Chez les primates, le raffinement des mouvements de la main est associé à l’apparition d’aires prémotrices corticales additionnelles. Chacune de ces aires prémotrices semble avoir une fonction spécialisée dans le contrôle moteur de la main, appuyant l’idée qu’elles sont apparues au cours de l’évolution afin de soutenir un répertoire comportemental accru. Afin de participer à l’exécution de ce vaste répertoire, il est suggéré que les aires prémotrices modulent les efférences du cortex moteur primaire (M1), une aire corticale jouant un rôle clé dans la production des mouvements volontaires. En effet, grâce à leurs nombreuses projections cortico-corticales vers M1 ainsi que leurs projections vers des structures sous-corticales qui sont également innervées par M1, les aires prémotrices se trouvent dans une position idéale pour moduler les efférences motrices de M1. Néanmoins, la contribution de ces projections anatomiques à la production des mouvements de la main demeure peu comprise. La fonction de ces projections est toutefois importante à investiguer afin de mieux comprendre les interactions corticales qui sous-tendent l’augmentation du répertoire des mouvements de la main chez les primates. S’intégrant dans ce contexte de recherche, les expériences présentées dans cette thèse visent à caractériser les interactions corticales entre les aires prémotrices et M1 qui sont impliquées dans les mouvements de la main chez le singe capucin. Dans une première étude, les effets modulateurs du cortex prémoteur ventral (PMv) sur les efférences de M1 ont été investigués (Chapitre I). Dans une seconde étude, les effets modulateurs du cortex prémoteur dorsal (PMd) ont été étudiés et comparés à ceux de PMv (Chapitre II). Finalement, dans une troisième étude, les effets modulateurs de l’aire supplémentaire motrice (SMA) ont été examinés et comparés à ceux de PMv et de PMd (Chapitre III). En résumé, les résultats présentés dans cette thèse offrent une nouvelle perspective quant aux interactions corticales liant les aires prémotrices à M1. Il est démontré que chaque aire prémotrice influence les efférences de M1 de manière unique. Ceci appuie l’idée que chaque aire prémotrice joue un rôle spécialisé dans le contrôle moteur de la main et est en mesure d’accomplir cette fonction, entre autres, à travers sa modulation des efférences motrices de M1. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des interactions corticales qui sous-tendent le raffinement des mouvements de la main accompagnant l’évolution du système moteur. / In primates, the refinement of hand movements is associated with the appearance of additional cortical premotor areas. Each of these premotor areas appears to have a specialized function in the motor control of the hand, supporting the idea that they have appeared during evolution to support an increased behavioral repertoire. In order to participate in the execution of this vast repertoire, it is suggested that the premotor areas modulate the motor outputs of the primary motor cortex (M1), a cortical area that plays a key role in the production of voluntary movements. Indeed, thanks to their numerous cortico-cortical projections to M1 as well as their projections to sub-cortical structures also innervated by M1, premotor areas are in an ideal position to modulate the motor outputs of M1. Nevertheless, the contribution of these anatomical projections to the production of hand movements is still unclear. The function of these projections, however, is important to investigate in order to better understand the cortical interactions that underlie the increased motor repertoire of primates. As an integral part of this research context, the experiments presented in this thesis aim to characterize the cortical interactions between the premotor areas and M1 involved in hand movements in the capuchin monkey. In a first study, the modulatory effects of ventral premotor cortex (PMv) on M1 outputs were investigated (Chapter I). In a second study, the modulatory effects of the dorsal premotor cortex (PMd) were studied and compared to those of PMv (Chapter II). Lastly, in a third study, the modulatory effects of the supplementary motor area (SMA) were examined and compared to those of PMv and PMd (Chapter III). In summary, the results presented in this thesis offer a new perspective on the cortical interactions linking the premotor areas to M1. It is shown that each premotor area influences the outputs of M1 in a unique way. This supports the idea that each premotor area plays a specialized role in the motor control of the hand and is able to accomplish this function, in part, through its modulation of M1 outputs. These results contribute to a better understanding of the cortical interactions that underlie the refinement of hand movements accompanying the evolution of the motor system.

The main goal of the dissertation was to determine task-dependent modulation of corticospinal descending output. From this main goal, I conducted three different studies to determine how corticospinal output to muscles of the upper arm and hand changed as a function of the task demands. In study 1, I examined how a somatosensory-motor circuit changes when a muscle needs to be active in a task and found that this circuit may be dependent on the movement phase, type of afferent input, and the task demands. In study 2, I examined how this same somatosensory-motor circuit acts to both allow and prevent muscle activity before movement. I revealed that this somatosensory-motor circuit may function to prevent muscle activity when a muscle is not needed in a task and creates facilitation of corticospinal output when it needs to be active in a task. These effects, however, are dependent on the movement phase and the digit the muscle is controlling. Study 3 determined how corticospinal output is modulated to upper arm muscles when performing movements that required different combinations of segmental interactions to achieve the task successfully. Corticospinal output was increased when inertia and the BBC moment at a joint resisted the intended joint rotation and these effects were dependent on the muscle and movement phase. I propose a model of the connectivity between the primary motor and somatosensory cortices that would increase, modulate, or decrease corticospinal output to a muscle depending on its role in the task. The findings from this work provides information to guide future neural rehabilitative interventions for individuals who have movement disorders arising from altered somatosensory-motor processing such as Cerebellar Ataxia, Developmental Coordination Disorder, Focal Hand Dystonia, Parkinson’s disease, and stroke. / Dissertation / Doctor of Philosophy (PhD) / On a day to day basis, we perform a variety of movements without giving much thought to how complicated it is for our nervous system to perform said movements. There are many different areas of the brain that are responsible for controlling movement. This dissertation focuses on two key areas that are critical for movement performance, namely the primary motor and somatosensory cortices. The primary motor cortex is largely responsible for sending signals to the muscles to control movement, while the primary somatosensory cortex plays a crucial role in receiving and understanding sensory input from our body. The studies in this dissertation describe how these two areas of the brain communicate during finger and arm movements to produce or prevent muscle activity. This work has implications for individuals with disorders that impact their everyday movements.

<p>The primary somatosensory cortex (SI) is important for hand function and influences motor circuitry in the primary motor cortex (M1). Areas 3a, 1 and 2 of SI have direct connectivity with M1. Much of our present knowledge of this connectivity and its relevance to hand function is based on animal research. However, less is known about the neural mechanisms that underpin hand function in humans. The present study investigated the influence of SI on corticospinal excitability as well as inhibitory and excitatory neural circuitry within M1 before and after continuous theta-burst stimulation (cTBS). Additionally, stimulation parameters influence the direction and magnitude of cTBS after-effects. Thus, current direction and frequency of cTBS were manipulated. Two experiments were performed. In Experiment 1, motor-evoked potentials (MEPs) were recorded from the first-dorsal interosseous (FDI) muscle bilaterally before and after 50 Hz cTBS over left SI. In a second condition, the orientation of cTBS was reversed. Experiment 2 measured MEPs, short-latency intracortical inhibition (SICI) and intracortical facilitation (ICF) from the right FDI following a modified 30 Hz cTBS over left SI or M1. The results of Experiment 1 and 2 demonstrate that SI influences M1 circuitry such that MEPs are facilitated following cTBS over SI. However, MEPs are suppressed when the current direction is reversed. CTBS at 30 Hz delivered over M1 suppressed excitatory circuitry that generates MEPs and ICF. The findings from the thesis suggest that SI influences hand motor circuitry and is likely a mechanism by which somatosensory information modulates hand motor function.</p> / Bachelor of Science (BSc)

Une variété de modèles sur le processus de prise de décision dans divers contextes présume que les sujets accumulent les évidences sensorielles, échantillonnent et intègrent constamment les signaux pour et contre des hypothèses alternatives. L'intégration continue jusqu'à ce que les évidences en faveur de l'une des hypothèses dépassent un seuil de critère de décision (niveau de preuve exigé pour prendre une décision). De nouveaux modèles suggèrent que ce processus de décision est plutôt dynamique; les différents paramètres peuvent varier entre les essais et même pendant l’essai plutôt que d’être un processus statique avec des paramètres qui ne changent qu’entre les blocs d’essais. Ce projet de doctorat a pour but de démontrer que les décisions concernant les mouvements d’atteinte impliquent un mécanisme d’accumulation temporelle des informations sensorielles menant à un seuil de décision. Pour ce faire, nous avons élaboré un paradigme de prise de décision basée sur un stimulus ambigu afin de voir si les neurones du cortex moteur primaire (M1), prémoteur dorsal (PMd) et préfrontal (DLPFc) démontrent des corrélats neuronaux de ce processus d’accumulation temporelle. Nous avons tout d’abord testé différentes versions de la tâche avec l’aide de sujets humains afin de développer une tâche où l’on observe le comportement idéal des sujets pour nous permettre de vérifier l’hypothèse de travail. Les données comportementales chez l’humain et les singes des temps de réaction et du pourcentage d'erreurs montrent une augmentation systématique avec l'augmentation de l'ambigüité du stimulus. Ces résultats sont cohérents avec les prédictions des modèles de diffusion, tel que confirmé par une modélisation computationnelle des données. Nous avons, par la suite, enregistré des cellules dans M1, PMd et DLPFc de 2 singes pendant qu'ils s'exécutaient à la tâche. Les neurones de M1 ne semblent pas être influencés par l'ambiguïté des stimuli mais déchargent plutôt en corrélation avec le mouvement exécuté. Les neurones du PMd codent la direction du mouvement choisi par les singes, assez rapidement après la présentation du stimulus. De plus, l’activation de plusieurs cellules du PMd est plus lente lorsque l'ambiguïté du stimulus augmente et prend plus de temps à signaler la direction de mouvement. L’activité des neurones du PMd reflète le choix de l’animal, peu importe si c’est une bonne réponse ou une erreur. Ceci supporte un rôle du PMd dans la prise de décision concernant les mouvements d’atteinte. Finalement, nous avons débuté des enregistrements dans le cortex préfrontal et les résultats présentés sont préliminaires. Les neurones du DLPFc semblent beaucoup plus influencés par les combinaisons des facteurs de couleur et de position spatiale que les neurones du PMd. Notre conclusion est que le cortex PMd est impliqué dans l'évaluation des évidences pour ou contre la position spatiale de différentes cibles potentielles mais assez indépendamment de la couleur de celles-ci. Le cortex DLPFc serait plutôt responsable du traitement des informations pour la combinaison de la couleur et de la position des cibles spatiales et du stimulus ambigu nécessaire pour faire le lien entre le stimulus ambigu et la cible correspondante. / A variety of models of the decision-making process in many different contexts suggest that subjects sample, accumulate and integrate sensory evidence for and against different alternative choices, until one of those signals exceeds a decision criterion threshold. Early models assumed that this process is static and does not change during a trial or even between trials, but only between blocks of trials when task demands such as speed versus accuracy change. However, newer models suggest that the decision-making process is dynamic and factors that influence the evidence accumulation process might change both between trials in a block and even during a trial. This thesis project aims to demonstrate that decisions about reaching movements emerge from a mechanism of integration of sensory evidence to a decision criterion threshold. We developed a paradigm for decision-making about reach direction based on ambiguous sensory input to search for neural correlates of the decision-making process in primary motor cortex (M1), premotor cortex (PMd) and dorsolateral prefrontal cortex (DLPFc). We first tested several versions of the task with human subjects before developing a task (“Choose and Go”) that showed ideal behavior from the subjects to test our hypothesis. The task required subjects to choose between two color-coded targets in different spatial locations by deciding the predominant color of a central “decision cue” that contained different amounts of colored squares of the two target colors. The strength of the evidence was manipulated by varying the relative numbers of squares of the two colors. The response times and error rates both increased in parallel as the strength of the sensory evidence in the decision cue (its color bias) became increasingly weaker. Computational modelling showed that the choice behaviour of the subjects could be captured by different variants of the drift-diffusion model for accumulation of sensory evidence to a decision threshold. We then recorded cells from M1, PMd and DLPFc in 2 macaques while they performed the task. Behavioral data showed that response times and error rates increased with the amount of ambiguity of the decision cues. M1 cells discharged in correlation with movement onset and were not influenced by the ambiguity of the decision cues. In contrast, the discharge of PMd cells increased more slowly with increased ambiguity of the decision cues and took increasingly more time to signal the movement direction chosen by the monkeys. The changes in activity reflected the monkeys’ reach choices. These data support a role for PMd in the choice of reach direction. DLPFc data are preliminary but reveal a stronger effect of the color-location conjunction rule in the neuronal discharge than in PMd. Our conclusion is that PMd is involved in the evaluation of evidence for and against different alternatives and about target spatial location independent of the color of the targets. DLPFC neurons play a greater role in processing information about the color and location of the spatial targets and decision cue to resolve the color-location conjunction rule required to decide on the reach target direction.

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La douleur neuropathique centrale est une séquelle fréquente après une atteinte du système nerveux centrale. L’impact négatif de ces douleurs sur la qualité de vie des patients ainsi que l’efficacité modérée (40% de répondeurs) des traitements de 1ère intention font de la recherche de thérapies alternatives un enjeu clinique majeur. Depuis plusieurs années, la technique de stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est présentée comme un outil intéressant pour soulager ce type de douleur sans pour autant que son efficacité clinique n’ait été clairement démontrée. Ce travail de thèse s’attache donc à investiguer l’efficacité de la rTMS pour traiter les douleurs neuropathiques centrales. Nous avons dans un premier temps mis en évidence, dans une étude observationnelle, qu’un minimum de 4-5 séances sur deux mois de rTMS à 20HZ sur le cortex moteur primaire (M1) produit un soulagement de la douleur pouvant se maintenir même après une année de stimulation. Afin d’écarter un possible effet placebo, nous avons objectivé l’efficacité antalgique en répliquant ce protocole dans une étude clinique randomisée, contrôlée, en groupes croisés. Les résultats obtenus confirment ceux de l’étude observationnelle puisque que l’effet antalgique de la rTMS active était significativement supérieure à la stimulation placebo pour le critère principal (% de soulagement, +33%) ou l’intensité douloureuse (EVA, -19%), avec 47% de répondeurs. Pour les patients non-répondeurs à la stimulation de M1, nous avons également testé contre placebo, dans une étude randomisée, l’efficacité d’une cible alternative : le cortex somesthésique secondaire (S2). Aucun des patients n’a été soulagé par cette stimulation mais le faible effectif de cette étude ne nous permet pas de conclure définitivement à l’absence d’effet antalgique. Enfin, compte tenu de l’utilisation croissante de nouvelles cibles corticales plus profondes, nous avons à partir de l’enregistrement du champ-magnétique produit par la rTMS dans différents milieux (l’air et modèle ex-vivo), proposé un modèle de distribution de ce champ selon la profondeur de la cible et le type de sonde de stimulation utilisé. Pour conclure, ces travaux objectivent l’effet antalgique de 4 séances de rTMS à 20Hz de M1 sur les douleurs neuropathiques centrales, validant ainsi son utilisation lorsque les traitements de 1ère intention ont échoué. Les résultats obtenus par la stimulation de S2 ainsi que par la modélisation du champ magnétique doivent permettre à de futures études d’explorer de nouvelles cibles corticales pour les patients qui restent encore en échec de traitement. / Central neuropathic pain is a common sequelae after central nervous system injury. Its negative consequences on the quality of life and the moderate efficacy (40% of responders) of first-line treatments make the search for alternative therapies a major clinical challenge. For several years, the technique of repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) is presented as an interesting tool to relieve this sort of pain even though its clinical efficacy has not been clearly demonstrated. The aim of this thesis was to investigate the effectiveness of rTMS to relieve central neuropathic pain.We first demonstrated, in an observational study, that a minimum of 4-5 sessions over two months of rTMS at 20HZ on the primary motor cortex (M1) produces pain relief that can be maintained even after a year of stimulation. In order to rule out a possible placebo effect, we objectified the analgesic efficacy by replicating this protocol in a randomized, controlled, cross-over clinical study. The results obtained confirm those of the observational study since the analgesic effect of the active rTMS was significantly greater than the placebo stimulation for the main criterion (% of pain relief, +33%) or pain intensity (VAS, -19%), with 47% of responders. For patients who did not respond to M1 stimulation, we also tested the efficacy of an alternative target in a randomized study: the secondary somatosensory cortex (S2). None of the patients were relieved by this stimulation, but the small size of this study does not allow us to definitively conclude that there is no analgesic effect. Finally, given the increasing use of new deeper cortical targets in rTMS for pain treatment, we have from the recording of the magnetic field produced by the rTMS in different media (air and ex-vivo model), proposed a magnetic-field distribution model according to the depth of the target and the type of stimulation coils used.To conclude, this work objectify the analgesic effect of 4 rTMS sessions at 20 Hz of M1 to relieve central neuropathic pain, validating its use when first-line treatments have failed. The results obtained by S2 stimulation as well as magnetic field modeling should allow future studies to explore new cortical targets for patients who are still failing treatment

L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement. / The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation.

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Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein nichtinvasives Hirnstimulationsverfahren, mit welchem sowohl die funktionelle Untersuchung umschriebener kortikaler Regionen als auch die Modulation der Erregbarkeit ebendieser sowie die Induktion neuroplastischer Phänomene möglich ist. Sie wurde in der Vergangenheit insbesondere bei der Erforschung des humanen zentralmotorischen Systems angewandt. Dabei zeigte sich, dass ein einzelner über dem primärmotorischen Areal (M1) applizierter TMS-Puls multiple deszendierende Erregungswellen im Kortikospinaltrakt induzieren kann. Von diesen Undulationen besitzt die D-Welle (direkte Welle) die kürzeste Latenz und sie rekurriert auf eine direkte Aktivierung kortikospinaler Neurone, wohingegen I-Wellen (indirekte Wellen) längere Latenzen besitzen und durch transsynaptische Aktivierung dieser Zellen entstehen. Bemerkenswert ist das periodische Auftreten der letztgenannten Erregungswellen mit einer Periodendauer von etwa 1,5 ms. Zwar sind die genauen Mechanismen noch unbekannt, welche der Entstehung dieser I-Wellen sowie dem Phänomen der I-Wellen-Fazilitierung, das sich in geeigneten TMS-Doppelpulsprotokollen offenbart, zugrunde liegen, jedoch existieren hierzu verschiedene Erklärungsmodelle. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht die repetitive Anwendung eines TMS-Doppelpulsprotokolls, bei dem das Interpulsintervall (IPI) im Bereich der I-Wellen-Periodizität liegt (iTMS) und das gleichsam durch eine Implementierung der I-Wellen-Fazilitierung in der repetitiven TMS charakterisiert ist. Da gezeigt werden konnte, dass iTMS mit einem IPI von 1,5 ms (iTMS_1,5ms) die kortikospinale Erregbarkeit signifikant intra- und postinterventionell zu steigern vermag, und die I-Wellen-Periodizität interindividuellen Schwankungen unterliegt, wurde in der hier vorgestellten Studie an Normalprobanden der Einfluss einer individuellen Anpassung des IPIs (resultierend in der iTMS_adj) auf die intrainterventionelle kortikospinale Erregbarkeit untersucht. In der Tat stellte sich heraus, dass die iTMS_adj der iTMS_1,5ms diesbezüglich überlegen ist. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potential einer Individualisierung der interventionellen TMS für erregbarkeitsmodulierende Effekte und macht dasjenige der ohnehin auf physiologische Prozesse abgestimmten iTMS explizit, was insbesondere für klinische Anwendungen relevant sein mag.

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