellen zellpenetrierende Peptide (CPP) dar. Versuche mit den derzeit kürzesten CPPs, den zellpenetrierenden Pentapeptiden (CPP5) oder auch Bax-Inhibitoren genannt, waren nicht erfolgreich. Zwei weitere, in dieser Arbeit verwendete, potente CPPs sind sC18, abgeleitet aus dem antimikrobiellen Peptid Cathelicidin, sowie hCT(18-32)-k7, einem verzweigten Calcitonin-Derivat. Mit den Phosphopeptid-CPP-konjugierten Verbindungen MQSpTPL-sC18 2-CPP1 und MQSpTPL-hCT(18-32)-k7 2-CPP2 wurden nicht-toxische Konstrukte geschaffen, die eine definierte Aufnahme in HeLa, MCF-7 und HT-29 Zellen aufweisen, wie nach Markierung mit dem Fluoreszenzfarbstoff 5(6)-Carboxfluorescein (CF) mittels optischer Bildgebung nachgewiesen werden konnte. Die Integration und Anwendung der Mikrofluidik-Technik im Rahmen der Darstellung der N-terminal 18F-fluorbenzoylierten Phosphopeptid-CPP-Konjugate [18F]FBz-MQSpTPL-sC18 [18F]2-CPP3 und [18F]FBz-MQSpTPL-hCT(18-32)-k7 [18F]2-CPP4 weist im Vergleich zur konventionellen Radiomarkierung entscheidende Vorteile auf. In Anwesenheit der für die [18F]SFB-Markierung reaktiven ε-NH2-Gruppen in den CPP-Fragmenten zeichnet sich im Rahmen der mikrofluiden Markierung entscheidende Selektivität für den N-Terminus der Peptide ab. Die radiochemischen Markierungsausbeuten betragen 21% für [18F]2-CPP3 und 26% für [18F]2-CPP4, im Vergleich zu 2-4% für [18F]2-CPP3 und [18F]2-CPP4 bei klassischer Markierung. In Zellaufnahmestudien wurde ebenfalls eine Internalisierung der 18F-markierten Konjugate in FaDu, HT-29 und MCF-7 Zellen bestätigt, die in allen drei Zelllinien vergleichbar ist und um 40% ID/mg Protein liegt. Wie auch das 18F-markierte Hexaphosphopeptid selbst in Wistar-Unilever-Ratten, zeigten die 18F-markierten Phosphopeptid-CPP-Konjugate in Kleintier-PET-Untersuchungen in Balb/C-Mäusen (Normaltiere) die für ein radiomarkiertes Peptid typische Bioverteilung. Hierbei ist eine renale Exkretion eingeschlossen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, erstmals 18F-markierte Phosphopeptide mit zellpenetrierenden Eigenschaften für die molekulare Bildgebung zu entwickeln. Diese neuen zellpenetrierenden Phosphopeptide stehen für die Untersuchung intrazellulärer Prozesse, die auf Phosphorylierungs-/Dephosphorylierungsprozessen basieren, zur Verfügung.

Eight carriers of the A3243G mutation of mitochondrial DNA without stroke-like episodes were monitored for up to 7 years in clinical and metabolic studies, by magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET). None developed mitochondrial encephalopathy (MELAS), but 2 developed diabetes mellitus, 1 terminal kidney failure and 2 cardiomyopathy. One patient improved markedly under ubiquinone. Electroencephalography showed progressive slowing in 2 cases, but electrophysiological tests and MRI were otherwise noncontributary. PET showed widespread cortical and basal ganglion metabolic deficits in 6 cases. We conclude that internal medical complications are more common than MELAS in adult carriers of the mutation. PET findings, firstly reported in such patients, suggest that chronic subclinical encephalopathy is very frequent, and PET may play a role in monitoring in the future. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: The valuation of risks and the speed with which decisions are made and acted upon are important characteristics of everyone’s personality. These characteristics exist along a continuum that ranges from weak to strong expressions of impulsivity. In certain situations it is crucial to decide and react quickly. Yet these qualities can prove disadvantageous if they are expressed excessively and persistently. Self-reports, such as the Barratt Impulsiveness Scale, inquire long-term patterns of behavior to assess the level of trait impulsivity. Experimental paradigms, on the other hand, quantify specific impulsive facets, which depend rather on the current environment and state of the individual. These paradigms include decision-making tasks that capture impulsive facets such as the attitudes towards delays, risks and losses. Research indicates that these attitudes are governed by a valuation network of cortical and subcortical brain regions along with several neurotransmitters. Within this intricate network, frontostriatal circuits innervated by dopamine were identified as an important locus of control. Although a wealth of studies have subsequently examined the influence of the dopaminergic system on impulsive choice, the regulatory mechanisms remain largely unclear. This may originate from the interrelations within the valuation network but also from the complexity of the dopaminergic system itself. Seminal investigations have shown that this complicated interplay may be partly explained by an underlying inverted U-shaped function, which describes an optimal level of dopamine, flanked by increasing impulsivity in the context of sub- and supraoptimal signaling. Research Question: This work aimed to shed more light on the inverted-U theory by characterizing the contribution of dopaminergic signaling to trait and decisional impulsivity, and by clarifying whether the manipulation of decisional impulsivity through boosting striatal dopamine via L-DOPA depends on baseline signaling. We hypothesized that individuals with optimal striatal dopaminergic signaling as measured by [18F]DOPA positron emission tomography would feature low trait impulsivity as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale. By contrast, individuals with suboptimal signaling were hypothesized to exhibit stronger trait impulsivity corresponding to higher scores on the Barratt Impulsiveness Scale. Assuming an inverted U-shaped function, we predicted that the dopamine precursor L-DOPA would reduce impulsive decisions in the latter but overdose individuals with an already optimal signaling and thus make their choice behavior more impulsive. Materials and Methods: The present studies combined trait and choice measures of impulsivity with the investigation of the dopaminergic system by positron emission tomography and a pharmacological manipulation. In a double-blind, randomized, placebo-controlled, counter-balanced, repeated measures design, 87 healthy adults completed a computerized decision-making test battery. The battery includes four tasks, each of which captures one distinct dimension of impulsive choice: a delay discounting task quantifies delay discounting, a probability discounting for gains task quantifies risk-seeking for gains, a probability discounting for losses task quantifies risk-seeking for losses and a mixed gambles task quantifies loss aversion. In order to test for baseline-dependent L-DOPA effects on these dimensions, we controlled for trait impulsivity (a suggested proxy for central dopamine) as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale (N = 87) and striatal dopamine as measured by [18F]DOPA positron emission tomography (in 60 of the 87 participants). Results: Our findings highlight the complex role of dopamine in impulsivity and the heterogeneity of its underlying biology. Participants who scored relatively high on the Barratt Impulsiveness Scale appeared to benefit from L-DOPA, indicated by a decrease in delay discounting, risk-seeking for gains and loss aversion. Participants with low levels of impulsive personality traits as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale, on the other hand, exhibited opposite changes in choice preference. Bearing in mind that trait impulsivity may be a behavioral expression of central dopamine, our results suggest an inverted U-shaped function in which impulsive decision-making arises from both sub- and supraoptimal dopaminergic activity. We found further support for an inverted U-shaped function when accounting for baseline dopamine as measured by [18F]DOPA positron emission tomography. Participants who had higher values on the Barratt Impulsiveness Scale featured low, presumably suboptimal, striatal dopamine signaling. After enhancing and possibly optimizing the basal signaling with L-DOPA, they discounted delays less and tended to less risk-seeking for gains and loss aversion. By contrast, participants with low trait impulsivity as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale exhibited higher striatal dopamine, probably corresponding to optimal baseline activity as L-DOPA shifted their choice behavior in the opposite direction, thus indicating a dopamine overdose. The intake of L-DOPA had no influence on risk-seeking for losses, even when differences in trait impulsivity and basal levels of striatal dopamine were considered. Performance on tasks of the decision-making battery produced only few, weak intercorrelations, which implies that delay discounting, risk-seeking for gains, risk-seeking for losses and loss aversion represent dissociable aspects of choice. Conclusions: Our results endorse and extend previous findings that indicated an inverted U-shaped influence of dopamine on delay discounting and decisions under risk. Utilizing a battery of largely independent choice tasks, we were able to disentangle the effect of gains and losses on risky decisions. Whereas risk-seeking for gains seemed to depend on baseline dopamine signaling, we found no evidence for dopaminergic neurotransmission affecting risk-seeking for losses. Consistent with the literature, our data shows that self-reported trait impulsivity and experimentally measured decision-making dimensions are distinct phenomena within the multidimensional construct of impulsivity. Our analyses further revealed that choice measures were differentially related to dopaminergic activity, which suggests that they represent not merely descriptive distinctions but separable psychobiological decision-making processes. Since the regulation of choice probably spreads across neurotransmitter systems, more research on these systems is warranted. After identifying the precise mechanisms within each system, comprehensive studies of their interplay may ultimately uncover how impulsive decisions arise. Considering a series of studies that related steep delay discounting and excessive risk-seeking to poor health and mental illness, the acquired knowledge may also inform translational research on impulsivity-related maladies. / Hintergrund: Die Bewertung von Risiken und die Schnelligkeit mit der Entscheidungen getroffen und umgesetzt werden, sind wichtige Persönlichkeitsmerkmale eines jeden Menschen. Diese Merkmale existieren entlang eines Kontinuums, das von schwachen bis zu starken Ausprägungen von Impulsivität reicht. In bestimmten Situationen ist es entscheidend, schnell zu entscheiden und zu reagieren. Diese Eigenschaften können sich jedoch als nachteilig erweisen, wenn sie übermäßig und beharrlich zum Ausdruck gebracht werden. Selbstauskunftsberichte wie die Barratt-Impulsivitätsskala fragen nach überdauernden Verhaltensmustern, um den Grad impulsiver Persönlichkeit zu beurteilen. Experimentelle Paradigmen hingegen quantifizieren spezifische impulsive Facetten, die eher von der aktuellen Umwelt und Verfassung des Individuums abhängen. Zu diesen Paradigmen gehören Entscheidungsaufgaben, die impulsive Facetten wie die Einstellungen zu Verzögerungen, Risiken und Verlusten erfassen. Forschungsarbeiten legen nahe, dass diese Einstellungen von einem Bewertungsnetzwerk aus kortikalen und subkortikalen Hirnregionen zusammen mit mehreren Neurotransmittern gesteuert werden. Innerhalb dieses komplizierten Netzwerks wurden durch Dopamin innervierte frontostriatale Schaltkreise als wichtige Kontrollpunkte identifiziert. Obwohl nachfolgend eine Fülle von Studien den Einfluss des dopaminergen Systems auf impulsive Entscheidungen untersucht hat, bleiben die Regulationsmechanismen weitgehend unklar. Dies mag von den Wechselbeziehungen innerhalb des Bewertungsnetzwerks, aber auch von der Komplexität des dopaminergen Systems selbst herrühren. Bahnbrechende Untersuchungen haben gezeigt, dass dieses komplizierte Zusammenspiel teilweise durch eine zugrundeliegende umgekehrte U-Funktion erklärt werden könnte, die einen optimalen Dopamin-Spiegel flankiert von zunehmender Impulsivität bei sub- und supraoptimaler Signalgebung beschreibt. Fragestellung: Diese Arbeit zielte darauf ab, die umgekehrte U-Hypothese näher zu beleuchten, indem sie den Beitrag der dopaminergen Signalgebung zu Persönlichkeits- und Entscheidungsimpulsivität charakterisiert und klärt, ob die Manipulation der Entscheidungsimpulsivität durch Erhöhung des striatalen Dopamins mittels L-DOPA vom Baseline-Signal abhängt. Wir nahmen an, dass Individuen mit optimaler striataler dopaminerger Signalgebung, gemessen mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie, eine geringe Persönlichkeitsimpulsivität aufweisen würden, die mit der Barratt-Impulsivitätsskala bewertet wurde. Bei Individuen mit suboptimaler Signalgebung vermuteten wir hingegen eine impulsivere Persönlichkeit, die höheren Werten auf der Barratt-Impulsivitätsskala entspricht. Unter Annahme einer umgekehrten U-Funktion prognostizierten wir, dass der Dopamin-Vorläufer L-DOPA bei letzteren impulsive Entscheidungen reduzieren würde, aber Individuen mit bereits optimaler Signalgebung überdosieren und somit deren Entscheidungsverhalten impulsiver machen würde. Material und Methoden: Die hier präsentierten Studien kombinierten Maße von Persönlichkeits- und Entscheidungsimpulsivität mit der Untersuchung des dopaminergen Systems mittels Positronen-Emissions-Tomographie und einer pharmakologischen Manipulation. In einem doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, balancierten Messwiederholungsdesign absolvierten 87 gesunde Erwachsene eine computerbasierte Testbatterie zum Entscheidungsverhalten. Die Batterie umfasst vier Aufgaben, von denen jede eine bestimmte Dimension impulsiver Entscheidungsfindung erfasst: „Delay Discounting“ quantifiziert die Fähigkeit zum Belohnungsaufschub, „Probability Discounting for Gains“ quantifiziert das Risikoverhalten bei Gewinnen, „Probability Discounting for Losses“ quantifiziert das Risikoverhalten bei Verlusten und „Mixed Gambles“ quantifiziert die Verlustaversion. Um auf baseline-abhängige L-DOPA-Effekte bei diesen Dimensionen zu testen, kontrollierten wir für Persönlichkeitsimpulsivität (ein vorgeschlagener Proxy für zentrales Dopamin), die mit der Barratt-Impulsivitätsskala (N = 87) bewertet wurde, und für striatales Dopamin, das mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie gemessen wurde (bei 60 der 87 Probanden und Probandinnen). Ergebnisse: Unsere Ergebnisse unterstreichen Dopamins komplexe Rolle in der Impulsivität und die Heterogenität der dieser zugrundeliegenden Biologie. Probanden und Probandinnen, die auf der Barratt-Impulsivitätsskala relativ hoch punkteten, schienen von L-DOPA zu profitieren, was sich in einer Abnahme der Abwertung von verzögerten Belohnungen, der Risikobereitschaft bei Gewinnen und der Verlustaversion zeigte. Probanden und Probandinnen mit einem geringen Grad an impulsiven Persönlichkeitszügen (bewertet mit der Barratt Impulsivitätsskala) zeigten dagegen entgegengesetzte Veränderungen in der Entscheidungspräferenz. In dem Bewusstsein, dass Persönlichkeitsimpulsivität ein Verhaltensausdruck zentralen Dopamins sein mag, suggerieren unsere Ergebnisse eine umgekehrte U-Funktion, bei der impulsives Entscheidungsverhalten sowohl aus sub- als auch supraoptimaler dopaminerger Aktivität erwächst. Wir fanden weiteren Anhalt für eine umgekehrte U-Funktion nach Berücksichtigung des Baseline-Dopamins, gemessen mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie. Teilnehmer und Teilnehmerinnen mit höheren Werten auf der Barratt-Impulsivitätsskala wiesen eine niedrige, vermutlich suboptimale, striatale Dopamin-Signalgebung auf. Nach Erhöhung und möglicherweise Optimierung der basalen Signalgebung mittels L-DOPA werteten diese Verzögerungen weniger ab und neigten zu weniger Risikobereitschaft bei Gewinnen und Verlustaversion. Im Gegensatz dazu wiesen Teilnehmer und Teilnehmerinnen mit geringer Persönlichkeitsimpulsivität (bestimmt mit der Barratt-Impulsivitätsskala) ein höheres striatales Dopamin auf. Dies entsprach wahrscheinlich einer optimalen Baseline-Aktivität, da L-DOPA deren Entscheidungsverhalten in die entgegengesetzte Richtung verlagerte, hinweisend auf eine Dopamin-Überdosierung. Die Einnahme von L-DOPA hatte keinen Einfluss auf das Risikoverhalten bei Verlusten, selbst wenn Unterschiede in der Persönlichkeitsimpulsivität und den Basalspiegeln von striatalem Dopamin berücksichtigt wurden. Die Performanz in den Aufgaben der Entscheidungsbatterie war nur wenig und schwach untereinander korreliert, was impliziert, dass „Delay Discounting“, „Probability Discounting for Gains“, „Probability Discounting for Losses“ und „Mixed Gambles“ separate Entscheidungsaspekte repräsentieren. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse bestätigen und erweitern bisherige Erkenntnisse, die nahelegten, dass der Belohnungsaufschub und Entscheidungen unter Risiken unter einem umgekehrt U-förmigen Einfluss Dopamins stehen. Mit einer Batterie von weitgehend unabhängigen Entscheidungsaufgaben konnten wir die Effekte von Gewinnen und Verlusten auf riskante Entscheidungen auftrennen. Während das Risikoverhalten bei Gewinnen vom Baseline-Dopamin-Signal abhängig zu sein schien, fanden wir keine Hinweise dafür, dass sich die dopaminerge Neurotransmission auf das Risikoverhalten bei Verlusten auswirkt. Übereinstimmend mit der Literatur zeigen unsere Daten, dass selbstberichtete Persönlichkeitsimpulsivität und experimentell gemessene Entscheidungsdimensionen unterschiedliche Phänomene innerhalb des mehrdimensionalen Konstrukts der Impulsivität sind. Unsere Analysen ergaben ferner, dass Entscheidungsmaße in unterschiedlicher Beziehung zu dopaminerger Aktivität standen. Dies legt nahe, dass diese nicht nur beschreibende Unterscheidungen, sondern separate psychobiologische Entscheidungsprozesse darstellen. Da die Regulierung von Entscheidungen wahrscheinlich mehrere Neurotransmittersysteme umfasst, ist die weitere Erforschung dieser Systeme gerechtfertigt. Nach Identifizierung der genauen Mechanismen innerhalb jedes Systems könnten umfassende Studien zu deren Zusammenwirken letztlich aufdecken, wie impulsive Entscheidungen entstehen. Angesichts einer Reihe von Studien, die eine geringe Fähigkeit zum Belohnungsaufschub und eine übermäßige Risikobereitschaft mit schlechter Gesundheit und psychischen Erkrankungen in Verbindung brachten, könnte das erworbene Wissen auch in die translationale Erforschung impulsivitätsassoziierter Krankheiten einfließen.

Le mouvement des organes durant l’acquisition et la réponse impulsionnelle (RI) du système dégradent les images obtenues par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Récemment, les scanners simultanés TEP-Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été introduits, offrant une solution au problème du mouvement qui peut être estimé grâce à l’IRM pour corriger les images TEP. Néanmoins, pour profiter pleinement de ces nouvelles possibilités, il est également important de corriger les images des effets de la RI. L’objectif de ce travail est de proposer des méthodes TEP-IRM permettant d’améliorer la qualité des images TEP. Pour ce faire, nous avons développé des techniques d’acquisitions/traitement de données IRM permettant de mesurer le mouvement des organes. Nous avons modélisé la RI non-stationnaire du système grâce à des mesures de sources ponctuelles. Nous avons ensuite intégré l’information de mouvement IRM -au niveau des cartes d’émission et d’atténuation- et le modèle de la RI dans un algorithme de reconstruction TEP permettant d’obtenir des images corrigées des effets du mouvement et de la RI. Ces méthodes ont été évaluées pour des applications oncologiques et cardiaques sur des acquisitions de fantômes, d’animaux et de patients, qui ont montré une amélioration de la caractérisation des tumeurs abdominales et des lésions du myocarde. De plus, nous avons développé des méthodes permettant d’améliorer l’imagerie TEP de plaques athéromateuses fragiles dans les coronaires et les avons évaluées avec des simulations réalistes TEP-IRM. Les résultats obtenus montrent que les techniques proposées améliorent la qualité des images TEP par rapport aux méthodes conventionnelles. / The physiologic motion of organs during the data acquisition and the finite system’s Point Spread Function (PSF) both limit the image quality of Positron Emission Tomography (PET). Recently, whole-body (WB) simultaneous PET-Magnetic Resonance (MR) scanners have become available. This modality offers an elegant solution to the motion problem since MR-based motion information can be used to correct the PET images for motion. Nevertheless, to fully benefit from the new capabilities offered by PET-MR, it is essential to also compensate the images for PSF-related degradations. The goal of this thesis was to develop methods allowing to improve PET image quality using PET-MR. In that perspective, we have developed MRI acquisition/processing techniques to measure organs’ motion. We have modeled the spatially-varying PSF using point source measurements. We have then incorporated MR-based motion information (of both emission and attenuation maps) and PSF modeling into fully-3D iterative PET reconstruction, yielding images virtually free of motion artifacts while reducing PSF-related effects. These methods were evaluated for two key applications of WB PET-MR, oncology and cardiology, using phantom, animal and patient studies, demonstrating improved image quality and assessment of tumors and myocardial defects. In addition, we have developed methods allowing to improve PET imaging of small coronary atherosclerotic plaques, a promising pre-clinical application of PET-MR, which were evaluated using a realistic PET-MR simulation study. Overall, the results obtained demonstrate that the developed methodology can substantially improve PET image quality as compared to standard methods.