L'hypoxie périnatale entraîne une dégénérescence et un délai de maturation des oligodendrocytes et des neurones corticaux du cortex cerebral. Mon projet de thèse a d'abord consisté à étudier la contribution des cellules souche neurales de la zone sous-ventriculaire dorsale (dSVZ) à la tentative de régénération spontanée observée après la lésion. Dans un second temps, j'ai étudié la capacité de ces cellules souches à être manipulée en utilisant une approche pharmacologique.Mes résultats mettent en évidence une réponse spontanée et dynamique de la dSVZ qui produit des neurones et des oligodendrocytes corticaux en réponse à l'hypoxie. L'administration par voie intranasale d'un inhibiteur de Gsk3b, qui active la voie Wnt/b-caténine, petite molécule identifiée à l'aide d'une étude bio-informatique comme « dorsalisante », juste après la période d'hypoxie, potentialise cette réponse spontanée. En effet, mes résultats montrent que certains neurones corticaux issus de la dSVZ survivent avec le traitement alors qu'aucun ne semblent persister après 1 mois suivant l'hypoxie. De plus, le traitement accélère la maturation des oligodendrocytes corticaux et augmentent leur production et intégration à long terme. Enfin, le traitement a un effet à long terme sur les cellules souches de la dSVZ en augmentant la proportion de ces cellules qui sont actives. Pour conclure, la dSVZ participe à la récupération corticale spontanée qui suit l'hypoxie périnatale et cette réponse peut être potentialisée par l'administration d'une petite molécule identifiée par notre analyse bio-informatique, un inhibiteur de GSK3b / Perinatal hypoxia leads to degeneration and delayed maturation of oligodendrocytes and cortical glutamatergic neurons. My PhD project consists in assessing the contribution of neural stem cells (NSCs) of the dorsal subventricular zone (dSVZ, i.e. the largest germinal zone of the postnatal brain) to the spontaneous regenerative attempt observed following such injury as well as its amenability to pharmacological manipulation.The results I have obtained highlight a dynamic and lineage-specific response of NSCs of the dSVZ to hypoxia that results in de novo oligodendrogenesis and cortical neurogenesis. Newborn cortical neurons express appropriate cortical layer markers, supporting their appropriate specification. A pharmacogenomics analysis allowed us to identify small molecules boosting specificly dSVZ NSCs. Pharmacological activation of Wnt/ß-catenin signalling by intranasal GSK3ß inhibitor administration during the recovery period following hypoxia indeed potentiates dorsal SVZ participation to post-hypoxia repair. Gsk3b inhibitor CHIR99021 seems to promote survival of cortical neurons from the dSVZ produced in response to hypoxia. More interestingly, CHIR99021 promotes oligodendrocyte maturation and long term integration in the cortex as well as a long term increased activity of dSVZ NSCs.Altogether, my results highlighted a dynamic and lineage-specific response of dorsal NSCs cells to hypoxia and identify the early postnatal dorsal SVZ as a malleable source of stem cells for cortical repair following trauma that occur early in life. CHIR99021 (a Gsk3b inhibitor) intranasal administration promotes this cortical cellular repair with a long term activation of dSVZ NSCs which increased their production of oligodendrocytes migrating to the cortex and a short term improvement of their maturation, and might allow the integration of cortical neurons they produce

Objectif: La prématurité a lieu pendant une période critique de la minéralisation osseuse. Nous avons évalué si la naissance prématurée se traduit par un risque plus élevé de fracture orthopédique chez les enfants. Méthodes: Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur 788 903 enfants nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada, avec 5 436 400 personnes-années de suivi. Nous avons distingué les enfants nés prématurés (<37 semaines) et nés à terme (≥ 37 semaines). Nous avons identifié les hospitalisations futures pour fractures osseuses nécessitant un traitement chirurgical avant 2018. Nous avons calculé les taux d'incidence et les hazard ratios estimés (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95% pour mesurer l'association entre la prématurité et les fractures à l'aide de modèles de régression de Cox ajustés pour les caractéristiques de l’enfant et maternelles. Nous avons déterminé si le risque de fracture variait en fonction de l'âge de l'enfant. Résultats: Il y avait 51 212 nouveau-nés prématurés dans cette étude (6,5%). L'incidence de fracture était de 17,9 par 10 000 personnes-années chez les enfants prématurés et de 15,3 par 10 000 personnes-années pour les enfants nés à terme. Comparativement aux enfants nés à terme, les enfants prématurés présentaient un risque de fracture 1,08 fois plus élevé lors du suivi (IC 95% 0,99-1,18). Les associations étaient plus fortes pour le fémur (HR 1,27, IC 95% 1,01-1,60) et les fractures liées à une agression (HR 2,27, IC 95% 1,37-3,76). Les associations variaient également avec l'âge, les enfants prématurés ayant deux fois le risque de fracture du fémur entre 6 et 17 mois (HR 2,20, IC 95% 1,45-3,35), mais aucune association par la suite. Conclusion: La prématurité est associée à un risque accru de certaines fractures osseuses et de fractures liées à des agressions avant l'âge de 18 mois. Les familles d'enfants prématurés pourraient bénéficier de conseils et de soutien pour la prévention des fractures au cours de la petite enfance. / Objective: Preterm birth occurs during a critical period of bone mineralization. We assessed whether preterm birth translates into a higher risk of orthopedic fracture in childhood. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 788,903 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada, including 5,436,400 person-years of follow-up. We distinguished preterm (<37 weeks) and term (≥37 weeks) infants and identified future hospitalizations for bone fractures that required operative treatment before 2018. We calculated incidence rates and estimated hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for the association of prematurity with fractures using Cox regression models adjusted for maternal and infant characteristics. We determined if the risk of fracture varied by the child’s age. Results: There were 51,212 preterm infants in this study (6.5%). The incidence of fracture was 17.9 per 10,000 person-years in preterm children and 15.3 per 10,000 person-years in term children. Compared with term, preterm children had 1.08 times the risk of fracture during follow-up (95% CI 0.99-1.18). Associations were stronger for femur (HR 1.27, 95% CI 1.01-1.60) and assault-related fractures (HR 2.27, 95% CI 1.37-3.76). Associations also varied with age, with preterm children having 2 times the risk of femur fracture between 6 and 17 months of age (HR 2.20, 95% CI 1.45-3.35), but no association thereafter. Conclusion: Preterm birth is associated with an increased risk of certain bone fractures and assault-related fractures before 18 months of age. Families of preterm children may benefit from counselling and support for fracture prevention during early childhood.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain. / Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.

No description available.

La naissance prématurée (<37 semaines de gestation) touche près de 10% de la population canadienne chaque année et induirait des altérations permanentes dans la structure et la fonction des organes. Nous avons démontré que de jeunes adultes nés ≤29 semaines de gestation présentent une capacité aérobie à l'effort réduite, un facteur prédictif de la qualité de vie et de la mortalité. Cette capacité dépend de l'intégrité des systèmes impliqués dans le transport et la consommation de l'oxygène, comme le système musculosquelettique. Cependant, l’oxygénation musculaire a été très peu étudiée chez les individus nés prématurément. Ainsi, nous postulons que les jeunes adultes nés très prématurément (PT) démontrent une oxygénation musculaire squelettique réduite et altérée par rapport aux jeunes adultes nés à terme (T). Cette étude pilote porte sur 16 jeunes adultes PT et 35 témoins T ayant entre 18 et 29 ans. L'oxygénation musculaire a été mesurée en continu par spectroscopie proche infrarouge (Artinis, Oxymon III, Leiden, Pays- Bas) sur le vastus lateralis et le gastrocnémien lors d’un test d’épreuve à l’effort. La comparaison entre les groupes a été fait par test-U Mann-Whitney pour données non paramétriques. Au niveau des mesures d’oxygénation musculaire, nous n’avons pas détecté de différences dans la variation relative d’hémoglobine oxygénée, désoxygénée et totale dans les deux muscles. Bien que la naissance prématurée pourrait affecter l’intégrité du muscle squelettique, nous n’avons pas décelé de différence dans l’oxygénation à l’effort chez les PT comparés aux T. / Premature birth (<37 weeks of gestation) affects about 10% of the Canadian population each year and induces permanent alterations in the structure and function of organ systems. We have shown that young adults born ≤29 weeks of gestation have a reduced aerobic exercise capacity, a strong predictor of quality of life and mortality. Aerobic capacity depends on the integrity of the systems involved in the transport and consumption of oxygen, such as skeletal muscles. However, muscle oxygenation has not yet been studied in individuals born prematrurely. Thus, we postulate that young adults born very prematurely (PT) have reduced and impaired skeletal muscle oxygenation compared to young adults born at term (T). This pilot study examined 16 young adults PT and 35 controls T between 18 and 29 years of age. Muscle oxygenation was measured continuously by near-infrared spectroscopy (Artinis, Oxymon III, Leiden, Pays-Bas) on the vastus lateralis and gastrocnemius during a cardiopulmonary exercise test. Comparison between both groups was accomplished by the Mann-Whitney U-test for non-parametric data. In terms of muscle oxygenation, we did not detect any differences in the relative variation of oxygenated, deoxygenated and total hemoglobin change in both muscles. Although premature birth would appear to affect the integrity of skeletal muscle, we did not find a difference in its oxygenation during exercise in PT compared with T young adults.

No description available.

Contexte : Près de 2,5 millions de nouveau-nés meurent chaque année et plus de 80 % d'entre eux ont un petit poids à la naissance (PPN). Le PPN est une entité clinique complexe impliquant le retard de croissance in utero (RCIU) et la naissance prématurée (NPM). Les nouveau-nés survivants sont exposés à un risque élevé de morbidités périnatales graves (telles que la dysplasie broncho-pulmonaire, l'entérocolite nécrosante, l'encéphalopathie néonatale) en raison des effets dévastateurs de l'inflammation utéro-fœtale sur les organes fœtaux vulnérables. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la protection fœtale ante partum. Parmi les nombreux médiateurs pro-inflammatoires, l'IL-1β se distingue par ses effets délétères. Notre laboratoire a conçu un nouvel antagoniste allostérique du récepteur de l'IL-1, Rytvela, qui s'est avéré efficace contre la NPM lorsqu'il est administré en prophylaxie. Objectif : Cette étude vise à mieux caractériser Rytvela en évaluant son efficacité dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré après l'insulte inflammatoire initiale selon un cadre clinique plus réaliste. Méthodes : Des souris gravides CD-1 ont reçu une injection d'agents pro-inflammatoires/pro-travail, soit l’IL-1β (1 μg i.u.) ou le LPS (10 μg i.p.) aux jours 16-17 de la gestation. Rytvela (2 mg/kg/jour s.c.) a été administré à différents intervalles de temps (0,5h, 2h, 4h, 6h) après l’induction inflammatoire. Le taux de NPM, la survie et le poids des souriceaux ont été évalués. Des analyses histologiques des poumons, intestins et cerveau des nouveau-nés ont été réalisées. Résultats : Toutes les grossesses traitées avec Rytvela ont été menées à terme dans le modèle de l’IL-1β, alors que le taux de NPM était de 57 % dans le groupe non traité. La survie, la croissance et le poids des souriceaux ont été considérablement améliorés avec Rytvela administré 0,5 h post-inflammation (avec une survie presque doublée des portées). L'analyse histologique a révélé dans tous les modèles une morphogenèse fœtale protégée, y compris une alvéolarisation pulmonaire préservée, des villosités intestinales intactes et un arbre cérébrovasculaire protégé associé à une masse cérébrale préservée. Conclusion : Rytvela est efficace dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré en post-inflammatoire. Il présente un effet maximal lorsqu'il était administré rapidement (0,5 h après IL-1β/LPS) et maintenait des effets protecteurs fœtaux significatifs avec une administration retardée (jusqu'à 6 h après IL-1β/LPS). Rytvela améliore la survie et la santé néonatale en préservant l'intégrité et la croissance des tissus fœtaux. Par conséquent, Rytvela est un nouveau prototype thérapeutique prometteur et sécuritaire pour le traitement de la NPM et du RCIU. / Background: Over 2.5 million newborns die yearly and more than 80% of them are of low birthweight (LBW). LBW is a complex clinical entity involving fetal growth restriction (FGR) and preterm birth (PTB). Surviving neonates face a higher risk of serious perinatal morbidities (such as bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, neonatal encephalopathy) due to the devastating effects of utero-fetal inflammation on vulnerable fetal organs. There is currently no efficient treatment for fetal antepartum protection. Among the many proinflammatory mediators, IL-1β stands out for its detrimental effects. The host lab has designed a novel allosteric IL-1 receptor antagonist, Rytvela, which has been shown to be effective against PTB when administered prophylactically. Objective: This study aims to further characterize Rytvela by evaluating its efficacy in preventing PTB and FGR when administered after the initial inflammatory insult according to a more realistic clinical setting. Methods: Pregnant CD-1 mice were injected with proinflammatory/prolabour agents, either IL-1β (1 μg i.u.) or LPS (10 μg i.p.) on days 16-17 of gestation. Rytvela (2 mg/kg/day s.c.) was administered at different time intervals (0.5, 2, 4, 6 h) after initial inflammatory insults. PTB rate, neonatal survival, and weight were assessed. Histological analyses of the lungs, intestines, and brain of the neonates were performed. Results: All pregnancies treated with Rytvela were carried to term in the IL-1β model, while the PTB rate was 57% in the untreated group. Pup survival, growth and weight were considerably improved with Rytvela administered 0.5h post-inflammatory insults (with a nearly 2-fold increase in litters survival). Histological analysis revealed in all models a protected morphogenesis of vulnerable fetal organs including preserved lung alveolarization, intact intestinal villi integrity, and protected cerebrovascular tree associated with preserved brain mass. Conclusion: Rytvela is efficient in preventing PTB and FGR when administered post-inflammatory insults. It exhibited maximum effect when administered promptly (0.5h post-IL-1β/LPS) and maintained significant fetal protective effects with delayed administration (up to 6h post- IL-1β/LPS). Rytvela improved birth outcome by preserving fetal tissue integrity and growth. Hence, Rytvela is a promising new and safe therapeutic prototype for treatment of PTB and FGR.