Orientador: Carlos Antonio Negrato / Resumo: Objetivo: Avaliar a exposição à síndrome metabólica (SM) pré-gestacional e seus efeitos nos desfechos perinatais (crianças grandes para a idade gestacional, macrossomicos e nascimento pré-termo) e no risco a curto e longo prazo para o desenvolvimento de SM e repercussões metabólicas em filhos de população de baixa renda de mãe brasileira. Desenho do estudo: Esta análise não planejada e exploratória inclui uma coorte de pares de mães-filhos diagnosticados e tratados no Centro de Pesquisa em Diabetes Perinatal - Hospital Universitário da UNESP, Brasil, de 2004 a 2011. Este estudo avaliou mulheres com diabetes mellitus gestacional anterior e o risco de desenvolver diabetes tipo 2 após 6-11 anos após o parto e os dados foram coletados de fevereiro de 2016 a julho de 2018. Mães e bebês (n = 152) foram selecionados como pares e um estudo de acompanhamento foi conduzido como análise de dados secundários dos efeitos da síndrome metabólica pré-gravidez. Exames de acompanhamento, incluindo a materna e a prole, foram realizados entre 0 e 2 anos e entre 6 e 11 anos após o parto. Todas as análises foram realizadas usando o SAS para windows, v.9.4. Em todos os testes, foi utilizado o nível de significância de 5% ou o valor p correspondente. Resultados: A prevalência de SM pré-gravidez foi de 9,1%, contribuindo para a ocorrência de LGA, crinaças macrossômicos e prematuros ao nascer. Nossos resultados confirmaram que as mães com SM pré-gestacional apresentaram correlação (p <0,0001) entre a ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Objective: To assess the pre-pregnancy metabolic syndrome (MetS) exposure and its effects on the perinatal outcomes (large-for-gestational age infants, macrosomic and preterm birth) and on short and long-term risk for the development of MetS and metabolic repercussions among offspring of low income population of Brazilian mother. Study design: This unplanned, exploratory analysis includes a cohort of pairs of mother-offspring diagnosed and treated in the Perinatal Diabetes Research Center-University Hospital-UNESP, Brazil from 2004-2011. This study evaluated women with previous gestational diabetes mellitus and the risk of developing type 2 diabetes after 6-11 years after delivery and the data was collected from February 2016 to July 2018. Mothers and infants (n=152) were selected as pairs and a follow up study was conducted as secondary data analysis of the effects of pre-pregnancy MetS. Follow-up examinations, including maternal and offspring were performed at 0-2 years and from 6-11 years after delivery. All analyzes were performed using SAS for windows, v.9.4. In all tests the significance level of 5% or the corresponding p-value was used. Results: The prevalence of pre-pregnancy MetS was 9.1%, a contributor for the occurrence LGA, macrosomic infants and preterm at birth. Our results confirmed that, the pre-pregnancy MetS mothers had correlation (p<0.0001) between the hip circumference, waist circumference and weight which were also directly leading to higher levels (p<0.... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Des anomalies biochimiques de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine ont été observées dans les Troubles du Spectre Autistique (TSA) et la prématurité. Cependant, les mécanismes moléculaires de régulation de cette voie et les causes des anomalies biochimiques observées dans ces maladies sont encore mal connus. Afin de mieux comprendre les bases génétiques de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine, nous avons utilisé une approche de génétique quantitative au travers de deux populations d’étude indépendantes, dans lesquelles des paramètres de cette voie ont été mesurés. Ces deux cohortes, composées d’une part de plus de 250 familles avec autisme et plus de 300 témoins et d’autre part, de 183 nouveau-nés dont 93 nés très prématurés, incluent ainsi des individus présentant deux situations pathologiques différentes associées à des anomalies de cette voie. Une première étude de la voie sérotonine-N-acétylsérotonine-mélatonine dans les familles avec TSA a permis d’obtenir des estimations de l’héritabilité au sens strict, allant de 0,22 pour la mélatonine à 0,72 pour la N-acétylsérotonine (NAS). Des études d’association portant dans un premier temps sur une liste de 812 gènes candidats pour la régulation de la voie sérotonine-NAS-mélatonine et dans un second temps sur tout le génome, n’ont pas permis d’identifier des variants significativement associés aux traits biochimiques. Cependant, des études d’association par gènes ont permis d’identifier trois nouveaux gènes candidats (IL21R, JMJD7 et MAPKBP1) pour la régulation de cette voie dans les familles avec TSA ainsi qu’un nouveau gène (RAET1G) dans la cohorte de nouveau-nés prématurés et témoins. Enfin une étude biochimique des phénol-sulfotransférases (PST) dans les familles avec TSA a mis en évidence une faible activité enzymatique chez 29% des patients en comparaison avec les témoins (5ème percentile). Le séquençage et le génotypage du nombre de copies des gènes de la famille SULT1A1 n’ont pas permis d’identifier des variations génétiques associées aux TSA, à l’activité PST, ou aux taux de sérotonine et de mélatonine. En conclusion, ces résultats confirment la complexité de l’architecture génétique de la voie sérotonine-NAS-mélatonine. D’autre part, ils ont permis de mettre en évidence une héritabilité élevée de cette voie et d’identifier de nouveaux gènes candidats pour comprendre la diversité inter-individuelle de cette voie chez les personnes avec TSA, les enfants prématurés et la population générale. / Biochemical abnormalities of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway have been reported in many clinical conditions such as Autism Spectrum Disorders and preterm birth. However, molecular mechanisms underlying this pathway regulation, as well as the causes of these biochemical abnormalities remain largely unknown. The aim of this study was thus to characterize the genetic basis of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway. To do so, we used a quantitative genetic approach in two independent populations that were previously biochemically explored for this pathway. One cohort consisted of more than 250 families with ASD and more than 300 controls and the other was composed of 183 infants including 93 very preterm newborns. Both cohorts included individuals with clinical conditions associated with disruptions of the serotonin-N-acetylserotonin-melatonin pathway. Narrow sense heritability analysis of this pathway showed relatively high estimates, ranging from 0.22 for melatonin to 0.72 for N-acetyserotonin (NAS). First, candidate-gene association studies including 812 genes related to the serotonin-NAS-melatonin pathway, then genome-wide association studies were conducted. These analyses did not identify any variant associated at the genome-wide significance level. However, a gene-based approach identified three new candidate genes (IL21R, JMJD7 and MAPKBP1) for the regulation of the pathway in families with ASD as well as one gene (RAET1G) in the cohort of preterm and term newborns. Finally, a biochemical exploration of the phenol-sulfotransferases (PST) in families with ASD revealed a decreased enzyme activity in 29% of patients compared with controls (5th percentile). SULT1A1-4 genes were then sequenced and copy number variants (CNV) were genotyped. No genetic variant could be significantly associated with PST activity, melatonin and serotonin levels, or ASD status. In conclusion, these results confirm the complexity of serotonin-NAS-melatonin pathway genetic architecture. Furthermore, this study revealed high heritability of this pathway and identified new candidate genes to understand the inter-individual variability of this pathway in ASD, preterm birth and the general population.

The development of early diagnostics and prevention strategies for preterm birth is an important global health challenge with the potential to impact over 15 million children annually, by improving health outcomes and reducing economic burden. Advances in microbial sequencing technology have opened the door to 16S rRNA gene survey, whole metagenomics, and whole transcriptomics, providing molecular evidence that the composition of the vaginal microbiome affects pregnancy outcomes in women, particularly those of African descent. A current gap in our molecular level understanding of the vaginal microbiome as it relates to healthy pregnancies is the metaproteome which comprises proteins from both the woman and colonizing microorganisms. Herein, I describe the development of a label-free mass spectrometry-based workflow for preparing and analyzing the vaginal metaproteome as sampled from vaginal swab extracts. The workflow was applied to two longitudinal cohorts of vaginal swab samples collected during the VCU MOMS-PI study. The work presented herein demonstrates for the first time that sufficient vaginal-specific biomaterial can be extracted from swabs for metaproteomics analysis as evidenced by high proteome coverage (>1790 human and >1609 microbial proteins), quantitative readouts for over 37% of identified proteins, and the identification of candidate protein biomarkers that change with gestational age and parturition status.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA. / Abstract: Anti-infective drugs are among the most used medications during pregnancy. Gestational infections are related to some adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth and infants born small for their gestational age (SGA), which increases the risk of mortality and long-term morbidity. Given its health impacts, prompt management and treatment of these infections are warranted. However, there is some controversy on the use of anti-infective drugs to prevent adverse pregnancy outcomes, such as preterm birth. Furthermore, there is growing concern regarding its independent effects on these outcomes, when treatment of maternal infections is instituted. Therefore, we conducted 4 large population-based studies aimed to investigate the gestational use of anti-infective drugs during pregnancy and the risk of preterm birth and SGA. In addition, we systematically reviewed the available evidence on the use of metronidazole during gestation. We used data from the Quebec Pregnancy Registry, a longitudinal population-based cohort established with the linkage of three administrative databases from the province of Quebec (RAMQ, Med-Echo and ISQ). Data are available on prescriptions, pharmaceutical and healthcare services, acute care hospitalization and patient demographics. For study 1 and 2, we conducted a drug utilisation review within a cohort of 97 680 pregnant women. Study 3 and 4 were two independent case-control studies. Cases of preterm birth were defined as those with a delivery occurring before the 37th week of gestation (study 3). Cases of SGA were defined as a pregnancy resulting in a baby’s weigh adjusted for gestational age and gender <10th percentile, according to the Canadian gender-specific reference curves (Study 4). Oral use of anti-infective drugs during the last two trimesters of pregnancy was the exposure definition for both studies. Independent analyses were done to assess the risk for different classes of anti-infectives and individual agents. Our results indicate that the use of anti-infective drugs during pregnancy is prevalent (25%). Use of well-known agents increased once pregnancy was diagnosed, and the most frequent indications for use were respiratory and urinary infections. Predictors associated with use were having more that 2 different prescribers (adj. OR= 3.83, 95% CI: 3.3-4.3), having a diagnosis of urinary tract infections (adj. OR= 1.50, 95% CI: 1.3-1.8) and respiratory tract infection (adj. OR= 1.40, 95% CI: 1.2-1.6). The use of macrolides was associated with a decreased risk of preterm birth (adj. OR=0.65, 95% CI: 0.50-0.85), whereas metronidazole increased the risk (adj. OR=1.81, 95% CI: 1.30-2.54). Azithromycin had a protective effect in women with premature rupture of membranes (adj. OR=0.31, 95% CI: 0.10-0.93). Use of sulfamethoxazole/trimethoprim was associated with an increased risk of SGA (adj. OR= 1.61, 95%CI: 1.16-2.23), whereas the use of urinary anti-infectives decreased the risk (adj. OR= 0.80, 95%CI: 0.65-0.97).The results of this thesis suggest that the use of macrolides and penicillins decrease the risk of preterm birth and SGA. Health care professionals should consider other therapeutic alternatives to metronidazole and sulfonamides, such as azithromycin.

L'eau potable comme source d'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) est peu étudiée, notamment chez les personnes vulnérables comme les femmes enceintes, dont les modes de consommation d'eau évoluent pendant la grossesse. Les objectifs de la thèse étaient i) déterminer s'il existe une relation entre l'exposition prénatale hydrique aux PE, et la prévalence d'enfants ayant un petit poids de naissance pour leur âge gestationnel (PPAG) ou prématurés tenant compte des facteurs socio-économiques ; ii) estimer pour la première fois en France les usages de l'eau potable pendant la grossesse.Trois études épidémiologiques issues d'une cohorte rétrospective, ont été réalisées auprès de 13654 femmes enceintes ayant accouché dans les Deux-Sèvres entre 2005 et 2010. Une exposition hydrique aux doses moyennes de nitrates au deuxième trimestre augmentait le risque de PPAG, particulièrement chez les femmes résidant dans des quartiers favorisés. En revanche, aucune relation significative entre une exposition prénatale hydrique à la 2-hydroxyatrazine et le risque de prématurité n'a été montrée.Les usages de l'eau potable ont été évalués par un questionnaire administré en face-à-face auprès de 132 femmes enceintes françaises de la cohorte prospective EDDS. La consommation d'eau pendant la grossesse était stable et comprenait plus d'eau du robinet que d'eau embouteillée. Afin de reconstituer la dose absorbée en PE, ces résultats devront être couplés à des dosages environnementaux et dans les matrices biologiques.Ces travaux confirment l'intérêt de l'approche interdisciplinaire en santé environnementale et celui de l'éducation relative à la santé environnementale. / Drinking-water as a source of exposure to endocrine disruptors, particularly in pregnant women whose water-use habits change during pregnancy, has seldom been studied. Our objectives were i) to study the possible relationship between prenatal exposure to endocrine disruptors in drinking water, socioeconomic factors and prevalence of neonates born small-for-gestational-age (SGA) or preterm birth ; ii) to estimate for the first time in France the water-use habits of pregnant women throughout pregnancy.Three epidemiologic studies from a retrospective cohort were carried out on 13,654 pregnant women who gave birth in Deux-Sèvres (France) between 2005 and 2010. An exposure to moderate dose of nitrates in drinking-water increased SGM risk, particularly for women living in less deprived areas. No relationship between prenatal exposure to 2-hydroxyatrazin in drinking-water and preterm birth risk was found.Water-use habits during pregnancy were assessed with a questionnaire on 132 women from the EDDS prospective cohort. Water ingestion was stable during pregnancy and tap water predominated over bottled water. In order to reconstitute the dose of pollutant intake from water, the results of this estimation by questionnaire will need to be merged with analytical dosages in waters and biological matrices.Our study confirms the interest of an interdisciplinary approach to environmental health and the key importance of education in that field.

Abstract Termination of pregnancy (TOP) is the most common gynaecological procedure, each year approximately 9500 TOPs have been performed in Finland in recent years. In recent decades the termination practice has changed. In Finland the traditional surgical method has been largely replaced by medical method. Commonly, women undergoing TOP are at their best reproductive age, and a high proportion of them will be pregnant again later in life. There has been a concern that TOP might lead to adverse outcomes in following pregnancies, or could affect future fertility. However, the long-term reproductive health effects of TOP, and especially the effects of medical TOP, are not well established. The aim of this study was to investigate the effects of medical TOP and the influence of inter-pregnancy intervals (IPIs) after TOP on the risk of adverse events in following pregnancies. The other part of the study assessed which factors are associated with future in vitro fertilization (IVF) treatment after TOP. In this large nationwide register-based study, the risks of preterm birth, low birth weight, SGA (small-for-gestational-age) infants and placental complications were similar among women giving birth following a single first-trimester medical TOP (n = 3441) compared with surgical TOP (n = 4853), and after a single second-trimester medical TOP (n = 416) compared with first-trimester medical TOP (n = 3427). Women who conceived &lt; 6 months after TOP (n = 2956) had a slightly but significantly increased risk of preterm birth compared with women who conceived at 18 to &lt; 24 months (n = 2076). A higher age and a lower number of previous terminations and deliveries at the time of TOP were associated with the IVF treatments in the future. TOP-associated factors, such as method or complications of TOP or gestational age at TOP did not have an association with IVF. This study provides further evidence on the safety of medical TOP as regards the following pregnancy. Well-timed subsequent pregnancy after TOP may help to avoid potential harmful consequences associated with preterm birth. The factors found to be associated with IVF treatments after TOP are those generally recognized risk factors for infertility. / Tiivistelmä Raskaudenkeskeytys on yleisin gynekologinen toimenpide; viime vuosina Suomessa on tehty keskimäärin 9500 keskeytystä vuosittain. Kahden viimeisen vuosikymmenen aikana raskaudenkeskeytysmenetelmien käytössä on tapahtunut merkittävä muutos. Lääkkeellinen menetelmä on lähes syrjäyttänyt perinteisen kirurgisen menetelmän Suomessa. Suurin osa keskeytykseen hakeutuvista naisista on nuoria ja huomattava osa suunnittelee raskautta myöhemmässä elämänvaiheessa. Tämä on herättänyt huolen siitä, onko raskaudenkeskeytyksellä vaikutusta seuraavan raskauden kulkuun tai myöhempään hedelmällisyyteen. Yhteneväistä laajaa näyttöä raskaudenkeskeytyksen, erityisesti lääkkeellisen menetelmän, pitkäaikaisvaikutuksista lisääntymisterveyteen ei kuitenkaan ole saatavilla. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen sekä keskeytyksen ja seuraavan raskauden välisen ajan vaikutuksia mahdollisiin haitallisiin tapahtumiin keskeytystä seuraavassa raskaudessa. Lisäksi selvitettiin, ovatko keskeytykseen liittyvät tekijät yhteydessä mahdolliseen myöhempään koeputkihedelmöityshoitoon (in vitro fertilization, IVF). Tässä laajassa valtakunnallisessa rekisteripohjaisessa tutkimuksessa ennenaikaisen synnytyksen, vastasyntyneen matalan syntymäpainon, pienikokoisena syntyneen lapsen ja istukkaongelmien riski oli samankaltainen yhden lääkkeellisen (n = 3441) ja kirurgisen (n = 4853) ensimmäisen raskauskolmanneksen keskeytyksen jälkeen. Myöskään ensimmäisen (n = 3427) ja toisen raskauskolmanneksen (n = 416) lääkkeellisen keskeytyksen välillä ei havaittu eroja kyseisissä haittatapahtumissa. Ennenaikaisen synnytyksen riski lisääntyi hieman naisilla, joilla keskeytyksen ja seuraavan raskauden välinen aika oli alle kuusi kuukautta (n = 2956) verrattuna naisiin, joilla raskauksien välinen aika oli 18–23 kuukautta (n = 2076). IVF-hoitoja lisäsivät naisen korkeampi ikä ja matalampi aikaisempien keskeytysten ja synnytysten määrä keskeytyshetkellä. Raskaudenkeskeytykseen liittyvät tekijät, kuten keskeytysmenetelmä, komplikaatiot tai raskausviikot keskeytyshetkellä, eivät sen sijaan liittyneet myöhempään hoitojen tarpeeseen. Tutkimus antaa lisätietoa lääkkeellisen raskaudenkeskeytyksen turvallisuudesta. Hyvin ajoitettu seuraava raskaus keskeytyksen jälkeen voi vähentää ennenaikaisen synnytyksen riskiä. IVF-hoidot keskeytyksen jälkeen liittyvät aiemmin tunnettuihin lapsettomuuden riskitekijöihin.

La prématurité, définie par une naissance avant 37 semaines d’aménorrhées (SA), est une cause majeur de mortalité et de morbidité infantile. Comparés aux enfants nés à terme, les prématurés font face à des risques importants de troubles moteurs et cognitifs durant l'enfance, ainsi que de maladies chroniques et décès prématurés à l’âge adulte. La prématurité constitue un enjeu important de santé publique et en Europe, les taux varient entre 5 et 10%. Notre objectif pour cette thèse était de mieux comprendre les sources d’hétérogénéité des taux à l’échelle des pays. Dans un premier temps, nous avons effectué une revue exhaustive de la littérature qui montre que les caractéristiques maternelles, les pratiques médicales, et les méthodes d'estimation de l'âge gestationnel ont un impact sur les taux de prématurité. Cependant, ces facteurs n'expliquent pas l’ampleur des différences observées entre les pays. Puis, en utilisant des données sur les femmes enceintes, les nouveau-nés et les mort-nés dans 34 pays à revenus élevés de 1996 à 2010, nous avons établi que: 1) les différences d'enregistrement des naissances dans les pays à revenus élevés ont un impact limité sur les taux, sauf pour les naissances à 22-23 SA, 2) les tendances de PTB dans les pays sont associées à des variations plus importantes dans la distribution des âges gestationnels 3) et enfin, en utilisant les données d'un échantillon représentatif des naissances en France en 2010, qu’il existe des facteurs de risques maternels prénatals et socio-démographiques communs aux naissances avant terme (<37SA) et proche du terme à 37-38 SA. Viser à réduire les facteurs de risques de la naissance proche du terme et de la prématurité dans une approche conjointe pourrait apporter un nouvel élan à la prévention de la prématurité. Comparés aux enfants prématurés, les enfants nés proche du terme sont individuellement moins à risque, mais à l’échelle des pays ces enfants représentent environ une naissance sur quatre et ils contribuent de manière importante au fardeau de morbi-mortalité néonatale et infantile. Au niveau national, élargir les efforts de prévention de la prématurité à cette nouvelle population-cible pourrait avoir un plus grand impact sur la santé publique. / Preterm birth (PTB), defined as birth before 37 weeks, is a leading cause of infant mortality and morbidity. Compared to term infants, preterm infants face important risks of motor and cognitive impairments throughout childhood, as well as chronic diseases and premature death later in life. PTB represents a significant public health burden and in Europe, rates range between 5 and 10%. Such wide differences suggest that reductions may be possible, but there are few effective interventions, and these tend to target selected groups of high-risk pregnancies, based on clinical risk factors. Our aim for this thesis was to better appraise sources of population-level PTB rate variations and trends. First, we conducted an exhaustive review of the literature and found that maternal characteristics, reproductive policies, medical practices and methods of gestational age (GA) estimation affected PTB rates, but could not explain observed differences across countries. Next, using population-based data on pregnant women, newborns and stillbirths in 34 high-income countries from 1996 to 2010, we showed that: 1) reporting criteria for births and deaths affected PTB rates at early gestations and PTB rankings, but differences between countries with high and low rates are not just due to artefact 2) PTB trends were associated with broader shifts in countries’ gestational age GA distribution of births, and 3) using data from a representative sample of births in France in 2010, that there were shared maternal prenatal and socio-demographic risk factors for deliveries that did not reach full term, at 39 weeks GA. Our work confirms that recording differences in high-income countries have a limited impact on PTB rate variations. However, a broader focus on earlier delivery, including early term birth at 37-38 weeks, could shed light on the determinants of low PTB rates and provide a useful public health prevention paradigm.

L’infection génitale par le Virus du Papillome Humain (VPH) est l’infection transmissible sexuellement la plus fréquente. Sa prévalence la plus élevée est retrouvée chez les femmes en âge de procréer. Bien que la littérature expérimentale s’accorde sur la plausibilité biologique de l’effet du VPH sur les issues négatives de grossesse, les résultats des études observationnelles sont équivoques. Parmi ces issues négatives figure l’accouchement prématuré qui reste une cause majeure de mortalité périnatale et de morbidité à vie dans le monde. La présente thèse avait alors pour but de faire la lumière sur la qualité de la littérature actuelle sur les issues négatives de grossesse en lien avec le VPH en général et d’approfondir l’association entre le VPH et l’accouchement prématuré en particulier. À cette fin, trois objectifs de recherche étaient visés, à savoir: 1) évaluer systématiquement l’ampleur de l’association entre l’infection VPH et les issues négatives de grossesse dans la littérature et la qualité des évidences sur ces relations, 2) estimer l’association entre l’infection VPH pendant la grossesse et l’accouchement prématuré et 3) identifier les déterminants de la transmission du VPH dans le placenta chez les femmes infectées par le VPH au niveau vaginal. Trois analyses ont été menées pour répondre à chacun des objectifs. D’abord, nous avons effectué une revue systématique et des méta-analyses pour chacune des issues négatives de grossesse suivantes: avortement spontané, rupture prématurée et/ou préterme et des membranes, accouchement prématuré, faible poids de naissance, retard de croissance intra-utérine, troubles hypertensifs gestationnels et mortinaissance. Ensuite, en utilisant les données des femmes éligibles de la cohorte prospective HERITAGE (n=899), nous avons estimé l’association entre l’infection VPH (pendant la grossesse et dans le placenta) et l’accouchement prématuré. Dans un modèle de régression logistique, un ajustement pour la confusion a été assuré par pondération par l’inverse de probabilité de l’infection VPH au premier trimestre en fonction des caractéristiques maternelles. Enfin, l’analyse des déterminants du VPH dans le placenta a été réalisée sur l’échantillon de la cohorte de femmes positives au VPH au premier trimestre de grossesse (n=354) en utilisant un modèle d’équations d’estimation généralisée. La revue systématique et les méta-analyses ont montré que l’infection VPH est associée à plusieurs issues négatives de grossesse dont l’accouchement prématuré. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, compte tenu des limites dans certaines études en raison d’erreur de mesure de l’exposition au VPH, d’une détection du VPH en dehors de la période de grossesse, et d’un contrôle insuffisant pour la confusion. Les résultats de notre étude de cohorte prospective ont montré que la persistance des VPH16/18 pendant la grossesse et la présence du VPH dans le placenta sont associées à l’accouchement prématuré avec un odds ratio ajusté (aOR) de 3,72 (IC 95% 1,47-9,39) et 2,53 (IC 95% 1,06- 6,03) respectivement. Cet effet est indépendant des antécédents de traitement de dysplasies cervicales. Par ailleurs, la présence du VPH dans le placenta est associée à l’origine ethnique autre que blanc (aOR 1,78; IC 95% 1,08-2,96), aux anomalies cervicales (aOR 1,92; IC 95% 1,14-3,24), à l’infection génitale ou urinaire (aOR 2,32; IC 95% 1,15-4,68), à la coinfection VPH au 1er trimestre (aOR 2,56; IC 95% 1,72-3,83), à la persistance d’un VPH à haut risque autre que les génotypes 16/18 (2,31; IC 95% 1,20-4,45) et à la persistance des VPH-16/18 pendant la grossesse (aOR 4,55; IC 95% 2,40-8,66). Dans l’ensemble, les résultats de cette thèse apportent de nouvelles connaissances sur l’infection VPH vaginale pendant la grossesse et dans le placenta. L’association entre l’accouchement prématuré et la persistance du VPH-16/18 en cours de grossesse ou l’infection VPH dans le placenta indique qu’un certain nombre d’accouchements prématurés, jusque-là inexpliqués, pourraient être en lien avec le VPH. Cet effet direct de l’infection VPH sur l’accouchement prématuré vient s’ajouter à celui, déjà montré, du traitement cervical des lésions dysplasiques. Le VPH placentaire est associé aux marqueurs d’une réponse immunitaire inadéquate contre le VPH vaginal. Nos résultats plaident en faveur de la couverture vaccinale optimale contre le VPH dans le but d’alléger le fardeau des naissances prématurées. / Human Papillomavirus (HPV) genital infection is the most common sexually transmitted infection. Its highest prevalence is found in women of childbearing age. Although experimental studies agree on the biological plausibility of detrimental effect of HPV on pregnancy outcomes, observational studies yielded contradictory findings. Among these negative outcomes there is preterm delivery, which remains a major cause of perinatal mortality and lifelong morbidity worldwide. Therefore, this thesis aimed to shed light on the quality of the current literature on negative outcomes related to HPV in general and specifically to further investigate the association between HPV and preterm birth. We targeted three research objectives: 1) systematic assessment of the association between HPV infection and negative pregnancy outcomes in the literature and the quality of the evidence on these relationships, 2) estimate the association between HPV infection during pregnancy and preterm delivery; and 3) to identify the determinants of HPV transmission in the placenta in women infected with in the first trimester. Three analyzes were carried out to meet each of the objectives. We performed a systematic review and meta-analyzes for each of the following negative pregnancy outcomes: spontaneous abortion, premature and / or preterm rupture and membranes, preterm birth, low birth weight, intra-uterine growth retardation, pregnancy induced hypertensive disorders and stillbirth. Using data from eligible women in the HERITAGE prospective cohort (n = 899), we assessed the association between HPV infection (during pregnancy and in the placenta) and preterm birth. In a logistic regression model, we adjusted for confounding by inverse propensity treatment weighting of HPV infection in the first trimester based on maternal characteristics. Finally, the analysis of the determinants of HPV in the placenta was performed on the sample of the cohort of HPV positive women in the first trimester of pregnancy (n = 354) using a generalized estimation equations model. The systematic review and meta-analyzes showed that HPV infection is associated with several negative pregnancy outcomes including preterm birth. However, these results should be interpreted with caution, given the limitations in some studies regarding misclassification of HPV exposure, inappropriate HPV time-point detection, and insufficient control for confusion. Our prospective cohort study showed that the persistence of HPV16/18 during pregnancy and the presence of any HPV in the placenta are associated with preterm birth with an adjusted odds ratio (aOR) of 3.72 (CI 95 % 1.47-9.39) and 2.53 (95% CI 1.06-6.03) respectively. These findings are independent of the history of cervical dysplasia treatment. In addition, the presence of any HPV in the placenta is associated with ethnic origin other than white (aOR 1.78; 95% CI 1.08-2.96), cervical abnormalities (aOR 1.92; 95% CI 1.14-3.24), genital or urinary infection (aOR 2.32; 95% CI 1.15-4.68), HPV coinfection in the 1st trimester (aOR 2.56; 95% CI 1.72-3.83), persistence of high-risk HPV other than genotypes 16/18 (2.31; 95% CI 1.20-4.45) and persistence of HPV-16/18 during pregnancy (aOR 4.55; 95% CI 2.40-8.66). Overall, our findings provide new evidence on vaginal HPV infection during pregnancy and in the placenta. The association between preterm birth and persistence of HPV-16/18 during pregnancy or any HPV infection in the placenta indicates that a number of unexplained preterm deliveries may be related to HPV. This direct effect of HPV infection on preterm birth is in addition to that already shown of cervical treatment of dysplastic lesions. Placental HPV is associated with markers of an inadequate immune response against vaginal HPV. Our results argue in favor of an increase in vaccine coverage against HPV in order to reduce the burden of preterm births.

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