Scientific findings recorded in literature help continuously guide scientific advancements, but manual approaches to accessing that knowledge are insufficient due to the sheer quantity of information and data available. Although pre-trained language models are being explored for their utility as knowledge bases and structured data repositories, there is a lack of research for this application in the biomedical domain. Therefore, the aim in this project was to determine how Generative Pre-trained Transformer models pre-trained on articles in the biomedical domain can be used to make relevant information more accessible. Several models (BioGPT, BioGPT-Large, and BioMedLM) were evaluated on the task of extracting chemical-protein relations between entities directly from the models through prompting. Prompts were formulated as a natural language text or an ordered triple, and provided in different settings (few-shot, one-shot, or zero-shot). Model-predictions were evaluated quantitatively as a multiclass classification task using a macro-averaged F1-score. The result showed that out of the explored methods, the best performance for extracting chemical-protein relations from article-abstracts was obtained using a triple-based text prompt on the largest model, BioMedLM, in the few-shot setting, albeit with low improvements from the baseline (+0.019 F1). There was no clear pattern for which prompt setting was favourable in terms of task performance, however, the triple based prompt was generally more robust than the natural language formulation. The task performance of the two smaller models underperformed the random baseline (by at best -0.026 and -0.001 F1). The impact of the prompt method was minimal in the smallest model, and the one-shot setting was the least sensitive to the prompt formulation in all models. However, there were more pronounced differences between the prompt methods in the few-shot setting of the larger models (+0.021-0.038 F1). The results suggested that the method of prompting and the size of the model impact the knowledge eliciting performance of a language model. Admittedly, the models mostly underperformed the baseline and future work needs to look into how to adapt generative language models to solve this task. Future research could investigate what impact automatic prompt-design methods and larger in-domain models have on the model performance. / De vetenskapliga upptäckter som presenteras inom litteraturen vägleder kontinuerligt vetenskapliga framsteg. Manuella tillvägagångssätt för att ta del av den kunskapen är otillräckliga på grund av den enorma mängd information och data som finns tillgänglig. Även om för-tränade språkmodeller utforskas för sin brukbarhet som kunskapsbaser och strukturerade dataförråd så finns det en brist på forskning inom den biomedicinska domänen. Målet med detta projekt var att utreda hur Generative Pre-trained Transformer (GPT) modeller för-tränade på biomedicinska artiklar kan användas för att öka tillgängligheten av relevant information inom denna domän. Olika modeller (BioGPT, BioGPT-Large, och BioMedLM) utvärderas på uppgiften att extrahera relationsinformation mellan entiteter direkt ur modellen genom en textprompt. En prompt formuleras genom naturlig text och som en ordnad trippel, och används i olika demonstrationsmiljöer (few-shot, one-shot, zero-shot). Modellförutsägelser utvärderas kvantitativt som ett multi-klass klassifikationsproblem genom ett genomsnittligt F1 värde. Resultatet indikerade att kemikalie-protein relationer från vetenskapliga artikelsammanfattningar kan extraheras med en högre sannolikhet än slumpen med en trippelbaserad prompt genom den största modellen, BioMedLM, i few-shot-miljön, dock med små förbättringar från baslinjen (+0.019 F1). Resultatet visade inga tydliga mönster gällande vilken demonstrationsmiljö som var mest gynnsam, men den trippelbaserade formuleringen var generellt mer robust än formuleringen som följde naturligt språk. Uppgiftsprestandan på de två mindre modellerna underpresterade den slumpmässiga baslinjen (med som bäst -0.026 och -0.001 F1). Effekten av valet av promptmetod var minimal med den minsta modellen, och one-shot-miljön var minst känslig för olika formuleringar hos alla modeller. Dock fanns det mer markanta skillnader mellan promptmetoder i few-shot-miljön hos de större modellerna (+0.021-0.038 F1). Resultatet antydde att valet av promptmetod och storleken på modell påverkar modellens förmåga att extrahera information. De utvärderade modellerna underpresterade dock baslinjen och fortsatt efterforskning behöver se över hur generativa språkmodeller kan anpassas för att lösa denna uppgift. Framtida forskning kan även undersöka vilken effekt automatiska promptdesignmetoder och större domänmodeller har på modellprestanda.

I denna studie presenteras en prototyp för anonymisering av känslig information itextdokument, med syfte att möjliggöra säker interaktion med stora språkmodeller(LLM:er), såsom ChatGPT. Prototypen erbjuder en plattform där användare kanladda upp dokument för att anonymisera specifika känsliga ord. Efter anonymiseringkan användare ställa frågor till ChatGPT baserat på det anonymiserade innehållet.Prototypen återställer de anonymiserade delarna i svaren från ChatGPT innan de visas för användaren, vilket säkerställer att känslig information förblir skyddad underhela interaktionen.I studien används metoden Design Science Research in Information Systems (DSRIS). Prototypen utvecklas i Java och testas med påhittade dokument, medan enkätsvar samlasin för att utvärdera användarupplevelsen.Resultaten visar att prototypens funktioner fungerar väl och skyddar känslig information vid interaktionen med ChatGPT. Prototypen har utvärderats med hjälp av svarfrån enkäten som dessutom tar upp förbättringsmöjligheter.Avslutningsvis visar studien att det är möjligt att anonymisera textdokument effektivt och samtidigt få korrekt och användbar feedback från ChatGPT. Trots vissa begränsningar i användargränssnittet på grund av tidsramen visar studien på potentialför säker datahantering med ChatGPT. / This study presents a prototype for anonymizing sensitive information in text documents, with the aim of enabling secure interactions with large language models(LLMs) such as ChatGPT. The prototype offers a platform where users can uploaddocuments to anonymize specific sensitive words. After anonymization, users canpose questions to ChatGPT based on the anonymized content. The prototype restores the anonymized parts in the responses from ChatGPT before they are displayed to the user, ensuring that sensitive information remains protected throughoutthe entire interaction.The study uses the Design Science Research in Information Systems (DSRIS)method. The prototype is developed in Java and tested with fabricated documents,while survey responses were collected to evaluate the user experience.The results show that the prototype's functionalities work well and protect sensitiveinformation during interaction with ChatGPT. The prototype has been evaluated using survey responses that also highlight opportunities for improvement.In conclusion, the study demonstrates that it is possible to effectively anonymizetext documents while obtaining accurate and useful feedback from ChatGPT. Despite some limitations in the user interface due to the timeframe, the study showspotential for secure data handling with ChatGPT.

In der Protonentherapie können aufgrund verschiedener Unsicherheiten Reichweitenveränderungen von Protonen auftreten. Bei der Prompt-Gamma-Ray Timing Methode wird eine Reichweitenveränderung von Protonen anhand der zeitlichen Verteilung der erzeugten prompten Gammastrahlung ermittelt. Die Eignung von neuronalen Netzen zur Reichweitenbestimmung anhand der zeitlichen und spektralen Verteilung von prompten Gammastrahlen wurde untersucht. Es wurden Modelle für die Untersuchung von 1D-Zeitspektren und 2D-Energie-Zeit-Spektren erstellt. Die entwickelten Modelle wurden auf statisch applizierten Spots hoher Intensität trainiert und auf gescannten Spots mit niedrigerer Intensität validiert. Es wurde festgestellt, dass die parallele Analyse von Energie und Zeit die beste Vorhersagekraft der Modelle erreichte. Es wurden Reichweitenveränderungen für statisch applizierte Spots mit einer Genauigkeit von 3,10 mm detektiert, während für gescannt applizierte Spots unter Verwendung von Datenakkumulation ein RMSE von 3,70 mm erreicht wurde. Im Vergleich zu vorherigen multivariaten Modellen konnte keine Verbesserung mit neuronalen Netzen demonstriert werden. Komplexere Modelle und ein umfangreicherer Datensatz könnten die Genauigkeit der Reichweitenvorhersage mittels Deep Learning noch weiter verbessern.:1 Einleitung 1 2 Theoretische Grundlagen 3 2.1 Protonentherapien 3 2.1.1 Wechselwirkungen 3 2.1.2 Behandlungsverifikation 4 2.2 Gamma-Ray-basierte Behandlungsverifikation 6 2.2.1 Prompt Gamma-Ray Timing 7 2.2.2 Prompt Gamma-Ray Spectroscopy 9 2.3 Deep Learning 9 2.3.1 Allgemeine Funktionsweise 9 2.3.2 Feedforward Neural Network 10 2.3.3 Faltendes Neuronales Netz 12 2.3.4 Regression und Klassifikation 14 3 Material und Methoden 16 3.1 Softwareumgebung und Infrastruktur 16 3.2 Datengrundlage 16 3.2.1 Datenaufnahme 16 3.2.2 Datenvorverarbeitung 18 3.2.3 Datenakkumulation 20 3.3 Dateneinteilung 21 3.4 Regression und Klassifikation 22 3.5 Modellarchitekturen 22 3.5.1 FFNN 22 3.5.2 1D-CNN 23 3.5.3 2D-CNN 24 3.6 Voruntersuchungen 25 3.6.1 Konstante Hyperparameter 26 3.6.2 Schichtanzahl von FFNN und CNN 26 3.6.3 Filtergröße von CNNs 27 3.6.4 Datennormierung 27 3.6.5 Untersuchung der Architekturen und Energie 28 3.7 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung 28 4 Ergebnisse 30 4.1 Voruntersuchungen 30 4.1.1 Schichtanzahl von FFNN und CNN 30 4.1.2 Filtergröße von CNNs 31 4.1.3 Datennormierung 32 4.1.4 Untersuchung der Architektur und Energie 32 4.2 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung: Regression 35 4.3 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung: Klassifikation 39 5 Diskussion und Ausblick 42 6 Zusammenfassung 48 Anhang A Loss 58 Anhang B Untergrundkorrektur 60 Anhang C Leistungsparameter 61 Anhang D Ergebnistabellen Regression 63 Anhang E Ergebnistabellen Klassifikation 67 / In proton therapy, changes in the range of protons can occur due to various uncertainties. In the prompt gamma-ray timing method, a change in the range of protons is determined based on the temporal and spectral distribution of the generated prompt gamma radiation. The suitability of neural networks for range determination based on the temporal distribution of prompt gamma rays was investigated. Models were created for the investigation of 1D time spectra and 2D energy-time spectra. The developed models were trained on statically applied high intensity spots and validated on scanned spots applied with lower intensity. It was found that the parallel analysis of energy and time achieved the best predictive power of the models. Range changes for statically applied spots were detected with a root mean square error (RMSE) of 3.10 mm, and for dynamically scanned spots, a RMSE of 3.70 mm was achieved when utilizing data accumulation. Compared to previous multivariate models, no improvement could be demonstrated using simple neural networks. More complex models and a more comprehensive data set could further improve the accuracy of range prediction from Deep Learning.:1 Einleitung 1 2 Theoretische Grundlagen 3 2.1 Protonentherapien 3 2.1.1 Wechselwirkungen 3 2.1.2 Behandlungsverifikation 4 2.2 Gamma-Ray-basierte Behandlungsverifikation 6 2.2.1 Prompt Gamma-Ray Timing 7 2.2.2 Prompt Gamma-Ray Spectroscopy 9 2.3 Deep Learning 9 2.3.1 Allgemeine Funktionsweise 9 2.3.2 Feedforward Neural Network 10 2.3.3 Faltendes Neuronales Netz 12 2.3.4 Regression und Klassifikation 14 3 Material und Methoden 16 3.1 Softwareumgebung und Infrastruktur 16 3.2 Datengrundlage 16 3.2.1 Datenaufnahme 16 3.2.2 Datenvorverarbeitung 18 3.2.3 Datenakkumulation 20 3.3 Dateneinteilung 21 3.4 Regression und Klassifikation 22 3.5 Modellarchitekturen 22 3.5.1 FFNN 22 3.5.2 1D-CNN 23 3.5.3 2D-CNN 24 3.6 Voruntersuchungen 25 3.6.1 Konstante Hyperparameter 26 3.6.2 Schichtanzahl von FFNN und CNN 26 3.6.3 Filtergröße von CNNs 27 3.6.4 Datennormierung 27 3.6.5 Untersuchung der Architekturen und Energie 28 3.7 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung 28 4 Ergebnisse 30 4.1 Voruntersuchungen 30 4.1.1 Schichtanzahl von FFNN und CNN 30 4.1.2 Filtergröße von CNNs 31 4.1.3 Datennormierung 32 4.1.4 Untersuchung der Architektur und Energie 32 4.2 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung: Regression 35 4.3 Finale Vorhersage der Reichweitenverschiebung: Klassifikation 39 5 Diskussion und Ausblick 42 6 Zusammenfassung 48 Anhang A Loss 58 Anhang B Untergrundkorrektur 60 Anhang C Leistungsparameter 61 Anhang D Ergebnistabellen Regression 63 Anhang E Ergebnistabellen Klassifikation 67

Après une introduction à l’hadronthérapie et à la détection gamma prompts, cette thèse de doctorat comprend deux contributions principales: le développement d'une méthode de simulation des gamma prompt (PG) et son application dans une étude de la détection des changements dans les traitements cliniques. La méthode de réduction de variance (vpgTLE) est une méthode d'estimation de longueur de piste en deux étapes développée pour estimer le rendement en PG dans les volumes voxélisés. Comme les particules primaires se propagent tout au long de la CT du patient, les rendements de PG sont calculés en fonction de l'énergie actuelle du primaire, du matériau du voxel et de la longueur de l'étape. La deuxième étape utilise cette image intermédiaire comme source pour générer et propager le nombre de PG dans le reste de la géométrie de la scène, par exemple Dans un dispositif de détection. Pour un fantôme hétérogéné et un plan de traitement CT complet par rapport à MC analogue, à un niveau de convergence de 2% d'incertitude relative sur le rendement de PG par voxel dans la région de rendement de 90%, un gain d'environ 10^3 A été atteint. La méthode s'accorde avec les simulations analogiques MC de référence à moins de 10^-4 par voxel, avec un biais négligeable. La deuxième étude majeure menée dans portait sur l'estimation PG FOP dans les simulations cliniques. Le nombre de protons (poids spot) requis pour une estimation FOP constante a été étudié pour la première fois pour deux caméras PG optimisées, une fente multi-parallèle (MPS) et une conception de bordure de couteau (KES). Trois points ont été choisis pour une étude approfondie et, au niveau des points prescrits, on a constaté qu'ils produisaient des résultats insuffisants, ce qui rend improbable la production clinique utilisable sur le terrain. Lorsque le poids spot est artificiellement augmenté à 10^9 primaires, la précision sur le FOP atteint une précision millimétrique. Sur le décalage FOP, la caméra MPS fournit entre 0,71 - 1,02 mm (1sigma) de précision pour les trois points à 10 $ 9 $ de protons; Le KES entre 2.10 - 2.66 mm. Le regroupement de couches iso-énergétiques a été utilisé dans la détection par PG de distribution passive pour l'un des prototypes d'appareils PG. Dans le groupement iso-depth, activé par la livraison active, les taches avec des chutes de dose distales similaires sont regroupées de manière à fournir des retombées bien définies comme tentative de mélange de gamme de distance. Il est démontré que le regroupement de taches n'a pas nécessairement une incidence négative sur la précision par rapport à la tache artificiellement accrue, ce qui signifie qu'une certaine forme de groupage de points peut permettre l'utilisation clinique de ces caméras PG. Avec tous les spots ou les groupes spot, le MPS a un meilleur signal par rapport au KES, grâce à une plus grande efficacité de détection et à un niveau de fond inférieur en raison de la sélection du temps de vol. / After an introduction to particle therapy and prompt gamma detection, this doctoral dissertation comprises two main contributions: the development of a fast prompt gammas (PGs) simulation method and its application in a study of change detectability in clinical treatments. The variance reduction method (named vpgTLE) is a two-stage track length estimation method developed to estimate the PG yield in voxelized volumes. As primary particles are propagated throughout the patient CT, the PG yields are computed as function of the current energy of the primary, the material in the voxel and the step length. The second stage uses this intermediate image as a source to generate and propagate the number of PGs throughout the rest of the scene geometry, e.g. into a detection device. For both a geometrical heterogeneous phantom and a complete patient CT treatment plan with respect to analog MC, at a convergence level of 2\% relative uncertainty on the PG yield per voxel in the 90\% yield region, a gain of around $10^3$ was achieved. The method agrees with reference analog MC simulations to within $10^{-4}$ per voxel, with negligible bias. The second major study conducted in this PhD program was on PG FOP estimation in clinical simulations. The number of protons (spot weight) required for a consistent FOP estimate was investigated for the first time for two optimized PG cameras, a multi-parallel slit (MPS) and a knife edge design (KES). Three spots were selected for an in depth study, and at the prescribed spot weights were found to produce results of insufficient precision, rendering usable clinical output on the spot level unlikely. When the spot weight is artificially increased to $10^9$ primaries, the precision on the FOP reaches millimetric precision. On the FOP shift the MPS camera provides between 0.71 - 1.02 mm (1$\upsigma$) precision for the three spots at $10^9$ protons; the KES between 2.10 - 2.66 mm. Grouping iso-energy layers was employed in passive delivery PG detection for one of the PG camera prototypes. In iso-depth grouping, enabled by active delivery, spots with similar distal dose fall-offs are grouped so as to provide well-defined fall-offs as an attempt to sidestep range mixing. It is shown that grouping spots does not necessarily negatively affect the precision compared to the artificially increased spot, which means some form of spot grouping can enable clinical use of these PG cameras. With all spots or spot groups the MPS has a better signal compared to the KES, thanks to a larger detection efficiency and a lower background level due to time of flight selection.

In this study we explore the possibility of using ChatGPT, to summarise large contents of educational content and put it in a template that later can be used for dialogue purposes and will explore the challenges and solutions that occur during the implementation. Today there is a problem for users to create wellmade prompts for learning scenarios that fulfill all the requirements set by the user. This problem is significant as it addresses the challenges of information overload and how generating prompts for dialogue purposes can be trivialized for users. We solved this problem by doing an implementation for the company Fictive Reality in their application, conducting research, and performing tests. The implementation was made with the help of OpenAI’s application programming interface, ChatGPT-4 which is a model that is popular due to its wide range of domain knowledge, and we connected it to a web page where users could upload text or audio files. The method to find a suitable prompt to summarise text was primarily through experimentation supported by previous research. We used automatic metrics for evaluation like ROUGE, BERTScore, and ChatGPT(Self-Evaluation), we also had users give feedback on the implementation and quality of the result. This study shows that ChatGPT effectively summarizes extensive educational content and transforms it into dialogue templates for ChatGPT to use. The research demonstrates streamlined and improved prompt creation, addressing the challenges of information overload. The efficiency and quality were either equal to or surpassed user-generated prompts while preserving almost relevant information, and reduced the time-consumption of this task by a substantial margin. The biggest struggle we had was getting ChatGPT to grasp our instructions. However, with research and with an iterative approach the process became much smoother. ChatGPT exhibits robust potential for enhancing educational prompt generation. Future work could be dedicated to improving the prompt further, by making it more flexible. / I denna studie utforskar vi möjligheten att använda ChatGPT för att sammanfatta stora mängder utbildningsinnehåll och placera det i en mall som senare kan användas för dialogändamål. Vi kommer att undersöka de utmaningar och lösningar som uppstår under implementeringen. Idag finns det ett problem för användare att skapa välgjorda uppmaningar för lärandescenarier som uppfyller alla krav som användaren ställer. Detta problem är betydande då det tar upp utmaningarna med informationsöverbelastning och hur generering av uppmaningar för dialogändamål kan förenklas för användare. Vi löste detta problem genom att göra en implementation hos Fictive Reality där vi gjorde forskning, tester och programvara. Implementeringen gjordes med hjälp av OpenAI:s applikationsprogrammeringsgränssnitt, ChatGPT-4, som är en modell som är populär på grund av dess breda kunskap inom olika områden. Vi anslöt den till en webbsida där användare kunde ladda upp text- eller ljudfiler. Metoden för att hitta en lämpliga instruktioner för att sammanfatta texter var främst genom experimentering med stöd av tidigare forskning i området. Vi använde automatiska utvärderings verktyg, såsom ROUGE, BERTScore och ChatGPT (självutvärdering). Vi hade också användare som gav feedback om implementeringen och resultatets kvalitet. Denna studie visar att ChatGPT effektivt sammanfattar omfattande utbildningsinnehåll och omvandlar det till dialogmallar redo för ett lärnings scenario med ChatGPT. Forskningen visade bra resultat vid skapandet av instruktioner, vilket tacklar utmaningarna med informationsöverbelastning. Effektiviteten och kvaliteten var antingen likvärdig eller bättre än användarskapade instruktioner samtidigt som nästan all relevant information bevarades, och tidsåtgången för denna uppgift minskades avsevärt. Den största utmaningen vi stod inför var att få ChatGPT att förstå våra instruktioner. Dock blev processen mycket smidigare med forskning och en iterativ metodik. ChatGPT visar på stark potential för att förbättra genereringen av utbildningssammanfattningar. Framtida arbete kan fokusera på att ytterligare förbättra instruktionerna genom att göra den mer flexibel.

Die Protonentherapie zeichnet sich durch eine konformale und fokussierte Tumorbestrahlung aus, die es ermöglicht, gesundes Gewebe besser zu schonen als bei der konventionellen Strahlentherapie. Dieses Potential wird jedoch durch Unsicherheiten bei der Vorhersage der Protonenreichweite im Gewebe oder durch anatomische Veränderungen über den Verlauf der Therapie eingeschränkt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der klinische Nutzen eines Reichweiteverifikationssystems auf Grundlage von Prompt-Gamma-Imaging (PGI) zur Behandlungskontrolle untersucht. Dafür wurden Messungen mit einem PGI-System während Prostata- und Kopf-Hals-Tumor-Bestrahlungen durchgeführt und retrospektiv ausgewertet. Einerseits konnte dabei mittels PGI die Genauigkeit verschiedener Methoden zur Reichweitevorhersage überprüft werden. Es zeigte sich, dass die 2019 klinisch eingeführte Methode zur Reichweitevorhersage (DirectSPR) nicht von der mit PGI gemessenen Protonenreichweite in Prostata-Tumor-Bestrahlungen abweicht, wodurch die Reduktion der auf DirectSPR basierenden Reichweiteunsicherheiten unabhängig bestätigt werden konnte. Andererseits konnte die Detektionsfähigkeit von PGI bei der Erkennung relevanter und nicht relevanter anatomischer Veränderungen in applizierten Bestrahlungsfeldern nachgewiesen werden. Insbesondere wurde für die feldweise Klassifizierung der Prostata-Bestrahlungen eine Sensitivität und Spezifität von 74% bzw. 79% festgestellt. Damit konnte in dieser Dissertation erstmals systematisch das klinische Anwendungspotential eines Systems zur PGI-Reichweiteverifikation gezeigt werden. Als zusätzliche Untersuchung wurde in einer Kollaboration mit dem Massachusetts General Hospital zum ersten Mal ein Vergleich zwischen zwei verschiedenen, auf prompter Gammastrahlung basierenden Systemen zur Reichweiteverifikation durchgeführt. Dazu wurde ein standardisiertes Studienprotokoll etabliert, welches die Vergleichbarkeit und die klinische Implementierung von Reichweiteverifikationssystemen generell unterstützen könnte.:1 Einleitung 2 Strahlentherapie mit Protonen 2.1 Physikalische Grundlagen der Protonentherapie 2.2 Behandlungsablauf in der Protonentherapie 2.2.1 Bildgebung zur Therapieplanung 2.2.2 Bestrahlungsplanung 2.2.3 Strahlapplikation 2.3 Genauigkeit in der Protonentherapie 2.3.1 Ursachen für Behandlungs- und Reichweiteunsicherheiten 2.3.2 Aktueller Stand der Behandlungs- und Reichweiteverifikation 3 Methodik der Reichweiteverifikation mittels Prompt-Gamma-Bildgebung (PGI) 3.1 Funktionsprinzip der PGI-Schlitzkamera 3.2 Datenaufnahme und -verarbeitung 3.2.1 Detektoraufbau und Signalaufnahme 3.2.2 PGI-Simulation und Bestimmung der Reichweiteabweichung 3.3 Charakterisierung des PGI-Prototyps 3.3.1 Kalibrierung des Systems 3.3.2 Positionierungspräzision 3.4 Überblick zur PRIMA-Studie 3.5 Experimentelle Studien zur PGI-Simulationsgenauigkeit 3.5.1 Abhängigkeit vom PGI-Sichtfeld und der Protonenenergie 3.5.2 Validierung der erweiterten Simulationssoftware 3.5.3 Abhängigkeit von der Tumorentität 3.5.4 Schlussfolgerungen 4 Validierung der CT-basierten Reichweitevorhersage mittels PGI 4.1 Konzept der Validierung 4.2 Gesamtabschätzung der Validierungsunsicherheit 4.3 Ergebnisse der Validierung 4.4 Diskussion 5 Detektionsfähigkeit anatomischer Veränderungen mittels PGI 5.1 Prinzipieller Aufbau der Studie 5.2 Grundwahrheit auf Basis von CT- und Dosisinformationen 5.2.1 Manuelle Klassifizierung 5.2.2 Klassifizierung auf Grundlage von integrierten Tiefendosisprofilen 5.2.3 Ergebnis der Etablierung einer CT-basierten Grundwahrheit 5.3 Etablierung einer Klassifikation auf Basis von PGI-Daten 5.3.1 Verarbeitung der PGI-Daten mittels Cluster-Algorithmus 5.3.2 Definition von spot- oder clusterbasierten Klassifikationsmodellen 5.4 Ergebnisse der PGI-Detektionsfähigkeit 5.4.1 Auswertung für Patienten mit Prostata-Tumor 5.4.2 Auswertung für Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich 5.5 Diskussion 6 Genauigkeit zweier Reichweiteverifikationsmethoden – bizentrischer Vergleich 6.1 Material und Methoden 6.1.1 Bildgebung 6.1.2 Bestrahlungsplanung 6.1.3 Durchführung und Auswertung 6.2 Ergebnisse 6.3 Diskussion 7 Zusammenfassung 8 Summary / Proton therapy is a conformal and focused irradiation of the tumor, which allows for a better sparing of healthy tissue than with conventional radiotherapy. However, this potential is limited by uncertainties from the proton range prediction in the patient or anatomical changes over the course of the treatment. Therefore, in this work, the clinical benefit of a range verification system based on the prompt-gamma-imaging (PGI) method for treatment verification was investigated. For this purpose, measurements were carried out with a PGI system during prostate and head and neck cancer irradiations and evaluated retrospectively. On the one hand, PGI was used to review the accuracy of several range prediction methods. The results showed that a specific method for range prediction (DirectSPR), which was clinically introduced in 2019, does not deviate from the PGI-measured proton range in prostate cancer irradiations. This means that the reduction of the range uncertainties with DirectSPR could be independently confirmed. On the other hand, the detection capability of PGI in identifying relevant and non-relevant anatomical changes in delivered treatment fields was demonstrated. In particular, for the fieldwise classification of prostate irradiations a sensitivity and specificity of 74% and 79% was determined, respectively. Thus, the clinical potential of a PGI range verification system was for the first time systematically demonstrated in this thesis. Furthermore, in a collaboration with the Massachusetts General Hospital a first-time comparison of two different range verification systems based on prompt gamma radiation was conducted. Therefore, a standardized study protocol was established, which could generally foster the comparability and clinical implementation of range verification systems.:1 Einleitung 2 Strahlentherapie mit Protonen 2.1 Physikalische Grundlagen der Protonentherapie 2.2 Behandlungsablauf in der Protonentherapie 2.2.1 Bildgebung zur Therapieplanung 2.2.2 Bestrahlungsplanung 2.2.3 Strahlapplikation 2.3 Genauigkeit in der Protonentherapie 2.3.1 Ursachen für Behandlungs- und Reichweiteunsicherheiten 2.3.2 Aktueller Stand der Behandlungs- und Reichweiteverifikation 3 Methodik der Reichweiteverifikation mittels Prompt-Gamma-Bildgebung (PGI) 3.1 Funktionsprinzip der PGI-Schlitzkamera 3.2 Datenaufnahme und -verarbeitung 3.2.1 Detektoraufbau und Signalaufnahme 3.2.2 PGI-Simulation und Bestimmung der Reichweiteabweichung 3.3 Charakterisierung des PGI-Prototyps 3.3.1 Kalibrierung des Systems 3.3.2 Positionierungspräzision 3.4 Überblick zur PRIMA-Studie 3.5 Experimentelle Studien zur PGI-Simulationsgenauigkeit 3.5.1 Abhängigkeit vom PGI-Sichtfeld und der Protonenenergie 3.5.2 Validierung der erweiterten Simulationssoftware 3.5.3 Abhängigkeit von der Tumorentität 3.5.4 Schlussfolgerungen 4 Validierung der CT-basierten Reichweitevorhersage mittels PGI 4.1 Konzept der Validierung 4.2 Gesamtabschätzung der Validierungsunsicherheit 4.3 Ergebnisse der Validierung 4.4 Diskussion 5 Detektionsfähigkeit anatomischer Veränderungen mittels PGI 5.1 Prinzipieller Aufbau der Studie 5.2 Grundwahrheit auf Basis von CT- und Dosisinformationen 5.2.1 Manuelle Klassifizierung 5.2.2 Klassifizierung auf Grundlage von integrierten Tiefendosisprofilen 5.2.3 Ergebnis der Etablierung einer CT-basierten Grundwahrheit 5.3 Etablierung einer Klassifikation auf Basis von PGI-Daten 5.3.1 Verarbeitung der PGI-Daten mittels Cluster-Algorithmus 5.3.2 Definition von spot- oder clusterbasierten Klassifikationsmodellen 5.4 Ergebnisse der PGI-Detektionsfähigkeit 5.4.1 Auswertung für Patienten mit Prostata-Tumor 5.4.2 Auswertung für Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich 5.5 Diskussion 6 Genauigkeit zweier Reichweiteverifikationsmethoden – bizentrischer Vergleich 6.1 Material und Methoden 6.1.1 Bildgebung 6.1.2 Bestrahlungsplanung 6.1.3 Durchführung und Auswertung 6.2 Ergebnisse 6.3 Diskussion 7 Zusammenfassung 8 Summary

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Die Protonentherapie zeichnet sich durch steile Dosisgradienten und damit einen gut lokalisierbaren Energieübertrag aus. Um dieses Potential voll ausschöpfen zu können, werden weltweit Möglichkeiten erforscht, die Dosisdeposition und insbesondere die Reichweite der Protonen im Patienten zu verifizieren. Eine vielversprechende, erst im letzten Jahrzehnt entdeckte Methode ist das Prompt Gamma-Ray Timing (PGT), das auf der Abhängigkeit der detektierten Flugzeitverteilung prompter Gammastrahlung von der Transitzeit der Protonen im Patienten beruht. In dieser Arbeit wird eine Geant4-Simulation zur Vorhersage der PGT-Spektren bei Bestrahlung eines PMMA-Phantoms entwickelt und durch den Vergleich mit experimentellen Daten validiert. Sowohl die Emissionsausbeute prompter Gammastrahlung im Phantom als auch die Detektionsrate werden abhängig von der Protonenenergie analysiert. Zur Vergleichbarkeit mit den gemessenen Spektren wird eine mehrschrittige Prozessierung der Simulationsergebnisse vorgestellt. Schließlich wird die Simulation genutzt, um die Sensitivität der PGT-Methode auf Reichweitenänderungen zu demonstrieren. Dafür können in das Phantom Cavitäten unterschiedlicher Dicke und verschiedenen Materials eingefügt werden. Für geeignet gewählte Verteilungsparameter der simulierten PGT-Spektren wird deren detektierte Änderung mit der bekannten induzierten Reichweitenänderung ins Verhältnis gesetzt. Die so bestimmte Sensitivität ist mit früheren Ergebnissen für gemessene Spektren im Rahmen der Unsicherheiten in Übereinstimmung.:1 Einleitung und Motivation 1 2 Theoretische Grundlagen 5 2.1 Wechselwirkung von Protonen mit Materie 5 2.1.1 Bethe-Bloch-Gleichung 6 2.1.2 Reichweite im CSDA-Modell 9 2.1.3 Tiefendosiskurve und Bragg-Peak 10 2.2 Prompt Gamma-Ray Timing 11 2.2.1 Emission prompter Gammastrahlung 11 2.2.2 Korrelation zur Protonen-Reichweite und Dosisdeposition 11 2.2.3 Idee des Prompt Gamma-Ray Timings 14 3 Material und Methoden 17 3.1 Dresdner IBA-Protonentherapie 17 3.1.1 Beschleunigungsprinzip des Isochronzyklotrons 17 3.1.2 Zeitliche Struktur der Protonen-Pakete 18 3.2 Teilchentransportrechnungen mit Geant4 20 3.3 PLD-Format für Pencil-Beam-Scanning-Pläne 21 3.3.1 Geometrische Definition der Spots 21 3.3.2 Dosimetrische Definition der Spots 23 3.3.3 Verwendete Bestrahlungspläne 24 3.4 Messaufbau zur experimentellen Validierung 26 3.4.1 Target – PMMA-Phantom mit verschiedenen Cavitäten 27 3.4.2 Detektoren – CeBr3-Szintillatoren mit Photomultipliern 27 4 Ergebnisse und Diskussion 29 4.1 Simulierte Emission prompter Gammastrahlung 29 4.1.1 Simulierte Emissionsspektren 29 4.1.2 Simulierte Emissionsprofile 30 4.1.3 Totale Emissionsausbeute 31 4.2 Simulierte Detektion prompter Gammastrahlung 33 4.2.1 Detektionsrate und Raumwinkeleffekt 33 4.2.2 Simulierte PGT-Spektren 35 4.2.3 Simulierte Energiespektren 37 4.3 Vergleich simulierter und gemessener Spektren 39 4.3.1 Nachverarbeitung der Simulationsergebnisse 40 4.3.2 Auswahl des Energiefensters 45 4.3.3 Empirisches Modell zur Beschreibung der Zeitspektren 47 4.3.4 Diskussion systematischer Abweichungen 49 4.4 Sensitivität der Simulation gegenüber induzierten Reichweitenänderungen 51 5 Zusammenfassung und Ausblick 59 Anhang 61 A Parameter des Messaufbaus 61 B Angepasste Modellparameter aus Abbildung 4.12 62 C Sensitivität auf Reichweitenänderung bei 162 MeV 63 Literaturverzeichnis 69 / Proton therapy is characterized by steep dose gradients and thus a well-localizable energy transfer. To fully harness this potential, possibilities are being explored worldwide to verify the dose deposition and especially the range of protons in the patient. A promising method discovered only in the last decade is prompt gamma-ray timing (PGT), which relies on the dependence of the detected time-of-flight distribution of prompt gamma radiation on the transit time of protons in the patient. In this study, a Geant4 simulation is developed to predict PGT spectra during irradiation of a PMMA phantom and validated by comparison with experimental data. Both the emission yield of prompt gamma radiation in the phantom and the detection rate are analyzed depending on the proton energy. For comparability with the measured spectra, a multi-step processing of the simulated results is presented. Finally, the simulation is used to demonstrate the sensitivity of the PGT method to changes in range. For this purpose, cavities of different thicknesses and materials can be inserted into the phantom. For appropriately chosen distribution parameters of the simulated PGT spectra, their detected change is compared to the known induced change in range. The sensitivity determined in this way is consistent with previous results for measured spectra within the uncertainties.:1 Einleitung und Motivation 1 2 Theoretische Grundlagen 5 2.1 Wechselwirkung von Protonen mit Materie 5 2.1.1 Bethe-Bloch-Gleichung 6 2.1.2 Reichweite im CSDA-Modell 9 2.1.3 Tiefendosiskurve und Bragg-Peak 10 2.2 Prompt Gamma-Ray Timing 11 2.2.1 Emission prompter Gammastrahlung 11 2.2.2 Korrelation zur Protonen-Reichweite und Dosisdeposition 11 2.2.3 Idee des Prompt Gamma-Ray Timings 14 3 Material und Methoden 17 3.1 Dresdner IBA-Protonentherapie 17 3.1.1 Beschleunigungsprinzip des Isochronzyklotrons 17 3.1.2 Zeitliche Struktur der Protonen-Pakete 18 3.2 Teilchentransportrechnungen mit Geant4 20 3.3 PLD-Format für Pencil-Beam-Scanning-Pläne 21 3.3.1 Geometrische Definition der Spots 21 3.3.2 Dosimetrische Definition der Spots 23 3.3.3 Verwendete Bestrahlungspläne 24 3.4 Messaufbau zur experimentellen Validierung 26 3.4.1 Target – PMMA-Phantom mit verschiedenen Cavitäten 27 3.4.2 Detektoren – CeBr3-Szintillatoren mit Photomultipliern 27 4 Ergebnisse und Diskussion 29 4.1 Simulierte Emission prompter Gammastrahlung 29 4.1.1 Simulierte Emissionsspektren 29 4.1.2 Simulierte Emissionsprofile 30 4.1.3 Totale Emissionsausbeute 31 4.2 Simulierte Detektion prompter Gammastrahlung 33 4.2.1 Detektionsrate und Raumwinkeleffekt 33 4.2.2 Simulierte PGT-Spektren 35 4.2.3 Simulierte Energiespektren 37 4.3 Vergleich simulierter und gemessener Spektren 39 4.3.1 Nachverarbeitung der Simulationsergebnisse 40 4.3.2 Auswahl des Energiefensters 45 4.3.3 Empirisches Modell zur Beschreibung der Zeitspektren 47 4.3.4 Diskussion systematischer Abweichungen 49 4.4 Sensitivität der Simulation gegenüber induzierten Reichweitenänderungen 51 5 Zusammenfassung und Ausblick 59 Anhang 61 A Parameter des Messaufbaus 61 B Angepasste Modellparameter aus Abbildung 4.12 62 C Sensitivität auf Reichweitenänderung bei 162 MeV 63 Literaturverzeichnis 69

The main purpose of this dissertation, and the four studies it includes, is to investigate some ways in which the concept of writing ability is rendered concrete in different national writing tests. The dissertation combines two theoretical approaches. Assessment theory serves as a framework for the approach to national tests. Tests are understood as a practice aiming at providing evidence for the inferences teachers need to draw about students’ writing ability, in order to make decisions that are part of school practice, such as giving grades. I examine the tests from the perspective of an anthropological theory of text that takes dialogism as its point of departure and views texts as culturally valued utterances. The analyses focus on the relations between writing task, students’ texts and assessment criteria, and how these can be both in alignment and in conflict with the claims on score meaning made by different test constructions. In the first study, four students’ texts from the national writing test in upper secondary school are closely analyzed to show how a writing task regulates students’ scope for action in their texts as regards global inner structure and perspective on content. The second study investigates how a national writing test was carried out in two classrooms in primary school, and highlights the relations between the task, students’ texts and assessment criteria. In the third study, I argue that a pursuit of reliability in writing tests becomes misguided unless it takes as its starting point the definition of writing ability the tests are made to measure. In the fourth study I examine the writing tasks of the tests in upper secondary school from 2007–2012. The analysis brings four distinct and recurrent task types to the fore, from which a reconstruction of the target domain of writing within the school subject of Swedish is made. Overall, the dissertation contributes to critical reflection on the understandings of writing expressed by test constructions, and points at possible further development of writing tests, given the theoretical perspective on writing that the dissertation employs.

Advances in dynamic fracture modelling have become more frequent due to increases in computer speed, meaning that its application to industrial problems has become viable. From this, the author has reviewed current literature in terms of graphite material properties, structural dynamics, fracture mechanics and modelling methodologies to be able to address operational issues related to the ageing of Advanced Gas-cooled Reactor (AGR) cores. In particular, the experimentally observed Prompt Secondary Cracking (PSC) of graphite moderator bricks which has yet to be observed within operational reactors, with the objective of supporting their plant life extension. A method known as eXtended Finite Element Method with Cohesive Zones (XCZM) was developed within Code_Aster open-source FEM software. This enabled the incorporation of velocity toughening, irradiation-induced material degradation effects and multiple 3D dynamic crack initiations, propagations and arrests into a single model, which covers the major known attributes of the PSC mechanism. Whilst developing XCZM, several publications were produced. This started with first demonstrating XCZM's ability to model the PSC mechanism in 2D and consequently that methane holes have a noticeable effect on crack propagation speeds. Following on from this, XCZM was benchmarked in 2D against literature experiments and available model data which consequently highlighted that velocity toughening was an integral feature in producing energetically correct fracture speeds. Leading on from this, XCZM was taken into 3D and demonstrated that it produced experimentally observed bifurcation angle from a literature example. This meant that when a 3D graphite brick was modelled that the crack profile was equivalent to an accepted quasi-static profile. As a consequence of this validation, the XCZM approach was able to model PSC and give insight into features that could not be investigated previously including: finer-scale heterogeneous effects on a dynamic crack profile, comparison between Primary and Secondary crack profiles and also, 3D crack interaction with a methane hole, including insight into possible crack arrest. XCZM was shown to improve upon previous 2D models of experiments that showed the plausibility of PSC; this was achieved by eliminating the need for user intervention and also incorporation of irradiation damage effects through User-defined Material properties (UMAT). Finally, while applying XCZM to a full-scale 3D graphite brick including reactor effects, it was shown that PSC is likely to occur under LEFM assumptions and that the Secondary crack initiates before the Primary crack arrests axially meaning that modal analysis would not be able to fully model PSC.