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La néoplasie intra-épithéliale prostatique, un des précurseurs possibles du cancer de la prostate, pourrait donner des renseignements sur les causes de ce dernier dans la mesure où ils cohabitent souvent. Dans une étude transversale, réalisée chez 510 hommes traités chirurgicalement pour une hypertrophie bénigne de la prostate, nous avons testé l'hypothèse que les facteurs de risque souvent associés au cancer de la prostate pouvaient être aussi associés à la présence de la néoplasie intra-épithéliale prostatique. La consommation alimentaire au cours de l'année précédant la chirurgie a été documentée par un questionnaire alimentaire détaillé administré par une diététiste. Le tissu prostatique prélevé à la chirurgie a été examiné par un seul pathologiste. Seuls les patients ayant une hypertrophie bénigne et aucune évidence de cancer ont été retenus pour l'étude. La présence de lésions précancéreuses de la prostate (PIN) a été observée chez 81 participants. La majorité des analyses a porté sur les relations entre les facteurs nutritionnels suspectés de jouer un rôle dans le cancer de la prostate et la présence de PIN. Les rapports de cotes ajustés (RC) et leurs intervalles de confiance (IC à 95%) ont été estimés à l'aide de la régression logistique pour les différentes variables des apports alimentaires. Les résultats sont pour la majorité non statistiquement significatifs, seule une importante consommation de carottes avec un RC, comparant le 3ème au premier tercile, de 1,84 (IC à 95% =1,00-3,40), et d'alpha-carotène avec un RC = 1,90 (IC à 95% =1,04-3,45) sont statistiquement significatifs. En regard du nombre d'associations évaluées ces résultats ne suggèrent aucune association entre les facteurs nutritionnels associés au cancer de la prostate et la présence de PIN.

Les mouvements de la prostate relativement aux ganglions pelviens durant un traitement de radiothérapie peut affecter la qualité du traitement et limiter la protection des organes à risque. Ce projet explore trois traitements adaptatifs qui combinent à la fois l’information acquise avec un recalage osseux et un recalage fait sur les marqueurs radio-opaques implantés dans la prostate. L’efficacité de ces traitements selon les mouvements interfractionnaires prostatiques a été évaluée. Cinq patients constituent la base de données de cette étude rétrospective. Chacun possède une tomodensitométrie initiale (CT) en plus de tomodensitométries à faisceau conique (CBCT) acquises lors des jours de traitement. Pour permettre le calcul de dose, un recalage non-rigide du CT a été réalisé sur chacun des CBCT. Les résultats montrent qu’une méthode adaptative peut être choisie pour augmenter le ratio thérapeutique. Ces méthodes semblent être de bons choix pour une stratégie de traitement adaptatif simple et efficace.

Prostate cancer is the most common cancers in men. Androgen receptor (AR) is the primary driver of prostate cancer progression, and androgens are the male hormones to activate AR to simulate prostate cancer cells to grow. Thus, current therapy focuses on stopping androgen biosynthesis or blocking AR. However, suppression of AR activity by androgen depletion or direct AR antagonist treatment leads to emergence of castrate-resistant prostate cancer. Sigma-2 receptor (σ2R) plays an important role in cholesterol homeostasis and has been implicated in carcinogenesis including prostate cancer. Its molecular identity remained elusive until 2017 when transmembrane protein 97 (TMEM97) was identified as the bona fide sigma-2 receptor. Past studies have shown that σ2R is highly expressed in various mammalian tumor cell lines and TMEM97 was proposed as an oncogene in various cancers. We hypothesized that TMEM97/σ2 receptor regulates the expression and activities of androgen receptor and its variants to promote prostate cancer proliferation, and it can be a novel target of intervention to reduce AR oncogenic signaling in prostate cancer. The goal of this study is to define the role of TMEM97/σ2 receptor in prostate cancer, to unveil the mechanisms of TMEM97-AR interactions, and to explore therapeutic opportunity targeting TMEM97/σ2 receptor.Here we demonstrated that elevated TMEM97/σ2 receptor was found in prostate tumors of higher malignancy and advanced stages, and was associated with reduced survival of prostate cancer patients. Increased expression of TMEM97 enhanced prostate cancer cell proliferation, clonogenicity, and enzalutamide resistance. Knockdown of σ2 receptor expression reduced prostate cancer cell growth and clonogenicity, and sensitized LNCaP and castration resistant 22Rv1 cells towards enzalutamide. There was a positive correlation between TMEM97 and AR expressions in prostate cancers. Sigma-2 receptor knockdown reduced the protein expression of AR and its AR-V7 variant under hormone deprivation condition. Decreased TMEM97 also downregulated AR activities by inhibiting expression of prostate cancer maker genes and AR target genes. Its physical interaction with sigma-1 receptor was noticed, which may contribute to the regulation of AR. Sigma-2 receptor agonist can stimulate AR target genes expressions while antagonist decreased them. In addition, sigma-2 receptor antagonist provided synergism with enzalutamide treatment, showing therapeutic potential to overcome the resistance to current AR-targeted therapies.

Les propriétés de la matrice extracellulaire (MEC) incluant la rigidité et la composition sont modifiées avec la progression tumorale dans le cancer de la prostate (PCa). De plus, ces propriétés affectent le risque de métastase des tumeurs. Toutefois, l'évolution de la composition dans la MEC tumorale n'est toujours pas caractérisée. Ce manquement dans la théorie impacte l'efficacité des thérapies actuelles. Ainsi, ce projet a pour but de caractériser l'évolution de la composition de la matrice extracellulaire (MEC) tumorale et d'évaluer l'impact conjoint de la rigidité et la composition sur la réponse des cellules en fonction de leur potentiel invasif. La composition en collagène (COL) et en fibronectine (FN) de tissus prostatiques murins cancéreux a été analysée. De plus, la réponse cellulaire à des matrices de différentes rigidités et compositions en COL et FN a été quantifiée en utilisant des lignées cellulaires à potentiel invasif variable. L'expression protéique des intégrines de surface de ces lignées a aussi été étudiée. Nos résultats démontrent une augmentation de l'expression de COL dans les tissus possédant des microinvasions et un maintien du ratio COL/FN tissulaire à bas potentiel invasif. De plus, les cellules invasives et non-invasives ont des réponses cellulaires plus importantes en présence d'une matrice de COL ou de FN respectivement. Les cellules localement invasives ont un phénotype intermédiaire répondant aux deux types de matrice. Les cellules ont une amplification de leur réponse à la rigidité lorsqu'en présence de leur matrice de prédilection. De ce fait, ces résultats démontrent un impact conjoint des propriétés de la MEC sur la réponse cellulaire selon leur potentiel invasif. Toutefois, l'expression des intégrines de surface ne semble pas être la cause de cette réponse différentielle. Ainsi, il serait possible d'utiliser l'évolution des propriétés de la MEC caractérisées pour développer de nouvelles techniques de pronostic.

La curiethérapie, une forme spécialisée de traitement du cancer, consiste à placer des sources radioactives près ou directement dans la lésion cancéreuse. Un aspect crucial de cette thérapie est le calcul de la dose de radiation. Traditionnellement, ce calcul s'appuie sur un formalisme qui considère l'eau comme milieu de transport, ce qui ne tient pas suffisamment compte des variations dans la composition des tissus du patient et des effets d'atténuation entre sources pour la curiethérapie permanente à faible débit de dose (LDR pour low-dose rate). La méthode Monte Carlo (MC) est la référence pour les calculs de dose avancés en curiethérapie, offrant une solution à ces limites. Cependant, l'application pratique de la méthode MC dans la planification du traitement est limitée par son temps d'exécution relativement lent. Cette thèse explore le potentiel des méthodes d'apprentissage profond (DL pour deep learning) pour surmonter ce défi. Plus précisément, la faisabilité d'utiliser des algorithmes DL pour prédire rapidement et avec précision la distribution de dose volumétrique pour patients de cancer de la prostate traités par la curiethérapie LDR est étudiée. Premièrement, le logiciel TOPAS a été systématiquement validée pour les simulations MC en curiethérapie en comparant les résultats simulés avec les données de référence TG-186 publiées. Le spectre d'énergie d'émission de photons, l'air-kerma strength et la constante de débit de dose de la source générique $^{192}$Ir MBDCA-WG ont été extraits. Pour les calculs de dose, un estimateur de longueur de trajectoire a été validé. Les quatre cas de test du groupe de travail MBDCA-WG AAPM/ESTRO/ABG ont été évalués. Un cas de prostate, un cas palliatif de poumon et un cas de sein ont été simulés. L'air-kerma strength et la constante de débit de dose étaient respectivement à 0,3% et 0,01% des valeurs de référence. Pour tous les cas de test, 96,9% des voxels avaient des différences de dose locales dans une plage de ±1%, tandis que les différences de dose globales concernaient 99,9% des voxels dans une plage de ±0,1%. Les histogrammes dose-volume des cas cliniques étaient cohérents avec les données de référence. TOPAS offre un accès étendu à un code MC de pointe pour les simulations en curiethérapie. Deuxièmement, un modèle DL à source unique entraîné avec des simulations MC comme référence a été proposé pour prédire avec précision les distributions de dose dans le milieu (D$_\textup{M,M}$ pour dose to medium in medium) en curiethérapie prostatique LDR. Des connaissances antérieures ont été incluses dans le réseau sous forme de noyau r$^2$ lié à l'inverse de la dépendance de dose de premier ordre en curiethérapie. Les caractéristiques du modèle montraient une représentation anisotrope tenant compte des organes du patient et de leurs interfaces, de la position de la source et des régions de faible et haute dose. La métrique CTV D$_{90}$ prédite présentait une différence moyenne de -0,1% par rapport au calcul basé sur MC. La prédiction d'un volume D$_\textup{M,M}$ complet de 1,18 M de voxels se réalise en 1,8 ms. Le modèle DL proposé représente donc un algorithme de calcul extrêmement rapide et simplifié, intégrant des connaissances physiques préexistantes pertinentes à la curiethérapie. Ce modèle est conçu pour tenir compte des caractéristiques anisotropes d'une source de curiethérapie et de la composition spécifique des tissus du patient, garantissant une approche précise et adaptée des calculs de dose. Enfin, deux algorithmes DL prédictifs de dose à plusieurs sources ont été validés pour la curiethérapie prostatique LDR. Les données de référence prenaient en compte les effets d'atténuation entre les sources et une définition des matériaux basée sur les organes du patient. De plus, les incertitudes aléatoires (associées aux données d'entrée) et épistémiques (associées au modèle) des modèles DL ont été évaluées. Les résultats ont montré que la métrique D$_{90}$ de la prostate prédite présentait une différence de -0,64% et de 0,08% pour les modèles UNet et ResUNet TSE, respectivement. Les deux modèles DL prédisaient un volume de dose de 2,56 M de voxels (128×160×128) en 4 ms. L'incertitude dérivée est quantifiable et interprétable, mettant en évidence les régions où les modèles DL pourraient rencontrer des difficultés pour fournir des estimations précises de dose. L'analyse de l'incertitude est un outil précieux pour une évaluation approfondie, améliorant le processus d'évaluation des modèles de prédiction de dose. De plus, cette analyse fournit des informations critiques sur la performance du modèle, identifiant les domaines d'amélioration potentielle et garantissant une application plus fiable dans un contexte clinique. / Brachytherapy, a specialized form of cancer treatment, involves the placement of radioactive sources near or directly within the cancerous lesion. A critical aspect of this therapy is the calculation of radiation dose. Traditionally, this calculation relies on a water-based formalism, which does not adequately account for variations in patient tissue compositions and interseed effects in low-dose rate (LDR) brachytherapy. The Monte Carlo (MC) method is the gold standard for advanced dose calculations in brachytherapy, offering a solution to these limitations. However, the practical application of the MC method in treatment planning is hindered by its relatively slow execution time. This thesis explores the potential of deep learning (DL) methods to overcome this challenge. Specifically, it investigates the feasibility of using DL algorithms to accurately predict the volumetric dose distribution in LDR prostate brachytherapy patients, aiming to streamline the treatment planning process while maintaining the precision of dose calculations. Firstly, the TOPAS MC toolkit was systematically validated for brachytherapy simulations by comparing simulated results with published TG-186 reference data. The photon emission energy spectrum, the air-kerma strength, and the dose-rate constant of the MBDCA-WG generic $^{192}$Ir source were extracted. For dose calculations, a track-length estimator was implemented. The four Joint AAPM/ESTRO/ABG MBDCA-WG test cases were evaluated. A prostate, a palliative lung, and a breast case were simulated. The air-kerma strength and dose-rate constant were within 0.3% and 0.01% of the reference values, respectively. For all test cases, 96.9% of voxels had local dose differences within ±1%. On the other hand, the global dose difference histograms had 99.9% of voxels within ±0.1%. Dose-volume histograms of clinical cases were consistent with the reference data. Overall, TOPAS provides access to a state-of-the-art MC code for brachytherapy simulations. Secondly, a single-seed DL model trained with MC simulations as the gold standard was built to predict accurate single-seed dose to medium in medium (D$_\textup{M,M}$) distributions in LDR prostate brachytherapy. Existing knowledge was included in the network as an r$^2$ kernel related to the inverse of the first-order dose dependency in brachytherapy. DL model features showed an anisotropic representation that considered the patient organs and their interfaces, the source position, and the low- and high-dose regions. The predicted CTV D$_{90}$ metric had an average difference of -0.1% with respect to the MC-based calculation. The single-seed DL model takes 1.8 ms to predict a complete 3D D$_\textup{M,M}$ volume of 1.18 M voxels. The proposed DL model represents a streamlined and rapid computational engine, incorporating pre-existing physics knowledge pertinent to brachytherapy. This engine is designed to consider the anisotropic characteristics of a brachytherapy source and the specific composition of patient tissues, ensuring an accurate, fast, and tailored approach to dose calculations. Lastly, two multi-seed DL-based predictive dose algorithms were trained for LDR prostate brachytherapy. Ground truth data considered interseed effects and an organ-based material assignment. Additionally, the aleatoric (associated with the input data) and epistemic (associated with the model) uncertainties of the DL models were assessed. Results showed that the predicted prostate D$_{90}$ metric had a difference of -0.64% and 0.08% for the UNet and ResUNet TSE models, respectively. Both DL models predicted a 3D dose volume of 2.56 M voxels (128×160×128) in 4 ms. The derived uncertainty is quantifiable and interpretable, highlighting regions where DL models might face challenges in delivering precise dose estimations. The uncertainty analysis is a valuable tool for a thorough evaluation, enhancing the assessment process of the dose prediction models. This analysis provides critical insights into the model's performance, pinpointing areas for potential improvement and ensuring a more reliable application in clinical settings.

Le facteur de transcription Androgen Induced-bZIP (AlbZIP) est un membre de la famille ATF/CREB, plus précisément de la sous-famille CREB3. Sa découverte remonte au début des années 2000 où sa régulation par les androgènes fut démontrée, de même que son expression abondante dans le tissu prostatique. À l'image des facteurs ATF/CREB, AlbZIP possède un domaine d'activation de la transcription en N-terminal, un domaine bZIP et un domaine transmembranaire lui permettant de s'ancrer dans la membrane du reticulum endoplasmique. La structure et la localisation d'AIbZIP suggèrent qu'il puisse être clivé par le mécanisme Regulated Intramembrane Proteolysis (RIP) un mécanisme de clivage auquel sont soumis des facteurs ATF/CREB tels qu'ATF6. Ce clivage survient suite à un stress du reticulum endoplasmique (RE) qui peut être causé par différents stimuli qui perturbent l'homéostasie du RE. Les travaux présentés dans cette thèse visent l'identification de la fonction d'AIbZIP dans le stress du reticulum endoplasmique des cellules prostatiques cancéreuses. Mes objectifs étaient de découvrir des stimuli capables d'induire son clivage et d'identifier et de caractériser ses cibles transcriptionnelles suite à sa translocation au noyau. J'ai d'abord modifié le système d'expression inductible RheoSwitch et j'ai caractérisé son effet sur les cellules prostatiques cancéreuses LNCaP. Ce système s'est avéré être un outil efficace puisqu'il n'affecte pas le phénotype des LNCaP et il a été essentiel à la réalisation des travaux sur AlbZIP. J'ai ensuite mis en évidence le clivage d'AIbZIP par des agents qui causent une diminution de la concentration calcique au RE. Le système RheoSwitch modifié a permis de produire des cellules exprimant une forme active recombinante d'AIbZIP qui ont servi à la réalisation de micropuces Affymetrix. Ces puces ont permis l'identification des gènes cibles d'AIbZIP tel que le facteur de transcription CREB3. AlbZIP active l'expression de CREB3 par le biais d'éléments de réponse similiares à ERSE et CRE situés dans le promoteur du gène. Lors du traitement des cellules LNCaP avec l'ionophore de calcium A23187, on observe successivement le clivage d'AIbZIP, l'induction de l'expression de CREB3 et son clivage, ce qui suggère une chronologie dans l'activation des deux facteurs. La réponse au stress débute donc avec la forme active d'AIbZIP, suivie d'une co-existence des formes nucléaires d'AIbZIP et CREB3 pour se terminer par la présence de CREB3. CREB3 est en mesure d'activer sa propre transcription. Le stress causé par A23187 est en mesure d'activer AlbZIP et CREB3 qui se trouvent alors seuls ou simultanément au noyau. Il est donc possible qu'ils partagent des cibles communes, tout en ayant leurs cibles uniques, ce qui devra être élucidé pour clarifier leurs rôles respectifs dans la réponse au stress des LNCaP.

L’enzyme uridine glucuronosyltransférase 2B17 (UGT2B17) participe à l’inactivation des androgènes et régule l’exposition de la prostate à ces hormones. Ainsi, les variabilités génétiques de l’UGT2B17 peuvent modifier son activité, changer l’exposition de la prostate aux hormones et possiblement avoir un impact dans l’évolution du CaP. Nous avons étudié l’association des polymorphismes d’UGT2B17 liés à un gain de fonction (rs59678213C>T et rs6817882T>C) avec les niveaux circulants d’hormones et le risque de récidive biochimique chez 526 patients atteints d’un CaP localisé. L’effet de la surexpression d’UGT2B17 par tissue microarray (TMA) sur le phénotype du cancer de la prostate a aussi été évalué dans 239 tumeurs primaires. De plus, les profils hormonaux ont été établis chez 48 patients ayant un CaP localisé et présentant une déficience complète du gène UGT2B17. Comparativement aux nonporteurs, les patients avec le génotype rs59678213TT présentent une réduction de 14% (p = 0.002) des niveaux circulants d’androstérone (ADT). En lien avec un gain de fonction de l’enzyme UGT2B17, ces patients présentent des niveaux plus élevés des métabolites d’androgènes glucuronides, l’ADT-G (16%; p = 0.002) et le 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005). Cette variante génétique est également associée à un risque accru de récidive biochimique (HR = 1.80; 95% IC: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Par ailleurs, les patients déficients en UGT2B17 présentent une accumulation des précurseurs surrénaliens (≥ 33 %; p < 0.006). Les patients surexprimant UGT2B17 au niveau tumoral présentent des niveaux abaissés d’antigène prostatique spécifique, des tumeurs plus petites et un taux plus faible de positivité des marges chirurgicales. L’expression des hauts niveaux tumoraux d’UGT2B17 semble être un facteur additionnel de mauvais pronostique (HR = 2.05; 95% IC: 1.04–4.37; p = 0.047). En conclusion, les variations génétiques d’UGT2B17 ainsi que la de surexpression tumorale de la protéine UGT2B17 engendrent des changements significatifs des taux d’hormones androgéniques et semblent avoir un impact sur la progression du CaP / The enzyme uridine glucuronyltransferase 2B17 (UGT2B17) inactivates androgens and influences androgen exposure in the prostate. Thus, UGT2B17 genetic variability can change its activity as well as hormone levels and might have an impact in PCa progression. We have studied the association between UGT2B17 gain-of-function polymorphisms (rs59678213C>T and rs6817882T>C) with hormone levels and the risk of biochemical recurrence in 526 patients who had localized PCa after radical prostatectomy. The effect of UGT2B17 overexpression on PCa phenotype was also analysed in 239 primary tumours by tissue microarray (TMA). Besides, we have determined the hormonal profile of 48 patients with both localized PCa and UGT2B17 complete deletion. When compared to non-carriers, patients having rs59678213TT genotype presented a 14% reduction in androsterone (ADT) levels (p = 0.002). They also had increased levels of glucuronide metabolites such as ADT-G (16% reduction; p = 0.002) and 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005), which is in keeping with greater UGT2B17 activity. Carriers of this genetic variant were also at increased risk of biochemical recurrence (HR = 1.80; 95% CI: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Furthermore, patients carrying UGT2B17 complete deletion had increased levels of adrenal precursors (≥ 33 %; p < 0.006). Tumoral overexpression of UGT2B17 was associated with decreased levels of PSA, smaller tumours and lower rates of positive margins. It was also an independent marker for biochemical recurrence (HR = 2.05; 95% CI: 1.04–4.37; p = 0.047). In summary, UGT2B17 genetic variants and tumoral overexpression of UGT2B17 significantly modify androgenic levels and seem to influence PCa progression.

Le cancer de la prostate est un enjeu de santé publique majeur au Canada où il constitue la troisième cause de décès liée au cancer. Bien que les premiers stades de la maladie puissent être traités efficacement, les stades plus avancés restent difficiles à soigner. Face à ce problème majeur, le présent projet de recherche s'est intéressé au potentiel thérapeutique des activateurs de FXR (CDCA et GW4064). Dans les cellules cancéreuses LAPC-4, nous avons mis en évidence leur capacité à 1) bloquer le cycle cellulaire en phase Gl grâce à la répression de gènes du cycle cellulaire; 2) provoquer l'apoptose caspase-dépendante et 3) réprimer la transcription du récepteur aux androgènes. Bien qu'ils augmentaient la prolifération dans une autre lignée cancéreuse (LNCaP), ils diminuaient l'effet pro-prolifératif des androgènes. Ces résultats méritent donc d'être approfondis afin de mieux cerner l'utilité des activateurs de FXR dans le traitement du cancer de la prostate.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada. La curiethérapie HDR combinée à la radiothérapie externe (EBRT) et l'hormonothérapie (ADT) constitue une excellente approche thérapeutique pour traiter le CaP à risque intermédiaire et élevé. Le traitement par irradiation ciblée (HDR-BT ou EBRT) livre une dose suffisamment élevée de radiations vers les cellules cancéreuses pour les éradiquer en entraînant des cassures dans l'ADN. Ces dommages mènent les cellules à activer les voies de réparation d'ADN. Cependant, lorsque les dommages sont excessifs et irréparables, les cellules arrêtent le processus de réparation. Elles se dirigent vers la mort cellulaire en activant les voies apoptotiques. D'autre part, la suppression androgénique (ADT) peut activer l'apoptose ou la sénescence cellulaire dépendamment de durée de traitement. Il y a donc plusieurs voies de signalisation qui peuvent être possiblement activées à la suite du traitement HDR-BT/ EBRT avec ou sans hormonothérapie (ADT) Le but de ce projet est de comprendre la réponse cellulaire au traitement par HDR/ EBRT, ainsi qu'illustrer l'impact de l'ajout l'ADT sur cette réponse. Notre approche expérimentale consiste à évaluer l'expression et l'activation des marqueurs liés aux dommages et de réparation d'ADN γ-H2AX, DNA-PKcs et la recombinase Rad51, et mesurer aussi l'expression de Ki67 et p53, ainsi que les marqueurs apoptotiques Bax et PUMA, et le marqueur de senescence p16[exposant INK4] dans les biopsies de 22 patients avant, et après traitement avec HDR/ EBRT (avec ou sans ADT) en utilisant les techniques d'immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence (IF). Nos résultats montrent que le traitement par radiations (HDR-BT/ EBRT) a permis d'activer la voie de réparation c-NHEJ. Cependant, cette voie est bloquée probablement à cause de l'activation de l'apoptose. En outre, il a été constaté que l'hormonothérapie additionnelle a induit la sénescence cellulaire après avoir inhibé la voie de réparation c-NHEJ.