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Ensaio clínico sobre o impacto da inibição de um transportador de membrana do colesterol na absorção da vitamina D

Silva, Mariana Costa January 2016 (has links)
Base teórica: Suplementos dietéticos são comumente empregados para prevenir e tratar a deficiência de vitamina D, apesar disso, o mecanismo de absorção intestinal da vitamina D é pouco compreendido até o momento. Objetivo: Avaliar o impacto do ezetimibe na absorção da vitamina D em indivíduos saudáveis e, com isso, determinar se o transportador de colesterol Niemann–Pick C1-Like 1 participa deste processo. Métodos: Ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego (ClinicalTrials.gov: NCT02234544), realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde 51 médicos residentes foram randomizados para ezetimibe 10 mg ou placebo por cinco dias. No quinto e no décimo nono dias, foram coletadas, em jejum, amostras de sangue para dosagem de 25-hidroxicolecalciferol (25OHD), hormônio paratireoidiano (PTH), cálcio e albumina. Após a primeira coleta de sangue, todos os participantes receberam uma dose única oral de 50.000 UI de colecalciferol com um lanche contendo 15 gramas de gordura. Níveis plasmáticos de 25OHD foram dosados pelo imunoensaio Diasorin Liaison®. Medidas foram comparadas por regressão linear múltipla e corrigidas pelo teste de Bonferroni. Resultados: Níveis séricos basais de 25OHD foram <30 ng/mL e <20 ng/mL em, respectivamente, todos e 82,3% dos participantes. Quatorze dias após dose única de colecalciferol 50.000 UI, a média (DP) das variações de 25OHD foi similar entre o grupo que recebeu ezetimibe e o grupo placebo, respectivamente, 8,7 (3,7) ng/mL versus 10,0 (3,8) ng/mL, p = 0,26, após ajuste para IMC e 25OHD basal. A média dos níveis séricos de 25OHD, PTH, cálcio e albumina permaneceram semelhantes em ambos os grupos. Conclusão: Conclui-se que o ezetimibe não influenciou a variação nas médias de 25OHD após consumo de dose única de colecalciferol 50.000UI, nestes jovens saudáveis. / Background: Oral supplements are important to prevent and treat vitamin D deficiency. Despite the growing number of prescriptions, vitamin D's absorptive mechanisms are not clearly elucidated. Objective: By evaluating the effect of ezetimibe on vitamin D absorption, we aimed to determine if the cholesterol transporter Niemann–Pick C1-Like 1 transporter contributes to it. Methods: This randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ClinicalTrials.gov NCT02234544) was developed in a South Brazilian University Hospital. Fifty-one medical students were randomized to ezetimibe 10 mg/day for 5 days or placebo. On the fifth and 19th days, blood samples for 25-hydroxycholecalciferol (25OHD), parathyroid hormone (PTH), calcium, and albumin were collected. After the first blood sample collection, all participants received a single oral 50,000 IU cholecalciferol dose during a 15 g-fat meal. Serum 25OHD levels were measured by the immunoassay Diasorin Liaison®. Measurements were compared in a general linear model adjusted for multiple comparisons by the Bonferroni test. Results: Before cholecalciferol administration, 25OHD was <30 ng/mL and <20 ng/mL, respectively, in all and in 82.3% of the participants. Fourteen days after a single 50,000 IU oral dose of cholecalciferol, mean (SD) changes in serum 25OHD were similar in both groups, after adjustment to BMI and 25OHD levels, before cholecalciferol administration (p = 0.26): 8.7 (3.7) ng/mL in the ezetimibe group, versus 10.0 (3.8) ng/mL in the placebo group. Mean serum 25OHD, PTH, calcium and albumin levels remained similar in both groups. Conclusion: We concluded that ezetimibe had no effect on the mean change in serum 25OHD after a single oral dose of cholecalciferol, in healthy and young adults.
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O papel da resiliência celular, estresse e epigenética na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento nos transtornos de humor

Fries, Gabriel Rodrigo January 2014 (has links)
Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros. / Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.
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Ensaio clínico sobre o impacto da inibição de um transportador de membrana do colesterol na absorção da vitamina D

Silva, Mariana Costa January 2016 (has links)
Base teórica: Suplementos dietéticos são comumente empregados para prevenir e tratar a deficiência de vitamina D, apesar disso, o mecanismo de absorção intestinal da vitamina D é pouco compreendido até o momento. Objetivo: Avaliar o impacto do ezetimibe na absorção da vitamina D em indivíduos saudáveis e, com isso, determinar se o transportador de colesterol Niemann–Pick C1-Like 1 participa deste processo. Métodos: Ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego (ClinicalTrials.gov: NCT02234544), realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde 51 médicos residentes foram randomizados para ezetimibe 10 mg ou placebo por cinco dias. No quinto e no décimo nono dias, foram coletadas, em jejum, amostras de sangue para dosagem de 25-hidroxicolecalciferol (25OHD), hormônio paratireoidiano (PTH), cálcio e albumina. Após a primeira coleta de sangue, todos os participantes receberam uma dose única oral de 50.000 UI de colecalciferol com um lanche contendo 15 gramas de gordura. Níveis plasmáticos de 25OHD foram dosados pelo imunoensaio Diasorin Liaison®. Medidas foram comparadas por regressão linear múltipla e corrigidas pelo teste de Bonferroni. Resultados: Níveis séricos basais de 25OHD foram <30 ng/mL e <20 ng/mL em, respectivamente, todos e 82,3% dos participantes. Quatorze dias após dose única de colecalciferol 50.000 UI, a média (DP) das variações de 25OHD foi similar entre o grupo que recebeu ezetimibe e o grupo placebo, respectivamente, 8,7 (3,7) ng/mL versus 10,0 (3,8) ng/mL, p = 0,26, após ajuste para IMC e 25OHD basal. A média dos níveis séricos de 25OHD, PTH, cálcio e albumina permaneceram semelhantes em ambos os grupos. Conclusão: Conclui-se que o ezetimibe não influenciou a variação nas médias de 25OHD após consumo de dose única de colecalciferol 50.000UI, nestes jovens saudáveis. / Background: Oral supplements are important to prevent and treat vitamin D deficiency. Despite the growing number of prescriptions, vitamin D's absorptive mechanisms are not clearly elucidated. Objective: By evaluating the effect of ezetimibe on vitamin D absorption, we aimed to determine if the cholesterol transporter Niemann–Pick C1-Like 1 transporter contributes to it. Methods: This randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ClinicalTrials.gov NCT02234544) was developed in a South Brazilian University Hospital. Fifty-one medical students were randomized to ezetimibe 10 mg/day for 5 days or placebo. On the fifth and 19th days, blood samples for 25-hydroxycholecalciferol (25OHD), parathyroid hormone (PTH), calcium, and albumin were collected. After the first blood sample collection, all participants received a single oral 50,000 IU cholecalciferol dose during a 15 g-fat meal. Serum 25OHD levels were measured by the immunoassay Diasorin Liaison®. Measurements were compared in a general linear model adjusted for multiple comparisons by the Bonferroni test. Results: Before cholecalciferol administration, 25OHD was <30 ng/mL and <20 ng/mL, respectively, in all and in 82.3% of the participants. Fourteen days after a single 50,000 IU oral dose of cholecalciferol, mean (SD) changes in serum 25OHD were similar in both groups, after adjustment to BMI and 25OHD levels, before cholecalciferol administration (p = 0.26): 8.7 (3.7) ng/mL in the ezetimibe group, versus 10.0 (3.8) ng/mL in the placebo group. Mean serum 25OHD, PTH, calcium and albumin levels remained similar in both groups. Conclusion: We concluded that ezetimibe had no effect on the mean change in serum 25OHD after a single oral dose of cholecalciferol, in healthy and young adults.
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Identificação de polimorfismos do gene DBP (vitamin Dbinding protein) em pacientes com tuberculose pulmonar ativa no Estado do Rio de Janeiro

Rocha, Márcia Andrade da January 2007 (has links)
Made available in DSpace on 2016-05-16T12:51:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 marcia_rocha_ipec_mest_2007.pdf: 3429250 bytes, checksum: e8b5806b99c0bac6e908a92cdb2beb9c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A tuberculose (TB) é a principal causa de morbi-mortalidade por doença infecciosa no mundo. Um terço da população mundial está infectada com o Mycobacterium tuberculosis (Mtb) e a cada ano ocorrem cerca de 9 milhões de novos casos com cerca de 2 milhões de mortes. Uma das principais perguntas ainda sem resposta na TB é o porquê de somente 1 em cada 10 indivíduos infectados desenvolvem esta doença. Existem três fatores de risco principais que contribuem no desenvolvimento desta infecção:i) o agente patogênico (principalmente seu grau de virulência), ii) fatores ambientais em que vive o hospedeiro e iii) o grau de susceptibilidade ao patógeno, vinculado a fatores genéticos. A associação destes três fatores determinam o grau de risco à infecção e adoecimento na tuberculose. Desta forma, este trabalho tem como objetivo identificar uma possível associação entre os polimorfismos do gene DBP codificador da proteína de transporte da vitamina D (VDBP) à susceptibilidade ou resistência ao Mtb. A VBDP é sintetizada no fígado e é uma proteína sérica multifuncional, cuja principal função é se ligar e transportar a VD até as células e tecidos alvo. Além disso, possui um importante papel na ativação de macrófagos (Gc- MAF), independente da sua ligação com a VD. Para realizar esse estudo, foram incluídos 160 pacientes com TB pulmonar HIV-1 negativos e 95 indivíduos controle. Dois polimorfismos no gene DBP localizados na posição 416 (HaeIII) e 420 (StyI) foram tipados Não observamos diferenças entre estes grupos em relação aos genótipos, apesar de encontrarmos valores próximos a significância para o HH (p=0,08; OR=1,6) e SS (p=0,06; OR=1,6), o que foi observado quando analisamos o fenótipo F/F (HS/HS, Asp/Thr-Asp/Thr) pode estar relacionado à susceptibilidade ao Mtb, uma vez que este fenótipo foi encontrado com maior frequência nos pacientes com TB do que nos indivíduos controle (p=0,004, OR=2,81). Nenhuma outra associação foi evidenciada em relação a outros fenótipo de VDBP. De modo interessante, quando indivíduos controles foram subdivididos em sadios (baixa exposição ao Mtb) e contactantes (alta exposição ao Mtb), vale salientar que esses dois grupos são compostos por indivíduos saudáveis, observamos que o fenótipo S/S (hS/hS, Glu/Thr \2013Glu/Thr) pode estar relacionado a resistência, pois os indivíduos sadios mostraram uma maior frequência deste fenótipo (p=0,01, OR=0,4). O presente estudo demonstrou, pela primeria vez, uma possível associação entre os polimorfismos no gene DBP nas posições 416 e 420 com TB, assim, a combinação destes genótipos e consequentes fenótipos poderá induzir uma forte associação com a susceptibilidade. Aspectos funcionais desta associação merecem mais estudos, bem como determinar o papel destes genótipos no controle intracelular do M. tuberculosis e os níveis de vitamina D em pacientes com tuberculose / The tuberculosis (TB) is the main cause of mortalit y infections diseases worldwide. One third of world population is infecte d with Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and about 9 million new cases occur each year with 2 million deaths. One of the main questions of TB is why only 1 out of 10 infect ed people develop the disease. There are three important risk factors that contrib ute to the development of this infection: i) the pathogenic agent (its virulence), ii) the environment where the host lives and iii) his/her susceptibility to the pathogen. Th e association among these 3 factors determines the risk factor degree to infection and illness to TB. Thus, this study had the objective to identify possible association among DBP gene polymorphisms that codifies the vitamin D binding protein (VDBP) to susceptibil ity or resistance to TB. The VDBP is synthesized in the liver and it is a multifunctiona l protein, which the most important function is to bind and transport the Vitamin D (VD ) to the target cells and tissues. Besides, it has an important role on macrophages (G c-MAF), independently of its association with the VD. This study included patien ts with pulmonary tuberculosis, HIV- 1 negative and control individuals. We identified t wo polymorphisms on DBP gene localized in the 416 ( HaeIII ) and 420 ( StyI )) codons. We couldn’t observe differences in these two groups in relation to the DBP genotypes, in spite of, we almost found the significance value to HH (p=0.08; OR=1.6) and SS (p =0.06; OR=1.6). The FF phenotype (HS/HS, Asp/Thr-Asp/Thr) could be related to susceptibility to TB, since this phenotype was observed in higher frequency in our p ulmonary TB patients compared to the control group (p=0.004, OR=2.81). No more si gnificance was found when we analyzed, in the specific groups, the others VDBP p henotypes. In interesting way, the phenotypes S/S (hS/hS, Glu/Thr –Glu/Thr) could be r elated to resistence to TB, once we observed a higher frequency in the healthy group (low TB exposition) compared to the contact group (high TB exposition) and is worth saying that in both subgroups the subjects are healthy. For the first time this study demonstrated an association between the 416 and 420 polymorphisms on the DBP gene with susceptibility to TB. Further studies are necessary to evaluate the functinal asp ects of this association as well as to determine the role of this genotypes in combat the intracellular Mtb and also, to measure the levels of Vitamin D in each TB patient
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Ensaio clínico sobre o impacto da inibição de um transportador de membrana do colesterol na absorção da vitamina D

Silva, Mariana Costa January 2016 (has links)
Base teórica: Suplementos dietéticos são comumente empregados para prevenir e tratar a deficiência de vitamina D, apesar disso, o mecanismo de absorção intestinal da vitamina D é pouco compreendido até o momento. Objetivo: Avaliar o impacto do ezetimibe na absorção da vitamina D em indivíduos saudáveis e, com isso, determinar se o transportador de colesterol Niemann–Pick C1-Like 1 participa deste processo. Métodos: Ensaio clínico randomizado, controlado e duplo-cego (ClinicalTrials.gov: NCT02234544), realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, onde 51 médicos residentes foram randomizados para ezetimibe 10 mg ou placebo por cinco dias. No quinto e no décimo nono dias, foram coletadas, em jejum, amostras de sangue para dosagem de 25-hidroxicolecalciferol (25OHD), hormônio paratireoidiano (PTH), cálcio e albumina. Após a primeira coleta de sangue, todos os participantes receberam uma dose única oral de 50.000 UI de colecalciferol com um lanche contendo 15 gramas de gordura. Níveis plasmáticos de 25OHD foram dosados pelo imunoensaio Diasorin Liaison®. Medidas foram comparadas por regressão linear múltipla e corrigidas pelo teste de Bonferroni. Resultados: Níveis séricos basais de 25OHD foram <30 ng/mL e <20 ng/mL em, respectivamente, todos e 82,3% dos participantes. Quatorze dias após dose única de colecalciferol 50.000 UI, a média (DP) das variações de 25OHD foi similar entre o grupo que recebeu ezetimibe e o grupo placebo, respectivamente, 8,7 (3,7) ng/mL versus 10,0 (3,8) ng/mL, p = 0,26, após ajuste para IMC e 25OHD basal. A média dos níveis séricos de 25OHD, PTH, cálcio e albumina permaneceram semelhantes em ambos os grupos. Conclusão: Conclui-se que o ezetimibe não influenciou a variação nas médias de 25OHD após consumo de dose única de colecalciferol 50.000UI, nestes jovens saudáveis. / Background: Oral supplements are important to prevent and treat vitamin D deficiency. Despite the growing number of prescriptions, vitamin D's absorptive mechanisms are not clearly elucidated. Objective: By evaluating the effect of ezetimibe on vitamin D absorption, we aimed to determine if the cholesterol transporter Niemann–Pick C1-Like 1 transporter contributes to it. Methods: This randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ClinicalTrials.gov NCT02234544) was developed in a South Brazilian University Hospital. Fifty-one medical students were randomized to ezetimibe 10 mg/day for 5 days or placebo. On the fifth and 19th days, blood samples for 25-hydroxycholecalciferol (25OHD), parathyroid hormone (PTH), calcium, and albumin were collected. After the first blood sample collection, all participants received a single oral 50,000 IU cholecalciferol dose during a 15 g-fat meal. Serum 25OHD levels were measured by the immunoassay Diasorin Liaison®. Measurements were compared in a general linear model adjusted for multiple comparisons by the Bonferroni test. Results: Before cholecalciferol administration, 25OHD was <30 ng/mL and <20 ng/mL, respectively, in all and in 82.3% of the participants. Fourteen days after a single 50,000 IU oral dose of cholecalciferol, mean (SD) changes in serum 25OHD were similar in both groups, after adjustment to BMI and 25OHD levels, before cholecalciferol administration (p = 0.26): 8.7 (3.7) ng/mL in the ezetimibe group, versus 10.0 (3.8) ng/mL in the placebo group. Mean serum 25OHD, PTH, calcium and albumin levels remained similar in both groups. Conclusion: We concluded that ezetimibe had no effect on the mean change in serum 25OHD after a single oral dose of cholecalciferol, in healthy and young adults.
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O papel da resiliência celular, estresse e epigenética na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento nos transtornos de humor

Fries, Gabriel Rodrigo January 2014 (has links)
Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros. / Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.
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O papel da resiliência celular, estresse e epigenética na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento nos transtornos de humor

Fries, Gabriel Rodrigo January 2014 (has links)
Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros. / Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.
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Dieta hiperpalatável e exercício físico modulam a expressão dos transportadores de monocarboxilatos (MCTs) no hipocampo de camundongos

Brochier, Andressa Wigner January 2016 (has links)
O alto consumo de dietas hiperpalatéveis (HP) ricas em lipídios e carboidratos simples associado a hábitos sedentários são fatores que contribuem para o desenvolvimento de sobrepeso e obesidade. Estas alterações, promovem um estado proinflamatório, causam resistência periférica à insulina e ainda prejudicam o metabolismo cerebral. A glicose é considerada o principal substrato energético para o cérebro. No entanto, em condições de alta demanda energética outros substratos como corpos cetônicos e lactato, por exemplo, podem servir como alternativa energética. A teoria da lançadeira de lactato astrócito-neurônio (do inglês ANLS) propõe que o aumento da captação da glutamato pelos astrócitos aumenta a atividade glicolitica e a produção de lactato, que por sua vez é exportado dos astrócitos para o espaço extracelular via transportadores de monocarboxilados (MCTs) do tipo 1 e 4. Os transportadores MCT do tipo 2 presentes nos neurônios internalizam o lactato para que ele seja convertido em piruvato. A enzima piruvato desidrogenase (PDH) converte o piruvato em acetil-CoA dentro da matriz mitocondrial. Sendo assim, o lactato e outras substâncias em equilíbrio com o piruvato são direcionados para o metabolismo oxidativo. Assim, a PDH conecta o metabolismo citosólico e mitocondrial. Por outro lado, o aumento do metabolismo oxidativo é associado com o aumento de vazamento de prótons e com a produção de peróxido de hidrogênio pela mitocôndria. Consequentemente, pode haver uma menor produção de ATP pela mitocôndria. Neste estudo, os efeitos de uma dieta hiperpalatável (HP) e do exercício físico em parâmetros metabólicos no hipocampo e na memória foram investigados. Foram avaliados: os níveis de lactato, o imunoconteúdo dos MCTs e da PDH e atividade mitocondrial no hipocampo de camundongos. Camundongos C57BJ machos com 30 dias receberam uma dieta HP durante cinco meses e, praticaram atividade física voluntária durante o último mês. Os grupos foram: CDS (dieta controle sedentário), CDE (dieta controle exercício), HPS (dieta HP sedentário) e HPE (dieta HP exercício), (n=15 animais/grupo). Os resultados mostraram um aumento no imunoconteúdo de MCT 1 e 4 causados pela dieta e pelo exercício físico. O exercício físico causou um aumento na expressão de PDH. A expressão do MCT2 não apresentou diferença significativa entre os grupos. Não foram observadas alterações na memória no teste do Y-maze. No entanto, houve um aumento no nível de lactato em microdialisado de hipocampo no grupo HPE após a exposição ao teste. Não foi observada diferença significativa no metabolismo mitocondrial basal, e nem no potencial de membrana mitocondrial. A ativação do complexo II mitocondrial pelo succinato aumentou a produção de H2O2 no grupo HPS. Esse efeito foi revertido pelo exercício físico. Os resultados demonstram que o exercício e a dieta HP aumentaram a expressão dos MCTs 1 e 4, enquanto que a expressão de PDH apenas aumentou pelo exercício. Isto sugere uma adaptação da maquinaria metabólica hipocampal em resposta a estes estímulos ambientais. / The high consumption of saturated fats and simple sugar diets associated with sedentary habits are factors that contribute to the development of overweight and obesity. These consequences produce a pro-inflammatory state, resulting in periphery insulin resistance and damage the cerebral metabolism. The glucose is considered to be the main energetic substrate to the brain, other particular substrates, like ketonic bodies and lactate, may work as alternative energy sources during moments of high energetic demand. The theory of Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle suggests that the increased uptake of glutamate by the astrocyte enhance the glycolytic activity and the production of lactate, which is exported from the astrocyte to the extracellular space via monocarboxylate transporters (MCTs) type 1 and 4. The MCTs type 2 residing inside the neurons accumulates lactate, which is converted into pyruvate. Furthermore, the dehydrogenase pyruvate enzyme (PDH) convert the pyruvate to Acetyl-CoA inside the mitochondrial matrix. Thus, the lactate and other substances in equilibrium are directed to the oxidative metabolism. This way, the PDH connects the cytosolic and mitochondrial metabolism. On the other hand, the increased oxidative metabolism is associated with the leakage of protons and with the hydrogen peroxide production by the mitochondria. Consequently, the ATP production might be reduced. In this study, the effects of a palatable diet and physical exercise in metabolic parameters in the hippocampus and memory were investigated. Were evaluated: lactate levels, the expression of MCTs and PDH and mitochondrial activity in the hippocampus. Male C57BJ mice with 30 days received a HP diet for five months and practiced voluntary physical activity during the last month. The groups were: CDS (control diet sedentary), CDE (control diet exercise), HPS (HP diet sedentary) and HPE (HP diet exercise), (n = 15 animals / group). The results showed an increase in immunocontent of MCT 1 and 4 caused by diet and exercise. The physical exercise caused an increase in PDH expression. The expression of MCT2 had no relevant impact among the groups. No changes were observed in memory in the Y-maze test even though it was observed an increase in lactate levels in hippocampal microdialysate of the HPE group after the exposure to test. There was no significant difference in basal mitochondrial metabolism nor in the mitochondrial membrane potential. The activation of the mitochondrial complex II by succinate increased H2O2 production in the HPS group. This effect was reversed by exercise. The results show that the exercise and the HP diet increased the expression of MCTs 1 and 4, while the PDH expression only increased by exercise. This suggests an adaptation of the hippocampal metabolic machinery in response to these environmental stimuli.
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Dieta hiperpalatável e exercício físico modulam a expressão dos transportadores de monocarboxilatos (MCTs) no hipocampo de camundongos

Brochier, Andressa Wigner January 2016 (has links)
O alto consumo de dietas hiperpalatéveis (HP) ricas em lipídios e carboidratos simples associado a hábitos sedentários são fatores que contribuem para o desenvolvimento de sobrepeso e obesidade. Estas alterações, promovem um estado proinflamatório, causam resistência periférica à insulina e ainda prejudicam o metabolismo cerebral. A glicose é considerada o principal substrato energético para o cérebro. No entanto, em condições de alta demanda energética outros substratos como corpos cetônicos e lactato, por exemplo, podem servir como alternativa energética. A teoria da lançadeira de lactato astrócito-neurônio (do inglês ANLS) propõe que o aumento da captação da glutamato pelos astrócitos aumenta a atividade glicolitica e a produção de lactato, que por sua vez é exportado dos astrócitos para o espaço extracelular via transportadores de monocarboxilados (MCTs) do tipo 1 e 4. Os transportadores MCT do tipo 2 presentes nos neurônios internalizam o lactato para que ele seja convertido em piruvato. A enzima piruvato desidrogenase (PDH) converte o piruvato em acetil-CoA dentro da matriz mitocondrial. Sendo assim, o lactato e outras substâncias em equilíbrio com o piruvato são direcionados para o metabolismo oxidativo. Assim, a PDH conecta o metabolismo citosólico e mitocondrial. Por outro lado, o aumento do metabolismo oxidativo é associado com o aumento de vazamento de prótons e com a produção de peróxido de hidrogênio pela mitocôndria. Consequentemente, pode haver uma menor produção de ATP pela mitocôndria. Neste estudo, os efeitos de uma dieta hiperpalatável (HP) e do exercício físico em parâmetros metabólicos no hipocampo e na memória foram investigados. Foram avaliados: os níveis de lactato, o imunoconteúdo dos MCTs e da PDH e atividade mitocondrial no hipocampo de camundongos. Camundongos C57BJ machos com 30 dias receberam uma dieta HP durante cinco meses e, praticaram atividade física voluntária durante o último mês. Os grupos foram: CDS (dieta controle sedentário), CDE (dieta controle exercício), HPS (dieta HP sedentário) e HPE (dieta HP exercício), (n=15 animais/grupo). Os resultados mostraram um aumento no imunoconteúdo de MCT 1 e 4 causados pela dieta e pelo exercício físico. O exercício físico causou um aumento na expressão de PDH. A expressão do MCT2 não apresentou diferença significativa entre os grupos. Não foram observadas alterações na memória no teste do Y-maze. No entanto, houve um aumento no nível de lactato em microdialisado de hipocampo no grupo HPE após a exposição ao teste. Não foi observada diferença significativa no metabolismo mitocondrial basal, e nem no potencial de membrana mitocondrial. A ativação do complexo II mitocondrial pelo succinato aumentou a produção de H2O2 no grupo HPS. Esse efeito foi revertido pelo exercício físico. Os resultados demonstram que o exercício e a dieta HP aumentaram a expressão dos MCTs 1 e 4, enquanto que a expressão de PDH apenas aumentou pelo exercício. Isto sugere uma adaptação da maquinaria metabólica hipocampal em resposta a estes estímulos ambientais. / The high consumption of saturated fats and simple sugar diets associated with sedentary habits are factors that contribute to the development of overweight and obesity. These consequences produce a pro-inflammatory state, resulting in periphery insulin resistance and damage the cerebral metabolism. The glucose is considered to be the main energetic substrate to the brain, other particular substrates, like ketonic bodies and lactate, may work as alternative energy sources during moments of high energetic demand. The theory of Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle suggests that the increased uptake of glutamate by the astrocyte enhance the glycolytic activity and the production of lactate, which is exported from the astrocyte to the extracellular space via monocarboxylate transporters (MCTs) type 1 and 4. The MCTs type 2 residing inside the neurons accumulates lactate, which is converted into pyruvate. Furthermore, the dehydrogenase pyruvate enzyme (PDH) convert the pyruvate to Acetyl-CoA inside the mitochondrial matrix. Thus, the lactate and other substances in equilibrium are directed to the oxidative metabolism. This way, the PDH connects the cytosolic and mitochondrial metabolism. On the other hand, the increased oxidative metabolism is associated with the leakage of protons and with the hydrogen peroxide production by the mitochondria. Consequently, the ATP production might be reduced. In this study, the effects of a palatable diet and physical exercise in metabolic parameters in the hippocampus and memory were investigated. Were evaluated: lactate levels, the expression of MCTs and PDH and mitochondrial activity in the hippocampus. Male C57BJ mice with 30 days received a HP diet for five months and practiced voluntary physical activity during the last month. The groups were: CDS (control diet sedentary), CDE (control diet exercise), HPS (HP diet sedentary) and HPE (HP diet exercise), (n = 15 animals / group). The results showed an increase in immunocontent of MCT 1 and 4 caused by diet and exercise. The physical exercise caused an increase in PDH expression. The expression of MCT2 had no relevant impact among the groups. No changes were observed in memory in the Y-maze test even though it was observed an increase in lactate levels in hippocampal microdialysate of the HPE group after the exposure to test. There was no significant difference in basal mitochondrial metabolism nor in the mitochondrial membrane potential. The activation of the mitochondrial complex II by succinate increased H2O2 production in the HPS group. This effect was reversed by exercise. The results show that the exercise and the HP diet increased the expression of MCTs 1 and 4, while the PDH expression only increased by exercise. This suggests an adaptation of the hippocampal metabolic machinery in response to these environmental stimuli.
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Prevalência e variabilidade genética de antígenos candidatos vacinais em isolados clínicos de N. meningitidis circulantes no Brasil / Prevalence and genetic variability of candidate vaccine antigens among invasive N. meningitidis isolates in Brazil

Romanelli, Cinthia dos Santos Silva January 2012 (has links)
Made available in DSpace on 2015-07-08T12:28:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 17.pdf: 1549058 bytes, checksum: d1d338fb698a95bb0d0ea23528f8cf74 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / A doença meningocócica permanece como um problema de saúde pública, estando relacionada a altas taxas de morbidade e mortalidade, principalmente em crianças e lactentes. A rápida evolução da doença requer uma intervenção terapêutica específica e precoce, e enfatiza a necessidade de disponibilizar vacinas que possam ser utilizadas na prevenção dessa doença. Estratégias utilizando proteínas de membrana externa de Neisseria meningitidis como antígeno estão sendo desenvolvidas para a produção de uma vacina universal contra o sorogrupo B, que pode, inclusive, conferir proteção contra outros sorogrupos. Duas vacinas se encontram atualmente em ensaios clínicos. A vacina recombinante rfHbp possui duas variantes da proteína fHbp (V1 e V2) como antígeno, e a vacina 4CMenB é uma vacina multicomponente que inclui três proteínas (fHbp, NHBA e NadA) combinadas com OMVs da cepa epidêmica da Nova Zelândia. Embora estes antígenos sejam relativamente conservados, os mesmos já demonstraram variabilidade em diferentes regiões. O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência e diversidade genética destes antígenos em isolados clínicos de N. meningitidis sorogrupos B e C circulantes no Brasil. A caracterização dos isolados pelo MLST revelou seis complexos clonais principais (CCS ST-41/44, ST-1136, ST-32/ET-15, ST-8/A4, ST-11/ET-37 E ST 103). Todos os isolados apresentaram o gene de fHbp, onde a variante 1 foi predominante para sorogrupo B e a variante 2 para o sorogrupo C. O gene NHBA também foi identificado em todos os isolados. Apenas 29,73% dos isolados apresentaram o gene nadA. Nenhuma das cepas analisadas apresentou o mesmo subtipo de PorA presente na OMV que compõe a vacina, não sendo interessante a inclusão desta vesícula em uma possível vacina brasileira. Apenas três variantes de VR3 de PorA foram identificadas, demonstrando a baixa variabilidade desta região da proteína e a possível aplicação em uma vacina. / Meningococcal disease remains a public health problem causing high case-fatality rates worldwide, especially among young children and young adults. The rapid evolution of the disease requires specific and fast therapeutic actions and the use of prophylaxis through vaccination is the best choice to halt the spread of the disease. New vaccine approaches using surface exposed proteins from Neisseria meningitidis have been developed for the design of a universal vaccine against serogroup B, which could also elicit protection against other serogroups. Two vaccines using this strategy are currently through clinical trials. The recombinant vaccine rfHbp with two fHbp antigenic variants (V1 and V2) and the multicomponent vaccine 4CMenB including three proteins (fHbp, NHBA and NadA) combined with an OMV from the New Zealand vaccine strain. Although these are highly conserved antigens, some genetic variation has been already observed within their genes. The main objective of this study was to evaluate the prevalence and genetic diversity of these antigens among N. meningitidis serogroup B and C isolates circulating in Brazil. The characterization of such isolates by MLST analysis, revealed the presence of six main clonal complexes (CCS ST-41/44, ST-1136, ST-32/ET-15, ST-8/A4, ST-11/ET-37 E ST 103). The gene fHbp was amplified from all isolates and Variant 1 was predominant among serogroup B and Variant 2 among serogroup C. Gene NHBA was also amplified from all isolates. Gene nadA was only amplified form 29.73% of all isolates. We didn´t find any strain matching the same PorA subtype of the OMV used in the 4CMenB vaccine, thus the inclusion of such bacterial structure in a future vaccine to be used in Brazil would be useless. Only three PorA VR3 variants were detected showing the low diversity of this protein region and the possible inclusion of this structure on a future vaccine. We have detected a possible indication of capsule “switching” among some isolates which shows the need of a wide surveillance of meningococcal strains that can escape the protection of serogroup C conjugate vaccines. The rfHbp vaccine suggested that it could show a higher efficiency when compared with 4CMenB, but it is important to cover possible scape mechanisms showed by several strains.

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