A asma é uma doença heterogênea caracterizada por um processo inflamatório crônico das vias aéreas inferiores que está associado ao desenvolvimento da hiperresponsividade brônquica e remodelamento da via aérea. Atualmente, a asma é considerada uma síndrome, ou ao menos uma doença com diversos fenótipos. Tradicionalmente, dois fenótipos são bem definidos pela clínica e exames subsidiários: asma alérgica e asma não alérgica. Eles são diferentes quanto á idade de início, apresentação clínica, história pessoal e familiar de atopia e resposta ao tratamento. Ao contrário da asma alérgica, cuja fisiopatologia está bem caracterizada, a etiologia e mecanismos envolvidos na asma não alérgica não estão bem elucidados. Algumas possibilidades incluem alergia desencadeada por antígenos desconhecidos (fungos), infecção persistente (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma sp) e auto-imunidade. Estudos têm descrito em diferentes populações associações entre a asma e alelos/antígenos HLA classe I e II, mas os resultados têm sido inconclusivos. O objetivo deste estudo foi identificar possíveis associações do antígeno leucocitário humano (HLA) classe I (A, B, C) e II (DR, DQ, DP) em pacientes brasileiros com asma alérgica e não alérgica. Um total de 109 pacientes com o diagnóstico de asma (56 com asma alérgica e 53 com asma não alérgica) que estavam em acompanhamento no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e 297 controles (doadores falecidos de órgãos sólidos) tiveram seu sistema HLA classe I (A, B e C) e II (DR, DQ e DP) tipificado. Os pacientes também realizaram espirometria e coletaram sangue para a quantificação da imunoglobulina E (IgE) sérica total e nível sérico de eosinófilos. Além disso, foram avaliados quanto à IgE específica para aeroalergenos através do teste cutâneo de puntura e a pesquisa da IgE sérica específica (ImmunoCAP). O grupo com asma alérgica foi constituído por pacientes que apresentavam resultado positivo para a pesquisa da IgE específica em ambos teste cutâneo de puntura e na investigação in vitro. E o grupo com asma não alérgica apresentava resultados negativos nos dois testes. A comparação do HLA classe I nos grupos estudados identificou frequência significativamente maior do HLA-B*42 e HLA-C*17 no grupo com asma alérgica, enquanto o HLA-B*48 estava estatisticamente associado com o fenótipo não alérgico. Na análise do HLA classe II, o HLA-DPA1*03 e HLA-DPB1*105 apresentou associação com os pacientes com asma alérgica. Concluindo, o estudo observou diferentes associações dos alelos HLA classe I e II com asma alérgica e não alérgica na população brasileira, a qual é caracterizada pela diversidade de origens e miscigenação. Porém, a predisposição genética para asma é poligênica e novos estudos em grandes populações são necessários para confirmar a associação do HLA como fator protetor ou causador da doença / Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory disease of lower airways associated with the development of bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling. Currently, asthma is regarded as a syndrome or at least a disease with several phenotypes.Traditionally, two phenotypes of asthma have been defined according to clinical and laboratory features: allergic and non-allergic asthma. Each of them has distint age of onset, clinical presentation, personal and family history of allergy and response to therapy. In contrast to allergic asthma, which pathophysiology is well characterized, the etiology and mechanisms involved in non-allergic asthma remain unclear. Some possibilities include allergy triggered by unknow antigens (fungi), persistent infection (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma sp) and autoimmunity. Studies have reported associations between asthma and HLA class I and II alleles/antigens in different populations, but the results have been inconclusive. The objective of this study was to identify possible associations of the human leukocyte antigens (HLA) class I (A, B and C) and II (DR, DQ and DP) in Brazilian patients with allergic and non-allergic asthma. A total of 109 patients with asthma (56 with allergic asthma and 53 with non-allergic asthma), who were being followed at the Service of Clinical Immunology and Allergy of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo Medical School, and 297 controls (deceased solid organ donors) had their HLA class I (A,B and C) and II (DR, DQ and DP) typing. Patients performed spirometry and had their blood drawn to measure total serum immunoglobulin E (IgE) levels and eosinophil count. Furthermore, they were assessed for specific IgE to aeroallergens with skin prick test and serum tests (ImmunoCAP). The allergic asthma group was composed of patient presenting positive results for specific IgE in both skin prick test and in vitro assay. And the non-allergic asthma group had negative results in both tests. There were significantly higher frequencies of HLA-B*42 and HLA-C*17 in the allergic asthma group, whereas the HLA-B*48 was associated with the non-allergic group. Regarding HLA class II analysis, HLA-DPA1*03 and HLA DPB1*105 were associated with allergic asthma patients. In conclusion, the study identified different associations of HLA class I and II with allergic and non-allergic asthma in the Brazilian population, which is characterized by diversity of origins and miscegenation. However, the genetic predisposition of asthma is polygenic and new studies on large populations are needed to confirm the role of HLA as a protective or predisposing factor of disease

Introdução: A Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral de herança autossômica dominante, na qual os tumores associados são carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo primário (HPT). Esta síndrome ocorre devido a mutações ativadoras no proto-oncogene RET que alteram a via do receptor tirosina quinase RET. Essas mutações levam à ativação constitutiva de vias de sinalização desregulando o ciclo celular. Segundo os Consensos Internacionais de 2001 e 2009 sobre CMT/NEM-2, portadores de mutações no gene RET, inclusive indivíduos assintomáticos, devem ser submetidos a tireoidectomia total (TT) preventiva, aumentando a chance de cura da doença. Não é recomendado rastreamento clínico em portadores que apresentem somente polimorfismos isolados (variante não patogênica). No entanto, existem indivíduos que carregam variantes genéticas de significado clínico desconhecido (VUS), gerando dúvida quanto à conduta clínica. Atualmente, não se tem conhecimento se essas variantes podem ou não estar envolvidas no aumento do risco ao desenvolvimento de CMT. Dessa forma, o presente projeto analisou diversos aspectos como frequência alélica, estudo in silico, dados na literatura e nos bancos genéticos com o intuito de abranger o entendimento dessas variantes e auxiliar na indicação de conduta clínica adequada aos portadores de RET VUS. Objetivo: Expandir o conhecimento do potencial patogênico das VUS do gene RET, focando na classificação controversa da variante p.Y791F. Métodos: Foi realizado o rastreamento dos exons hotspots do gene RET em indivíduos adultos/idosos-controle e em pacientes com CMT através da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e Sequenciamento de Sanger. Foi também analisada a predição computacional da patogenicidade dessas variantes em seis diferentes programas preditivos. Foi feito o levantamento de dados em diversos bancos genéticos. Resultados: As variantes p.Y791N, p.Y791F e p.E511K foram encontradas no rastreamento genético das amostras-controle sequenciadas. Além dessas variantes, foram identificadas e estudadas famílias de pacientes com CMT portadoras das variantes p.V648I e p.K666N. A variante p.Y791F foi identificada em um novo caso somente com FEO. A análise in silico demonstrou que 4/6 programas foram mais informativos, e que 25/48 VUS demonstram alterar a estrutura físico-química da proteína RET. A frequência alélica encontrada nos bancos de dados de indivíduos-controle e indivíduos com tumores foram bastante baixas. Apenas 15/48 VUS possuem dados sobre estudos in vitro. Conclusão: Nossos dados sugerem que a variante RET p.Y791F, quando isolada e sem coocorrência com mutações conhecidas RET, se comporta como um polimorfismo benigno raro, sem associação do aumento do risco ao CMT. Já a associação de p.Y791F com mutações conhecidas RET, como a C634Y, pode levar ao desenvolvimento de fenótipos atípicos, como maior risco ao feocromocitoma. A variante p.V648I é provavelmente um polimorfismo benigno raro, evidenciado pelo seguimento clínico de aproximadamente 15 anos de uma família portadora dessa variante, sem evidências de CMT, FEO ou HPT. Há necessidade de mais dados para classificar apropriadamente as demais VUS; no entanto, devido a possibilidade das variantes p.E511K, K666N e Y791N poderem ser patogênicas, portadores devem ser monitorados clinicamente / Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a tumor syndrome with autosomal dominant inheritance, in which tumors are associated with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (FEO) and primary hyperparathyroidism (HPT). This syndrome occurs due to activating mutations in the RET proto-oncogene, which lead to constitutive activation of tyrosine kinase signaling pathways that deregulate the cell cycle. According to the International Consensus on MTC/MEN-2 of 2001 and 2009 one should recommend that RET mutation carriers, including asymptomatic individuals, should undergo prophylactic total thyroidectomy (TT), increasing the chance of cure of the disease. It is not recommended clinical screening in patients that show only isolated polymorphisms (non-pathogenic variant). However, there are individuals who carry genetic variants of unknown clinical significance (VUS), generating doubt about the best clinical management. Currently, there is no consistent knowledge whether these variants may or may not be involved with the increased risk to MTC. The present project has approached the several aspects of these VUS, such as the allele frequency, in silico pathogenic prediction, published data and public databases, in order to increase our knowledge about VUS, in an attempt to contribute by offering appropriate clinical management to VUS carriers. Objective: To expand the knowledge of the pathogenic potential of some of the VUS of the RET gene, focusing especially on the controversial genetic variant p.Y791F. Methods: We performed the mutation screening of hotspots exons of the RET gene of DNA samples of 2061 adult/elderly healthy individuals and of patients with CMT by Sanger sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) techniques. Pathogenic predictions of the studied variants were generated using six genetic softwares. Allelic frequency of RET VUS was assessed in different public databanks. Results: Genetic screening of control samples identified the presence of p.Y791N, p.Y791F and p.E511K germline variants. Patients with MTC carrying p.V648I and p.K666N germline variants were localized and family members were screened and clinically investigated. In addition, a new case with pheochromocytoma was found to carry the p.Y791F germline variant. The in silico analyses showed that 4 out of 6 packages were more informative, suggesting physico-chemical structure alteration caused by 25 out of 48 RET VUS. Very low allele frequencies were found in the public databases including healthy individuals and tumor samples. In vitro studies have been performed only for 15 out of 48 RET VUS. Conclusion: Our data strongly suggest that the p.Y791F variant, when occurring in an isolated form, is a benign polymorphism not associated with increased risk of MTC. Conversely, its co-occurrence with bona fide RET mutations as C634Y may lead to modulation of the phenotype, as increasing the frequencies of large and bilateral pheochromocytomas in MEN2A families. Family members carrying the p.V648I variant isolate have been followed clinically for approximately 15 years. As no indication of MCT, pheochromocytoma or hyperparathyroidism development has been documented, we conclude that this variant is a rare RET benign polymorphism. More information is needed to a better characterization of other VUS as E511K, K666N and Y791N. Thus, carriers with these variants should be necessarily examined through a periodic clinical follow up

A asma é uma doença heterogênea caracterizada por um processo inflamatório crônico das vias aéreas inferiores que está associado ao desenvolvimento da hiperresponsividade brônquica e remodelamento da via aérea. Atualmente, a asma é considerada uma síndrome, ou ao menos uma doença com diversos fenótipos. Tradicionalmente, dois fenótipos são bem definidos pela clínica e exames subsidiários: asma alérgica e asma não alérgica. Eles são diferentes quanto á idade de início, apresentação clínica, história pessoal e familiar de atopia e resposta ao tratamento. Ao contrário da asma alérgica, cuja fisiopatologia está bem caracterizada, a etiologia e mecanismos envolvidos na asma não alérgica não estão bem elucidados. Algumas possibilidades incluem alergia desencadeada por antígenos desconhecidos (fungos), infecção persistente (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma sp) e auto-imunidade. Estudos têm descrito em diferentes populações associações entre a asma e alelos/antígenos HLA classe I e II, mas os resultados têm sido inconclusivos. O objetivo deste estudo foi identificar possíveis associações do antígeno leucocitário humano (HLA) classe I (A, B, C) e II (DR, DQ, DP) em pacientes brasileiros com asma alérgica e não alérgica. Um total de 109 pacientes com o diagnóstico de asma (56 com asma alérgica e 53 com asma não alérgica) que estavam em acompanhamento no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e 297 controles (doadores falecidos de órgãos sólidos) tiveram seu sistema HLA classe I (A, B e C) e II (DR, DQ e DP) tipificado. Os pacientes também realizaram espirometria e coletaram sangue para a quantificação da imunoglobulina E (IgE) sérica total e nível sérico de eosinófilos. Além disso, foram avaliados quanto à IgE específica para aeroalergenos através do teste cutâneo de puntura e a pesquisa da IgE sérica específica (ImmunoCAP). O grupo com asma alérgica foi constituído por pacientes que apresentavam resultado positivo para a pesquisa da IgE específica em ambos teste cutâneo de puntura e na investigação in vitro. E o grupo com asma não alérgica apresentava resultados negativos nos dois testes. A comparação do HLA classe I nos grupos estudados identificou frequência significativamente maior do HLA-B*42 e HLA-C*17 no grupo com asma alérgica, enquanto o HLA-B*48 estava estatisticamente associado com o fenótipo não alérgico. Na análise do HLA classe II, o HLA-DPA1*03 e HLA-DPB1*105 apresentou associação com os pacientes com asma alérgica. Concluindo, o estudo observou diferentes associações dos alelos HLA classe I e II com asma alérgica e não alérgica na população brasileira, a qual é caracterizada pela diversidade de origens e miscigenação. Porém, a predisposição genética para asma é poligênica e novos estudos em grandes populações são necessários para confirmar a associação do HLA como fator protetor ou causador da doença / Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory disease of lower airways associated with the development of bronchial hyperresponsiveness and airway remodeling. Currently, asthma is regarded as a syndrome or at least a disease with several phenotypes.Traditionally, two phenotypes of asthma have been defined according to clinical and laboratory features: allergic and non-allergic asthma. Each of them has distint age of onset, clinical presentation, personal and family history of allergy and response to therapy. In contrast to allergic asthma, which pathophysiology is well characterized, the etiology and mechanisms involved in non-allergic asthma remain unclear. Some possibilities include allergy triggered by unknow antigens (fungi), persistent infection (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma sp) and autoimmunity. Studies have reported associations between asthma and HLA class I and II alleles/antigens in different populations, but the results have been inconclusive. The objective of this study was to identify possible associations of the human leukocyte antigens (HLA) class I (A, B and C) and II (DR, DQ and DP) in Brazilian patients with allergic and non-allergic asthma. A total of 109 patients with asthma (56 with allergic asthma and 53 with non-allergic asthma), who were being followed at the Service of Clinical Immunology and Allergy of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo Medical School, and 297 controls (deceased solid organ donors) had their HLA class I (A,B and C) and II (DR, DQ and DP) typing. Patients performed spirometry and had their blood drawn to measure total serum immunoglobulin E (IgE) levels and eosinophil count. Furthermore, they were assessed for specific IgE to aeroallergens with skin prick test and serum tests (ImmunoCAP). The allergic asthma group was composed of patient presenting positive results for specific IgE in both skin prick test and in vitro assay. And the non-allergic asthma group had negative results in both tests. There were significantly higher frequencies of HLA-B*42 and HLA-C*17 in the allergic asthma group, whereas the HLA-B*48 was associated with the non-allergic group. Regarding HLA class II analysis, HLA-DPA1*03 and HLA DPB1*105 were associated with allergic asthma patients. In conclusion, the study identified different associations of HLA class I and II with allergic and non-allergic asthma in the Brazilian population, which is characterized by diversity of origins and miscegenation. However, the genetic predisposition of asthma is polygenic and new studies on large populations are needed to confirm the role of HLA as a protective or predisposing factor of disease

A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) e sua variante like (LFL) são associadas a mutações germinativas no gene TP53 e predispõe ao alto risco para múltiplos tumores em idade jovem. Analisamos 91 famílias LFS/LFL do sul/sudeste do Brasil para mutações germinativas e haplótipos de TP53 (PIN2, PIN3 e PEX4) e MDM2 (309T-G). A mutação R337H ocorreu em 44,4% das famílias avaliadas. Em 750 controles da região a freqüência populacional da mutação foi 0,3%. A genotipagem de oito indivíduos não relacionados R337H-positivos para 29 TAG SNPs intragênicos demonstrou o mesmo haplótipo raro estabelecendo efeito fundador para R337H. O alelo duplicado no PIN3 apresenta impacto modificador e retardo de 17,1 anos na ocorrência de tumores em famílias com mutação no TP53, enquanto o SNP309 MDM2 modula a idade dos sarcomas de partes moles. / Li-Fraumeni syndrome (LFS) and its variant like (LFL) are associated with germline mutations in the TP53 gene and predispose to a variety of cancers at an earlier age. We analyzed 91 LFS/LFL families from southern Brazil for germline mutations in TP53 and polymorphisms in TP53 (PIN2, PIN3, PEX4) and MDM2 (309T-G). The germline TP53 mutation R337H was found in 44.4% of all families included. In 750 controls from the same region, mutation prevalence was 0.3%. Genotyping of eight unrelated R337H-positive individuals for 29 intragenic TAG SNPs showed that they all shared the same rare haplotype confirming the founder effect for the mutation. Duplication of PIN3 had a modifier effect on the age of tumor onset (delay of 17.1 years) in TP53 mutation carriers whereas MDM2 SNP309 modulated age of onset for soft-tissue sarcomas.

Os alelos HLA-DPB1*04 e HLA-DRB1*15 estão fortemente associados à Granulomatose com poliangeíte (GPA). Neste estudo, analisamos se os pacientes brasileiros com diagnóstico de GPA apresentam uma base genética na região HLA. Conduzimos um estudo caso-controle, em que analisamos os alelos da região HLA classe I e II em 55 pacientes com diagnóstico de GPA, atendidos no ambulatório de Vasculites Pulmonares do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e comparamos com os resultados de 110 controles saudáveis. Comparamos também quatro diferentes apresentações clínicas da GPA e a positividade do anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) com os alelos da região HLA classe I e II. Foi também construída uma árvore de decisões, usando o algoritmo de CART, para a verificação da associação entre os alelos HLA e GPA. Como resultados, observamos que a GPA esteve fortemente associada à presença dos alelos DPB1*04 e DRB1*15 (p = 0,007, odds ratio [OR]: 2,9, 95% intervalo de confiança [IC]: 1,09-3,8; p = 0,006, OR: 2,87, 95% IC: 1,44-4,75, respectivamente) e não à presença do alelo DRB1*04. O alelo DRB1*13 esteve associado com proteção contra GPA (p = 0,042, OR: 0,42, 95% CI: 0,21-0,99). O alelo DPB1*04 esteve significativamente associado a GPA e ANCA-C positivo (OR: 5,47) e à presença de insuficiência renal aguda (p = 0,01037). Concluímos que houve uma interdependência significativa entre os alelos DPB1*0401, DPB1*0402, DRB1*13, C*2 e GPA. Na população estudada, quando o alelo DPB1*04 esteve presente em homozigose, o risco de GPA foi de 81%. Quando o alelo DPB1*0401 esteve ausente ou em heterozigose com o DPB1*0402, como o outro alelo, ou DPB1*0402 esteve em homozigose, o risco da GPA foi de 52,9%. No caso de ausência dos alelos DPB1*0401, DPB1*0402 e DRB1*13, a presença do alelo C*2 aumentou o risco da GPA para 62,5%. Finalmente, na ausência do alelo DPB1*0401 e DPB1*0402 e na presença do alelo DRB1*13, o risco de GPA diminuiu para 0% / The alleles HLA-DPB1*04 and HLA-DRB1*15 are strongly associated with granulomatosis with polyangiitis (GPA). In this study, we examined whether Brazilian patients with GPA had an HLA region genetic background. We conducted a case-control study, in which we analysed alleles of HLA region class I and II from 55 patients with GPA (at the Pulmonary Vasculitis Clinic of the University of São Paulo) and compared the results with those from 110 healthy controls. Comparisons were also performed for 4 different clinical presentations of GPA and anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) positivity and the HLA class I and II region alleles. A tree model decision analysis was conducted using CART algorithm. Our results showed that GPA was strongly associated with alleles DPB1*04 and DRB1*15 (p = 0.007, odds ratio [OR]: 2.9, 95% confidence interval [CI]: 1.09-3.8; p = 0.006, OR: 2.87, 95% CI: 1.44-4.75, respectively) and not with the allele DRB1*04. DRB1*13 allele was associated with protection against GPA (p = 0.042, OR: 0.42, 95% CI: 0.21-0.99). DPB1*04 was significantly associated with GPA plus positive C-ANCA (OR: 5.47) and acute renal failure (p = 0.01037). We concluded that there was a significant interdependence among alleles and GPA. In our population, when allele DPB1*04 was presented in homozygous, the risk of GPA was 81%. When DPB1*0401 allele was absent or heterozygous with DPB1*0402 as the other allele, or DPB1*0402 was homozygous, the risk of disease was 52.9%. If DPB1*0401, DPB1*0402, and DRB1*13 were absent, the presence of C*2 increased the risk of GPA to 62.5%. Finally, in the absence of DPB1*0401 and DPB1*0402 and the presence of DRB1*13, the risk of GPA decreased to 0%

Os alelos HLA-DPB1*04 e HLA-DRB1*15 estão fortemente associados à Granulomatose com poliangeíte (GPA). Neste estudo, analisamos se os pacientes brasileiros com diagnóstico de GPA apresentam uma base genética na região HLA. Conduzimos um estudo caso-controle, em que analisamos os alelos da região HLA classe I e II em 55 pacientes com diagnóstico de GPA, atendidos no ambulatório de Vasculites Pulmonares do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, e comparamos com os resultados de 110 controles saudáveis. Comparamos também quatro diferentes apresentações clínicas da GPA e a positividade do anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) com os alelos da região HLA classe I e II. Foi também construída uma árvore de decisões, usando o algoritmo de CART, para a verificação da associação entre os alelos HLA e GPA. Como resultados, observamos que a GPA esteve fortemente associada à presença dos alelos DPB1*04 e DRB1*15 (p = 0,007, odds ratio [OR]: 2,9, 95% intervalo de confiança [IC]: 1,09-3,8; p = 0,006, OR: 2,87, 95% IC: 1,44-4,75, respectivamente) e não à presença do alelo DRB1*04. O alelo DRB1*13 esteve associado com proteção contra GPA (p = 0,042, OR: 0,42, 95% CI: 0,21-0,99). O alelo DPB1*04 esteve significativamente associado a GPA e ANCA-C positivo (OR: 5,47) e à presença de insuficiência renal aguda (p = 0,01037). Concluímos que houve uma interdependência significativa entre os alelos DPB1*0401, DPB1*0402, DRB1*13, C*2 e GPA. Na população estudada, quando o alelo DPB1*04 esteve presente em homozigose, o risco de GPA foi de 81%. Quando o alelo DPB1*0401 esteve ausente ou em heterozigose com o DPB1*0402, como o outro alelo, ou DPB1*0402 esteve em homozigose, o risco da GPA foi de 52,9%. No caso de ausência dos alelos DPB1*0401, DPB1*0402 e DRB1*13, a presença do alelo C*2 aumentou o risco da GPA para 62,5%. Finalmente, na ausência do alelo DPB1*0401 e DPB1*0402 e na presença do alelo DRB1*13, o risco de GPA diminuiu para 0% / The alleles HLA-DPB1*04 and HLA-DRB1*15 are strongly associated with granulomatosis with polyangiitis (GPA). In this study, we examined whether Brazilian patients with GPA had an HLA region genetic background. We conducted a case-control study, in which we analysed alleles of HLA region class I and II from 55 patients with GPA (at the Pulmonary Vasculitis Clinic of the University of São Paulo) and compared the results with those from 110 healthy controls. Comparisons were also performed for 4 different clinical presentations of GPA and anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) positivity and the HLA class I and II region alleles. A tree model decision analysis was conducted using CART algorithm. Our results showed that GPA was strongly associated with alleles DPB1*04 and DRB1*15 (p = 0.007, odds ratio [OR]: 2.9, 95% confidence interval [CI]: 1.09-3.8; p = 0.006, OR: 2.87, 95% CI: 1.44-4.75, respectively) and not with the allele DRB1*04. DRB1*13 allele was associated with protection against GPA (p = 0.042, OR: 0.42, 95% CI: 0.21-0.99). DPB1*04 was significantly associated with GPA plus positive C-ANCA (OR: 5.47) and acute renal failure (p = 0.01037). We concluded that there was a significant interdependence among alleles and GPA. In our population, when allele DPB1*04 was presented in homozygous, the risk of GPA was 81%. When DPB1*0401 allele was absent or heterozygous with DPB1*0402 as the other allele, or DPB1*0402 was homozygous, the risk of disease was 52.9%. If DPB1*0401, DPB1*0402, and DRB1*13 were absent, the presence of C*2 increased the risk of GPA to 62.5%. Finally, in the absence of DPB1*0401 and DPB1*0402 and the presence of DRB1*13, the risk of GPA decreased to 0%