L'hypoxie périnatale entraîne une dégénérescence et un délai de maturation des oligodendrocytes et des neurones corticaux du cortex cerebral. Mon projet de thèse a d'abord consisté à étudier la contribution des cellules souche neurales de la zone sous-ventriculaire dorsale (dSVZ) à la tentative de régénération spontanée observée après la lésion. Dans un second temps, j'ai étudié la capacité de ces cellules souches à être manipulée en utilisant une approche pharmacologique.Mes résultats mettent en évidence une réponse spontanée et dynamique de la dSVZ qui produit des neurones et des oligodendrocytes corticaux en réponse à l'hypoxie. L'administration par voie intranasale d'un inhibiteur de Gsk3b, qui active la voie Wnt/b-caténine, petite molécule identifiée à l'aide d'une étude bio-informatique comme « dorsalisante », juste après la période d'hypoxie, potentialise cette réponse spontanée. En effet, mes résultats montrent que certains neurones corticaux issus de la dSVZ survivent avec le traitement alors qu'aucun ne semblent persister après 1 mois suivant l'hypoxie. De plus, le traitement accélère la maturation des oligodendrocytes corticaux et augmentent leur production et intégration à long terme. Enfin, le traitement a un effet à long terme sur les cellules souches de la dSVZ en augmentant la proportion de ces cellules qui sont actives. Pour conclure, la dSVZ participe à la récupération corticale spontanée qui suit l'hypoxie périnatale et cette réponse peut être potentialisée par l'administration d'une petite molécule identifiée par notre analyse bio-informatique, un inhibiteur de GSK3b / Perinatal hypoxia leads to degeneration and delayed maturation of oligodendrocytes and cortical glutamatergic neurons. My PhD project consists in assessing the contribution of neural stem cells (NSCs) of the dorsal subventricular zone (dSVZ, i.e. the largest germinal zone of the postnatal brain) to the spontaneous regenerative attempt observed following such injury as well as its amenability to pharmacological manipulation.The results I have obtained highlight a dynamic and lineage-specific response of NSCs of the dSVZ to hypoxia that results in de novo oligodendrogenesis and cortical neurogenesis. Newborn cortical neurons express appropriate cortical layer markers, supporting their appropriate specification. A pharmacogenomics analysis allowed us to identify small molecules boosting specificly dSVZ NSCs. Pharmacological activation of Wnt/ß-catenin signalling by intranasal GSK3ß inhibitor administration during the recovery period following hypoxia indeed potentiates dorsal SVZ participation to post-hypoxia repair. Gsk3b inhibitor CHIR99021 seems to promote survival of cortical neurons from the dSVZ produced in response to hypoxia. More interestingly, CHIR99021 promotes oligodendrocyte maturation and long term integration in the cortex as well as a long term increased activity of dSVZ NSCs.Altogether, my results highlighted a dynamic and lineage-specific response of dorsal NSCs cells to hypoxia and identify the early postnatal dorsal SVZ as a malleable source of stem cells for cortical repair following trauma that occur early in life. CHIR99021 (a Gsk3b inhibitor) intranasal administration promotes this cortical cellular repair with a long term activation of dSVZ NSCs which increased their production of oligodendrocytes migrating to the cortex and a short term improvement of their maturation, and might allow the integration of cortical neurons they produce

Objectif: La prématurité a lieu pendant une période critique de la minéralisation osseuse. Nous avons évalué si la naissance prématurée se traduit par un risque plus élevé de fracture orthopédique chez les enfants. Méthodes: Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective sur 788 903 enfants nés entre 2006 et 2016 au Québec, Canada, avec 5 436 400 personnes-années de suivi. Nous avons distingué les enfants nés prématurés (<37 semaines) et nés à terme (≥ 37 semaines). Nous avons identifié les hospitalisations futures pour fractures osseuses nécessitant un traitement chirurgical avant 2018. Nous avons calculé les taux d'incidence et les hazard ratios estimés (HR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95% pour mesurer l'association entre la prématurité et les fractures à l'aide de modèles de régression de Cox ajustés pour les caractéristiques de l’enfant et maternelles. Nous avons déterminé si le risque de fracture variait en fonction de l'âge de l'enfant. Résultats: Il y avait 51 212 nouveau-nés prématurés dans cette étude (6,5%). L'incidence de fracture était de 17,9 par 10 000 personnes-années chez les enfants prématurés et de 15,3 par 10 000 personnes-années pour les enfants nés à terme. Comparativement aux enfants nés à terme, les enfants prématurés présentaient un risque de fracture 1,08 fois plus élevé lors du suivi (IC 95% 0,99-1,18). Les associations étaient plus fortes pour le fémur (HR 1,27, IC 95% 1,01-1,60) et les fractures liées à une agression (HR 2,27, IC 95% 1,37-3,76). Les associations variaient également avec l'âge, les enfants prématurés ayant deux fois le risque de fracture du fémur entre 6 et 17 mois (HR 2,20, IC 95% 1,45-3,35), mais aucune association par la suite. Conclusion: La prématurité est associée à un risque accru de certaines fractures osseuses et de fractures liées à des agressions avant l'âge de 18 mois. Les familles d'enfants prématurés pourraient bénéficier de conseils et de soutien pour la prévention des fractures au cours de la petite enfance. / Objective: Preterm birth occurs during a critical period of bone mineralization. We assessed whether preterm birth translates into a higher risk of orthopedic fracture in childhood. Methods: We conducted a retrospective cohort study of 788,903 infants born between 2006 and 2016 in Quebec, Canada, including 5,436,400 person-years of follow-up. We distinguished preterm (<37 weeks) and term (≥37 weeks) infants and identified future hospitalizations for bone fractures that required operative treatment before 2018. We calculated incidence rates and estimated hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for the association of prematurity with fractures using Cox regression models adjusted for maternal and infant characteristics. We determined if the risk of fracture varied by the child’s age. Results: There were 51,212 preterm infants in this study (6.5%). The incidence of fracture was 17.9 per 10,000 person-years in preterm children and 15.3 per 10,000 person-years in term children. Compared with term, preterm children had 1.08 times the risk of fracture during follow-up (95% CI 0.99-1.18). Associations were stronger for femur (HR 1.27, 95% CI 1.01-1.60) and assault-related fractures (HR 2.27, 95% CI 1.37-3.76). Associations also varied with age, with preterm children having 2 times the risk of femur fracture between 6 and 17 months of age (HR 2.20, 95% CI 1.45-3.35), but no association thereafter. Conclusion: Preterm birth is associated with an increased risk of certain bone fractures and assault-related fractures before 18 months of age. Families of preterm children may benefit from counselling and support for fracture prevention during early childhood.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

La naissance prématurée (PTB), soit une naissance se produisant avant la 37e semaine de grossesse chez l’humain, est encore à ce jour l’une des principales causes de mortalité et de morbidité néonatales. En accord avec les études actuelles, la gravité des issues à la naissance est fortement liée à une perte de la fine régulation physiologique de facteurs inflammatoires durant la grossesse. Notamment, plusieurs données ont identifié qu’une fluctuation à la hausse des taux d'interleukine(IL)-6 dans les tissus gestationnels, liquide amniotique et le sang fœtal augmentait grandement le pronostic de naissance prématurée et de ses comorbidités associées. En plus de créer un environnement inflammatoire défavorable durant la gestation, IL-6 augmente aussi les protéines d’activation utérine (UAP), ayant pour effet de diminuer le temps de gestation. À ce jour, les traitements disponibles consistent principalement à arrêter les contractions à l’aide de tocolytiques. Conséquemment, ils ne s'attaquent pas directement à l'inflammation maternelle en amont sur le développement du fœtus. C’est dans cette optique que notre laboratoire a développé un peptidomimétique, nommé HSJ633 (633), inhibant sélectivement le récepteur d’IL-6 (IL-6R). Brièvement, la liaison d’IL-6 à IL-6R permet l’activation de la protéine accessoire du récepteur, gp130, générant la phosphorylation des protéines STAT3, Akt et de Erk1/2. En se liant de manière allostérique, 633 a l’avantage d’inhiber sélectivement la voie de STAT3, celle-ci affectant principalement la production de protéines de la phase aiguë. Ainsi, nous émettons l'hypothèse qu’IL-6 peut causer des dommages aux tissus fœtaux et que l'inhibition d’IL-6R à l'aide de 633 améliorera les conditions à la naissance tout en maintenant l'intégrité du tissu fœtal. Durant tout ce travail, nous avons confirmé notre hypothèse en utilisant un modèle d’inflammation anténatal en administrant du lipopolysaccharide (LPS) sur des souris gestantes vers la fin de leur période de gestation. Les résultats ont montré que le LPS raccourcissait le temps de gestation, réduisaient le poids à la naissance et la survie des souriceaux. Nous avons confirmé qu’IL-6 est un acteur important dans l’induction de la PTB et que son inhibition sélective est suffisante pour diminuer les effets délétères de l’inflammation. De plus, nous avons caractérisé l’effet protecteur de 633 en analysant la transcription de gènes et la synthèse de protéines clés dans les tissus maternels et gestationnels. Nous avons poursuivi davantage la caractérisation en révélant la présence de 633 au niveau du placenta, mais pas dans le fœtus. Ces résultats permettent de clarifier que 633 diminue l’inflammation directement au niveau placentaire et qu’il empêche les dommages subséquents de se répercuter dans le fœtus. En outre, nous avons établi que 633 réduit la morphologie anormale des poumons et des intestins de la progéniture induite par l'inflammation. Ensemble, nos données montrent que 633 a rétabli avec succès les issues à la naissance en augmentant le temps de gestation, la survie à la naissance et en préservant l'intégrité des organes du fœtus dans un modèle de PTB induite par le LPS. Ces découvertes soulignent l’importance d’IL-6 et révèlent l’efficacité́ pharmacologique in vivo d’un nouveau modulateur de l’IL-6R. Le 633 est un nouveau prototype thérapeutique prometteur pour la prévention de la PTB chez l’humain. / Preterm birth (PTB), which occurs before the 37th week of pregnancy in humans, is still one of the leading causes of neonatal mortality and morbidity. In agreement with current studies, the severity of birth outcomes is strongly associated with the loss of fine physiological regulation of inflammatory factors during pregnancy. Notably, several data have identified that upward fluctuation of interleukin (IL)-6 levels in gestational tissue, amniotic fluid, and fetal blood greatly increase the prognosis of preterm birth and its comorbidities. In addition to creating an adverse inflammatory environment during gestation, IL-6 also increases uterine activating protein (UAP), which results in decreased gestation time. To date, available treatments mainly consist of attempts to stop contractions with tocolytics. Consequently, they do not directly address the upstream maternal inflammation on the development of the fetus. To that end, our laboratory has developed a peptidomimetic, named HSJ633 (633), that selectively inhibits the IL-6 receptor (IL-6R). Briefly, binding of IL-6 to IL-6R allows activation of the receptor accessory protein, gp130, resulting in phosphorylation of STAT3, Akt and Erk1/2. By binding allosterically, 633 has the advantage of selectively inhibiting the STAT3 pathway, the latter mainly affecting the production of acute phase proteins. Thus, we hypothesize that IL-6 can cause fetal tissue damage and that inhibition of IL-6R with 633 will improve birth outcomes while also preserving the integritý of fetal tissue. Throughout this work, we confirmed our hypothesis using a model of antenatal inflammation by injecting lipopolysaccharide (LPS) into pregnant mice towards the end of their gestation period. The results showed that LPS shortened gestation time and reduced pup weight and survival. We confirmed that IL-6 is an important player in the induction of PTB and that its selective inhibition is sufficient to decrease the deleterious effects of inflammation. In addition, we characterized the protective effect of 633 by investigating gene transcription and key protein synthesis in maternal and gestational tissues. We further characterized the effect by revealing the presence of 633 in the placenta, but not in the fetus. These results clarify that 633 decrease inflammation directly in the placenta and prevents subsequent injury in the fetus. In addition, we found that 633 reduces inflammation-induced abnormal morphology of the lungs and intestines of the offspring. Taken together, our data show that 633 successfully restored birth outcomes by increasing gestation time, survival at birth, and preserving fetal organ integrity in an LPS-induced PTB model. These findings underscore the importance of IL-6 and unveil the in vivo pharmacological efficacy of a novel modulator of IL-6R. 633 is a promising new therapeutic prototype for the prevention of PTB in humans.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.

OBJECTIF: Chez les Autochtones, la relation entre le degré d'éloignement et les issues de naissance est inconnue. L’objectif de cette étude est d’évaluer cet impact parmi les Premières Nations du Québec. MÉTHODE : Nous avons utilisé les données vitales de Statistique Canada pour la province du Québec pour la période 1991-2000. L’ensemble des naissances géocodées parmi les communautés des Premières Nations groupées en quatre zones en se basant sur le degré d'éloignement a été analysé. Nous avons utilisé la régression logistique multi-niveaux pour obtenir des rapports de cotes ajustés pour les caractéristiques maternelles. RESULTATS : Le taux de naissances prématurées varie en fonction de l’éloignement de la zone d’habitation (8,2% dans la zone la moins éloignée et 5,2% dans la Zone la plus éloignée, P<0,01). En revanche, plus la zone est éloignée, plus le taux de mortalité infantile est élevé (6,9 pour 1000 pour la Zone 1 et 16,8 pour 1000 pour la Zone 4, P<0,01). Le taux élevé de mortalité infantile dans la zone la plus éloignée pourrait être partiellement expliqué par le fort taux de mortalité post-natale. Le taux de mort subite du nourrisson est 3 fois plus élevé dans la zone 4 par rapport à la zone 1. Cependant la mortalité prénatale ne présente pas de différences significatives en fonction de la zone malgré une fréquence élevée dans la zone 4. La morbidité périnatale était semblable en fonction de la zone après avoir ajusté pour l’âge, l’éducation, la parité et le statut civil. CONCLUSIONS : Malgré de plus faibles taux d’enfants à haut risque (accouchements prématurés), les Premières Nations vivant dans les communautés les plus éloignées ont un risque plus élevé de mortalité infantile et plus spécialement de mortalité post-néonatale par rapport aux Premières Nations vivant dans des communautés moins éloignées. Il y existe un grand besoin d’investissement en services de santé et en promotion de la santé dans les communautés les plus éloignées afin de réduire le taux de mortalité infantile et surtout post-néonatale. / OBJECTIVE: It is unknown whether Aboriginal birth outcomes may be affected by the degree of community remoteness. We assessed community remoteness and birth outcomes among Quebec First Nations. METHODS: We used Statistics Canada's vital data for the province of Quebec, 1991-2000. Postcode geo-coding linkage was used to identify all births in First Nations communities (reserves). Communities were grouped into four zones based on the degree of remoteness. Multilevel logistic regression was used to obtain the ORs adjusting for maternal characteristics. RESULTS: Preterm birth rates rose progressively from the most remote (5.2%) to the least remote (8.2%) zone (P<0.001). In contrast, infant mortality rose progressively from the least remote (6.9/1000) to the most remote (16.8/1000) zone (P<0.01). The excess infant mortality in the more remote zones could be largely explained by the high postneonatal mortality. Postnatal SIDS was 3 times higher in the most remote compared to the least remote zone. Perinatal mortality was highest in the most remote zone but the differences were not significant across the four zones. Similar patterns were observed after adjusting for maternal age, education, parity and marital status. CONCLUSIONS: Despite lower rates of preterm deliveries, First Nations living in more remote communities suffered a substantially higher risk of infant death, especially postneonatal death, compared to First Nations living in less remote communities. There is a greater need for improving maternal and infant health in more remote Aboriginal communities.

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La naissance prématurée (NPM) est la cause primaire de morbidité et de mortalité néonatales. Les études ont révélé que l’interleukine-1 (IL-1) possède un rôle primordial dans la pathophysiologie de la NPM, puisqu’elle induit la production de médiateurs pro-inflammatoires et des protéines activatrices de l’utérus menant au travail pré-terme. L’inflammation utéroplacentaire, néfaste pour le fœtus en voie de développement, entraine des séquelles à vie chez ces nouveau-nés. Présentement, le traitement de l’accouchement prématuré repose principalement sur l’administration d’agents tocolytiques, dont la nifédipine, qui ne permettent de prolonger la gestation que de quelques heures. De plus, les études cliniques ont démontré à maintes reprises que les agents tocolytiques ne préviennent pas la NPM, ni les morbidités néonatales. Notre groupe a développé un peptide allostérique (rytvela) qui antagonise le récepteur d'IL-1. Rytvela s'est révélé efficace à prévenir la NPM en inhibant l’inflammation via l’inhibition des voies signalétiques activant le facteur de transcription AP-1 tout en préservant l’activation de la voie NF-B, qui est impliquée dans l’immunovigilence innée et la cytoprotection. Des études antérieures ont démontré l’efficacité de rytvela en mode prophylactique à inhiber la réponse pro-inflammatoire ainsi que l’activation utérine tout en préservant le développement fœtal. Cette étude a pour but de faire progresser le développement pré-clinique de rytvela et de caractériser ses propriétés pharmacodynamiques. Nous avons évalué la dose maximale efficace et la durée de traitement minimale de rytvela pouvant inhiber l’inflammation ainsi que prévenir la NPM et les lésions tissulaires néonatales lorsqu’administré comme agent prophylactique. Nous avons ensuite déterminé le délai maximal d’administration de rytvela à la suite de l’induction du travail pré-terme. Les efficacités de rytvela et de la nifédipine permettant de prévenir les issues gestationnelles et néonatales indésirables ont été comparées. Nous démontrons que lorsqu’administré en mode prophylactique, rytvela présente une efficacité maximale à une dose de 2 mg/kg/jour à une durée minimale de traitement de 36 heures dans des modèles murins de travail pré-terme induit par une infection systémique (LPS) ou de l’inflammation stérile utéroplacentaire (IL-1). Dans le but de représenter une intervention clinique pertinente, nous avons déterminé que rytvela démontrait une efficacité maximale lorsqu’administré jusqu’à 2 heures après l’induction du travail pré-terme. De plus, rytvela possède une efficacité supérieure à celle de l’agent tocolytique, la nifédipine, puisque ce peptide a prévenu les issues gestationnelles et néonatales indésirables associées à la NPM. En somme, à ses propriétés anti-inflammatoires de rytvela, rytvela diminue l’activation utérine afin de prolonger efficacement la gestation ainsi que de prévenir la NPM et les atteintes tissulaires néonatales. Cette étude représente un développement pré-clinique majeur permettant de prévenir les complications causées par la NPM et de s’attaquer à ce besoin non-comblé, puisque les agents tocolytiques demeurent inefficaces. En conclusion, rytvela présente des propriétés désirables pour prévenir et traiter le travail pré-terme afin de promouvoir le développement néonatal. / Preterm birth (PTB) is the leading cause of neonatal morbidity and mortality and affects over 15 million births every year. Studies have shown that interleukin-1 (IL-1) plays a key role in the pathophysiology of PTB as it induces the production of pro-inflammatory mediators and uterine activating proteins leading to labor. More importantly, uteroplacental inflammation, associated with the parturition pathways of PTB, is detrimental to fragile fetal tissues and leads to long term sequalae. Clinical studies have repeatedly shown that tocolytic agents, such as nifedipine, do not prevent PTB or neonatal morbidities. Our group has developed an allosteric peptide (rytvela) that antagonizes the IL-1 receptor. Rytvela is potent and safe in preventing PTB by suppressing inflammation via the inhibition of pathways activating AP-1 while preserving the activation of the NF-B pathway, important in immune-vigilance and cytoprotection. Past work has shown that the prophylactic administration of rytvela inhibits inflammatory upregulation as well as uterine activation and preserves fetal development. This present study aimed to further pre-clinical development of rytvela and to characterize its pharmacodynamic properties. We evaluated the maximal effective dose and minimal duration of treatment of rytvela to inhibit the inflammatory cascade, prevent PTB and neonatal tissue injury when administered as a prophylactic agent. We then determined the maximal delay to administer rytvela after inducing preterm labor (PTL), to inhibit inflammatory upregulation, prolong gestation, and promote neonatal outcome. The efficacies of rytvela and nifedipine in preventing PTB as well as adverse gestational and neonatal outcomes were compared. We demonstrate that when administered prophylactically, rytvela exerts a maximal efficacy at a dose of 2 mg/kg/day at a minimal duration of treatment of 36 hours in murine models of PTL induced by systemic infection (LPS) or by intrauterine sterile inflammation (IL-1). In a clinically relevant treatment approach, rytvela exhibited a maximal efficacy when administered up to 2 hours after the induction of PTL. Moreover, rytvela displayed a superior efficacy in preventing adverse gestational and neonatal outcomes when compared to the tocolytic agent nifedipine. Altogether, through the anti-inflammatory properties of rytvela, rytvela decreases uterine activation to effectively prolong gestation and prevent PTB and neonatal tissue injury. This work represents a relevant treatment approach to prevent complications caused by PTB and would set in place a major preclinical development to address this unmet medical need as tocolytic agents are ineffective. Therefore, rytvela exhibits desirable properties for the prevention and treatment of PTL to prevent adverse gestational and neonatal outcomes.

La naissance très prématurée (<29 semaines de gestation) affecte environ 10% de la population canadienne chaque année, et la plupart de ces individus survivent jusqu'à l'âge adulte. La prématurité a un impact sur le développement de plusieurs organes, notamment les reins. Les études ont démontré que les adultes nés prématurément, comparativement à ceux nés à terme, présentent un nombre réduit de néphrons et une architecture glomérulaire altérée. Des études épidémiologiques ont également confirmé le risque augmenté de maladie rénale chronique chez les individus nés prématurément. Par ailleurs, les individus nés prématurément ont une pression artérielle plus élevée. Les mécanismes sous-jacents à l'hypertension artérielle consécutive à une naissance prématurée sont encore en cours d'élucidation; il est donc important de comprendre la contribution potentielle des reins. Les conséquences à long terme de la naissance prématurée sur la fonction rénale restent encore insuffisamment étudiées. Avec un capital néphronique réduit, afin de maintenir un débit de filtration glomérulaire (DFG) adéquat, nous postulons que l'une des premières manifestations de la dysfonction rénale chez les adultes nés prématurément serait une hyperfiltration glomérulaire au niveau du néphron individuel (mononéphron). L’hyperfiltration glomérulaire mononéphron pourrait ainsi perpétuer les dommages rénaux et mener plus tardivement à la baisse du DFG. Cette étude observationnelle vise à comparer le débit de filtration glomérulaire (DFG) de 78 jeunes adultes nés prématurément et 78 témoins nés à terme âgés de 18 à 40 ans. Le DFG a été mesuré par scintigraphie rénale au DMSA marqué au technétium 99 (99mTc-DMSA). Nous avons estimé le DFG mononéphron en divisant le DFG par le volume rénal obtenu par échographie. Les résultats ont révélé une réduction du DFG total. Ces différences étaient principalement constatées chez les hommes prématurés versus terme. Nous n’avons pas identifié de différence entre les deux groupes pour les valeurs de DFG mononéphron. Un plus grand volume rénal était associé à un plus grand DFGm tant chez les individus nés prématurément que ceux nés à terme. Il n’y avait pas de corrélation entre le DFGm et les valeurs de tension artérielle ou d’albuminurie. En conclusion, nous notons une diminution du DFG total chez les hommes nés prématurément versus ceux nés à terme. Ceci souligne l’importance d’évaluer la santé rénale à la suite d’une naissance prématurée. / Very preterm birth (<29 weeks of gestation) affects about 10% of the Canadian population each year, and most of these individuals survive into adulthood. Prematurity impacts the development of several organs, including the kidneys. Studies have shown that adults born prematurely, compared to those born at term, have a reduced number of nephrons and altered glomerular architecture. Epidemiological studies have also confirmed the increased risk of chronic kidney disease in individuals born prematurely. Additionally, individuals born prematurely have higher blood pressure. The underlying mechanisms of hypertension following preterm birth are still being elucidated, making it important to understand the potential contribution of the kidneys. The long-term consequences of preterm birth on renal function remain insufficiently studied. With a reduced nephron endowment, to maintain an adequate glomerular filtration rate (GFR), we hypothesize that one of the first manifestations of renal dysfunction in adults born prematurely would be glomerular hyperfiltration at the individual nephron (single-nephron) level. Single-nephron glomerular hyperfiltration could thus perpetuate kidney damage and later lead to a decline in GFR. This observational study aims to compare the glomerular filtration rate (GFR) of 78 young adults born prematurely and 78 term-born controls aged 18 to 40 years. GFR was measured using renal scintigraphy with technetium-99m-labeled DMSA (99mTc-DMSA). We estimated single-nephron GFR by dividing the GFR by the renal volume obtained via ultrasound. The results revealed a reduction in total GFR, but no difference in the estimate of single-nephron GFR in adults born prematurely compared to those born at term. This was predominantly observed when comparing males born preterm versus males born at term. Increased kidney size was associated with increased GFR. There was no correlation between GFR and blood pressure or albuminuria values. In conclusion, at 18-40 years, very preterm birth is associated with an overall decrease in total GFR in males. This underscores the importance of assessing renal health following preterm birth.

Introduction. La prééclampsie (PE), l’accouchement prématurée (AP) et le retard de croissance intra-utérin (RCIU) sont des grands syndromes obstétricaux qui affectent 5 à 12 % des grossesses. Ces complications sont des facteurs de risque majeurs pour la santé à la fois de la mère et du fœtus, à court et à long terme, impactant ainsi les générations actuelles et à venir. L’inflammation joue un rôle central durant la grossesse, et sa modulation doit être minutieusement régulée afin de garantir le bon développement du placenta et du fœtus. Par conséquent, ces complications obstétricales sont indépendamment liées à l’inflammation et au dysfonctionnement du placenta. Malheureusement, les études qui investiguent ces pathologies ont concentré leurs efforts sur des compartiments individuels (maternels ou placentaires) au sein de conditions isolées, sans parvenir à les intégrer entre elles, empêchant ainsi leur comparaison et une compréhension globale. De plus, les complications associées à la grossesse dans la période post-partum, telles que la prééclampsie du post-partum (PPPE), ont été largement négligées en raison de la complexité des modèles d’étude et d’un manque de sensibilisation quant aux changements dynamiques post-partum. Ainsi, j’ai émis l’hypothèse qu’en intégrant différents compartiments au sein de pathologie distincte et en comparant systématiquement celles-ci, je serais en mesure de découvrir de nouvelles signatures spécifiques à chaque pathologie, tant dans les complications obstétricales bien étudiées que dans celles moins étudiées. Pour ce faire, mes objectifs étaient d’abord (1) d’obtenir une vision intégrée des contributions immunitaires des compartiments maternel et placentaire dans l’AP par rapport aux grossesses à terme sans complication. De plus, j’ai procédé à la (2) comparaison des placentas issus de pathologies cliniquement distinctes, mais se chevauchant afin d’étudier leurs profils moléculaires. Enfin, j’ai investigué (3) le profil immunitaire maternel dans la pathologie peu étudiée de la PPPE afin d’identifier d’éventuels mécanismes sous-jacents et de nouvelles cibles thérapeutiques. Méthodes. J’ai utilisé des techniques de séquençage d’ARN total (bulk RNAseq) et à cellules uniques (scRNAseq) pour étudier les profils moléculaires des tissus placentaires et des cellules immunitaires en circulation respectivement. Ceci a été effectué à partir de trois cohortes totalisant 174 femmes ayant accouché avec ou sans complications de la grossesse (CTL, PE, AP, RCIU, et PPPE). J’ai également analysé les profils inflammatoires dans la circulation maternelle et à l’interface materno-fœtale de ces patientes en utilisant des techniques de cytométrie de flux, d’ELISA, de multiplex, d’immunohistologie et de déconvolution cellulaire. Résultats. Les compartiments maternels et placentaires dans l’AP ont révélé une augmentation partagée de l’inflammation. L’analyse des transcriptomes placentaires révélait l’expression différentielle de gènes, à la fois connus et nouveaux, enrichis pour les voies inflammatoires, principalement en raison de l’AP spontanée. Cette inflammation était soutenue par les niveaux élevés de médiateurs inflammatoires dans le plasma, le placenta et les membranes fœtales des personnes atteintes de l’AP. Les modifications systémiques dans les médiateurs pourraient être liées aux altérations dans les proportions de cellules immunitaires, tandis que les changements dans les médiateurs locaux pourraient être associés aux lésions structurelles et inflammatoires accrues. L’analyse des placentas issus de complications cliniquement distinctes a confirmé l’existence d’une inflammation locale dans l’AP ainsi qu’un profil similaire dans le RCIU. En effet, nous avons observé que les signatures moléculaires étaient distinctes d’une pathologie à l’autre, mettant en évidence des différences entre la PE précoce et tardive, tout en montrant que la présence de co-pathologies, en particulier pour l’AP avec ou sans RCIU, impactait les transcriptomes placentaires. Nous avons également découvert de nouveaux changements dans la circulation maternelle qui suggèrent un affaiblissement des fonctions immunitaires dans la PPPE. Par ailleurs, nous avons constaté que la présence de cellules CD163+ à l’interface materno-fœtale avait une forte capacité à prédire quelles patientes développeraient une PPPE, ce qui offre des perspectives prometteuses en tant que biomarqueur non invasif et prédictif, malgré l’absence de placenta. Conclusions. L’inflammation est associée à la PE, à l’AP, et au RCIU, mais avec des profils placentaires distincts qui dépendent du caractère spontané ou iatrogène de la PTB ainsi que de la présence de co-pathologies, ce qui met en lumière leurs complexités sous-jacentes. Il existe une distinction claire entre les compartiments inflammatoires maternels et placentaires dans l’AP, ce qui suggère que le placenta pourrait jouer un rôle plus important. Nous apportons la preuve que ces pathologies ne sont pas seulement distinctes dans leurs manifestations cliniques, mais aussi dans leurs profils placentaires. Même lorsque le placenta n’est plus présent, nous pouvons l’exploiter pour comprendre les mécanismes sous-jacents, ainsi que de développer des stratégies pour identifier, diagnostiquer et guider les patientes pendant et dans les semaines qui suivent leur grossesse. / Introduction. Preeclampsia (PE), preterm birth (PTB), and intrauterine growth restriction (IUGR) are some of the Great Obstetrical Syndromes plaguing 5-12% of all human pregnancies. These pathologies are major risk factors for short- and long-term maternal and neonatal health outcomes, affecting current and future generations. A central component to pregnancy is inflammation, whose fluctuations must be properly orchestrated for the proper development of the placenta and the fetus. Consequently, these pregnancy complications have been independently linked to inflammation and placental dysfunction. Previous studies investigating these pathologies have focused on individual compartments (maternal or placental) within singular conditions and have failed to integrate them, preventing their comparison and a more complete understanding. Additionally, pregnancy-associated conditions in the postpartum period, such as postpartum preeclampsia (PPPE) have been largely neglected due to the complexity of study designs and a lack of awareness regarding postpartum dynamics. Thus, I hypothesized that by integrating different compartments within an individual pathology and by comparing between pathologies in a systematic manner, I would be able to uncover novel pathology-specific signatures in both well-studied and under-studied pregnancy complications. To accomplish this, my objectives were first (1) to obtain an integrated view of the immune contributions of both the maternal and placental compartments in PTB compared to uncomplicated term pregnancies, followed by (2) the comparison of placentas from clinically distinct but overlapping pathologies to address their molecular profiles. Lastly, I aimed to (3) investigate the maternal immune profile in the under-studied pathology of PPPE to identify possible underlying mechanisms and novel therapeutic targets. Methods. I leveraged bulk-RNA and single-cell sequencing techniques to investigate molecular profiles of placental tissues and circulating immune cells, respectively, on samples from 174 subjects delivering either with or without pregnancy complications (CTL, PE, PTB, IUGR, and PPPE). This was complimented by the analysis of the inflammatory profiles in maternal circulation and at the maternal-fetal interface of these patients using flow cytometry, ELISA, multiplex, immunohistology, and cellular deconvolution techniques. Results. The integration of maternal and placental compartments in PTB revealed a number of known and novel differentially expressed genes enriched for inflammatory pathways - driven largely by spontaneous PTB. This inflammation was supported by the increase in inflammatory mediators in the plasma, placenta, and fetal membranes of women with PTB. Systemic changes in mediators may be related to the dysregulated proportions of immune cells, whereas the changes in local mediators may be related to the increased structural and inflammatory lesions. Analysis of placentas from clinically distinct complications supported similar inflammatory profiles in PTB and IUGR. I observed distinct molecular signatures between the pathologies, highlighting distinctions between EOPE and LOPE while showing that co-occurring conditions, especially PTB with or without IUGR, significantly affected placental transcriptomes. Lastly, I discovered novel changes in maternal circulation suggestive of dampened immune function in PPPE, and found that although the placenta was no longer present, the presence of CD163+ cells at the interface had a strong ability to predict which patients would go on to develop PPPE and should be further investigated as a potential non-invasive and predictive biomarker. Conclusions. Inflammation is associated with PE, PTB, and IUGR, but with distinct placental profiles that are dependent on PTB etiology as well as the presence of co-pathologies, which sheds light on their underlying complexities. There is clear distinction between the maternal and placental inflammatory compartments in PTB suggesting the placenta may be a stronger contributor. We provide evidence that these pathologies are not only distinct in their clinical manifestations but also in their placental profiles, and that even once the placenta is no longer present, we can leverage it to understand underlying mechanisms, develop strategies to identify, diagnose and guide patients during and in the weeks following pregnancy.