<p>Увод: Бројне генске мутације су у основи наследних склоности ка повећаном згрушавању крви (наследних тромбофилија). Најчешће испитиване наследне тромбофилије су: недостатак антитромбина, недостатак протеина Ц, недостатак протеина С, мутација проакцелерина FV Leiden и мутација протромбина FII G 20210 А. Тромбоза дубоких вена (ТДВ) често се јавља у општој популацији а код великог броја оболелих долази до поновне појаве болести. Стога је важно утврђивање значајности параметара који доприносе ризику за настанак ТДВ. Циљ: Утврђивање учесталости тромбофилних мутација код болесника са венским тромбоемболизмом и код здравих особа у популацији Војводине, испитивање повезаности тромбофилних мутација са локализацијом тромбозе и појавом плућне емболије, утврђивање разлике у времену појављивања ТДВ између оболелих са присуством појединачне и удружене тромбофилије, утврђивање учесталости удружене тромбофилије код оболелих и здравих особа и њен утицај на понављање тромбозног процеса у односу на појединачне тромбофилије и на основу добијених резултата утврђивање у којим случајевима је потребно извршити генетичко испитивање тромбофилије ради одређивања врсте и трајања антитромбозне терапије. Материјал и методе: Испитано је 175 оболелих особа са потврђеном ТДВ и 115 клинички и лабораторијски здравих особа које никад нису доживеле тромбозни инцидент и које су одабране тако да се контролна група поклапа са групом оболелих по полу. Активност антитромбина, протеина Ц и С, резистенција на активирани протеин Ц, ниво фактора VIII и ниво фибриногена одређивани су коагулационим тестовима а присуство мутација FV Leiden, FII G 20210 А, MTHFRС 677 Т и MTHFRА 1298 С испитивано је методом алелске дискриминације на Real-Time PCR инструменту. Оболелима је мерен и крвни притисак и одређиван липидни статус у случајевима сумње на поремећај нивоа липида у крви. Добијени подаци су нумерички обрађивани стандардним процедурама дескриптивне статистике и статистичке анализе. Резултати: Постојање наследне тромбофилије је утврђено код 57,14% оболелих са ТДВ и 48,21% здравих особа. Код укупно 16,57% оболелих испитаника утврђен је недостатак барем једног од природних инхибитора коагулације: код 4,0% недостатак антитромбина, код 1,71% недостатак протеина Ц, код 10,29% недостатак протеина С и код 0,57% истовремено постојање недостатка протеина Ц и протеина С. Постојање резистенције на активирани протеин Ц утврђено је код 30,38% оболелих. Постојање FV Leiden мутације утврђено је код 21,14% оболелих, код 16,0% у хетерозиготном а код 5,14% у хомозиготном облику и код 10,42% испитаника контролне групе у хетерозиготном облику док хомозиготних носилаца није било. Постојање FIIG 20210 А мутације утврђено је код 7,43% оболелих, код 4,0% у хетерозиготном облику а код 3,43% у хомозиготном облику и код 8,18% испитаника контролне групе, код 6,36% у хетерозиготном облику а код 1,82% у хомозиготном облику. Постојање мутације MTHFR С 677 Т је утврђено код 50,86% оболелих, код 42,86% у хетерозиготном облику а код 18,0% у хомозиготном облику и код 62,62% испитаника контролне групе, код 43,93% у хетерозиготном облику а код 18,69% у хомозиготном облику. Постојање мутације MTHFR А 1298 С утврђено је код 44,94% оболелих и 25,37% здравих испитаника са MTHFR С 677 Т мутацијом. Присуство фактора VIII у повишеној концентрацији утврђено је код 17,71% оболелих а присуство повишених вредности концентрац ије фибриногена код 9,81% оболелих. Код укупно 84,57% оболелих испитаника утврђено је постојање барем једне тромбофилије. Закључци: Између постојања недостатака природних инхибитора коагулације, постојања FV Leiden мутације у хомозиготном облику, као и постојања удружене наследне тромбофилије и настанка ТДВ утврђено је постојање статистички значајне повезаности. Недостатак неког од природних инхибитора повезан је са највећим ризиком за настанак ТДВ. Између постојања FIIG 20210 А мутације, у хомозиготном или хетерозиготном облику, постојања FV Leiden мутације у хетерозиготном облику, као и постојања MTHFRC677 T мутације, самостално или истовремено са MTHFRА 1298 C мутацијом и настанка ТДВ није утврђено постојање статистички значајне повезаности. Између присуства FIIG 20210 А мутације или FV Leiden мутације и MTHFRC677 T мутације у хомозиготном облику, као и удружене наследне тромбофилије и појаве ТДВ у трудноћи или пуерперијуму утврђено је постојање статистички значајне повезаности. Између постојања наследне тромбофилије, појединачне или удружене, и клиничког испољавања венске тромбоемболијске болести код оболелих са ТДВ није утврђено постојање статистички значајне повезаности. Између постојања наследне тромбофилије, појединачне или удружене, и старости у време настанка ТДВ није утврђено постојање статистички значајне повезаности. Између присуства MTHFRC677 T мутације и поновљеног тромбозног процеса утврђено је постојање статистички значајне повезаности. Између присуства FIIG 20210 А мутације и FV Leiden мутације, у хомозиготном или хетерозиготном облику, удружене наследне тромбофилије и поновљеног тромбозног процеса није утврђено постојање статистички значајне повезаности. Између гојазности и повишеног крвног притиска и настанка ТДВ утврђено је постојање статистички значајне повезаности. Између хиперлипопротеинемије и настанка ТДВ није утврђено постојање статистички значајне повезаности. На основу добијених резултата можемо закључити да се одлука о испитивању наследне тромбофилије доноси узимајући у обзир старост, пол и присуство пролазних или трајних фактора ризика.</p> / <p>Uvod: Brojne genske mutacije su u osnovi naslednih sklonosti ka povećanom zgrušavanju krvi (naslednih trombofilija). Najčešće ispitivane nasledne trombofilije su: nedostatak antitrombina, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, mutacija proakcelerina FV Leiden i mutacija protrombina FII G 20210 A. Tromboza dubokih vena (TDV) često se javlja u opštoj populaciji a kod velikog broja obolelih dolazi do ponovne pojave bolesti. Stoga je važno utvrđivanje značajnosti parametara koji doprinose riziku za nastanak TDV. Cilj: Utvrđivanje učestalosti trombofilnih mutacija kod bolesnika sa venskim tromboembolizmom i kod zdravih osoba u populaciji Vojvodine, ispitivanje povezanosti trombofilnih mutacija sa lokalizacijom tromboze i pojavom plućne embolije, utvrđivanje razlike u vremenu pojavljivanja TDV između obolelih sa prisustvom pojedinačne i udružene trombofilije, utvrđivanje učestalosti udružene trombofilije kod obolelih i zdravih osoba i njen uticaj na ponavljanje tromboznog procesa u odnosu na pojedinačne trombofilije i na osnovu dobijenih rezultata utvrđivanje u kojim slučajevima je potrebno izvršiti genetičko ispitivanje trombofilije radi određivanja vrste i trajanja antitrombozne terapije. Materijal i metode: Ispitano je 175 obolelih osoba sa potvrđenom TDV i 115 klinički i laboratorijski zdravih osoba koje nikad nisu doživele trombozni incident i koje su odabrane tako da se kontrolna grupa poklapa sa grupom obolelih po polu. Aktivnost antitrombina, proteina C i S, rezistencija na aktivirani protein C, nivo faktora VIII i nivo fibrinogena određivani su koagulacionim testovima a prisustvo mutacija FV Leiden, FII G 20210 A, MTHFRS 677 T i MTHFRA 1298 S ispitivano je metodom alelske diskriminacije na Real-Time PCR instrumentu. Obolelima je meren i krvni pritisak i određivan lipidni status u slučajevima sumnje na poremećaj nivoa lipida u krvi. Dobijeni podaci su numerički obrađivani standardnim procedurama deskriptivne statistike i statističke analize. Rezultati: Postojanje nasledne trombofilije je utvrđeno kod 57,14% obolelih sa TDV i 48,21% zdravih osoba. Kod ukupno 16,57% obolelih ispitanika utvrđen je nedostatak barem jednog od prirodnih inhibitora koagulacije: kod 4,0% nedostatak antitrombina, kod 1,71% nedostatak proteina C, kod 10,29% nedostatak proteina S i kod 0,57% istovremeno postojanje nedostatka proteina C i proteina S. Postojanje rezistencije na aktivirani protein C utvrđeno je kod 30,38% obolelih. Postojanje FV Leiden mutacije utvrđeno je kod 21,14% obolelih, kod 16,0% u heterozigotnom a kod 5,14% u homozigotnom obliku i kod 10,42% ispitanika kontrolne grupe u heterozigotnom obliku dok homozigotnih nosilaca nije bilo. Postojanje FIIG 20210 A mutacije utvrđeno je kod 7,43% obolelih, kod 4,0% u heterozigotnom obliku a kod 3,43% u homozigotnom obliku i kod 8,18% ispitanika kontrolne grupe, kod 6,36% u heterozigotnom obliku a kod 1,82% u homozigotnom obliku. Postojanje mutacije MTHFR S 677 T je utvrđeno kod 50,86% obolelih, kod 42,86% u heterozigotnom obliku a kod 18,0% u homozigotnom obliku i kod 62,62% ispitanika kontrolne grupe, kod 43,93% u heterozigotnom obliku a kod 18,69% u homozigotnom obliku. Postojanje mutacije MTHFR A 1298 S utvrđeno je kod 44,94% obolelih i 25,37% zdravih ispitanika sa MTHFR S 677 T mutacijom. Prisustvo faktora VIII u povišenoj koncentraciji utvrđeno je kod 17,71% obolelih a prisustvo povišenih vrednosti koncentrac ije fibrinogena kod 9,81% obolelih. Kod ukupno 84,57% obolelih ispitanika utvrđeno je postojanje barem jedne trombofilije. Zaključci: Između postojanja nedostataka prirodnih inhibitora koagulacije, postojanja FV Leiden mutacije u homozigotnom obliku, kao i postojanja udružene nasledne trombofilije i nastanka TDV utvrđeno je postojanje statistički značajne povezanosti. Nedostatak nekog od prirodnih inhibitora povezan je sa najvećim rizikom za nastanak TDV. Između postojanja FIIG 20210 A mutacije, u homozigotnom ili heterozigotnom obliku, postojanja FV Leiden mutacije u heterozigotnom obliku, kao i postojanja MTHFRC677 T mutacije, samostalno ili istovremeno sa MTHFRA 1298 C mutacijom i nastanka TDV nije utvrđeno postojanje statistički značajne povezanosti. Između prisustva FIIG 20210 A mutacije ili FV Leiden mutacije i MTHFRC677 T mutacije u homozigotnom obliku, kao i udružene nasledne trombofilije i pojave TDV u trudnoći ili puerperijumu utvrđeno je postojanje statistički značajne povezanosti. Između postojanja nasledne trombofilije, pojedinačne ili udružene, i kliničkog ispoljavanja venske tromboembolijske bolesti kod obolelih sa TDV nije utvrđeno postojanje statistički značajne povezanosti. Između postojanja nasledne trombofilije, pojedinačne ili udružene, i starosti u vreme nastanka TDV nije utvrđeno postojanje statistički značajne povezanosti. Između prisustva MTHFRC677 T mutacije i ponovljenog tromboznog procesa utvrđeno je postojanje statistički značajne povezanosti. Između prisustva FIIG 20210 A mutacije i FV Leiden mutacije, u homozigotnom ili heterozigotnom obliku, udružene nasledne trombofilije i ponovljenog tromboznog procesa nije utvrđeno postojanje statistički značajne povezanosti. Između gojaznosti i povišenog krvnog pritiska i nastanka TDV utvrđeno je postojanje statistički značajne povezanosti. Između hiperlipoproteinemije i nastanka TDV nije utvrđeno postojanje statistički značajne povezanosti. Na osnovu dobijenih rezultata možemo zaključiti da se odluka o ispitivanju nasledne trombofilije donosi uzimajući u obzir starost, pol i prisustvo prolaznih ili trajnih faktora rizika.</p> / <p>Introduction: Numerous mutations are involved in genetic basis of an increased tendency for blood to clot (inherited thrombophilia). Most commonly investigated are: antithrombin deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, proaccelerin gene mutation FV Leiden and prothrombin gene mutation FIIG 20210 А. Deep vein thrombosis (DVT) is common in the general population and many patients experience a recurrence of the disease. It is, therefore, important to determine the significance of parameters contributing to the increased risk for DVT development. Objective: The aim of this study was to determine frequencies of thrombophilic mutations in patients with venous thromboembolism and healthy subjects in population of Vojvodina, to evaluate the association between thrombophilic mutations and thrombosis localization including pulmonary embolism, to determine the difference in age of DVT occurrence between patients with single and combined thrombophilic abnormalities, to determine frequencies of combined thrombophilic abnormalities in patients and healthy subjects and their influence on DVT recurrence compared to single thrombophilic abnormalities and on the basis of the results to determine when genetic testing is needed in order to determine the type and duration of anticoagulation therapy. Materials and methods: The study included 175 patients with documented DVT and sex-matched group of 115 healthy subjects without clinical or laboratory abnormalities, never having experienced DVT. Antithrombin, protein C and protein S activity; activated protein C resistance, factor VIII and fibrinogen levels are determined using coagulation tests, while for FV Leiden, FII G 20210 А, MTHFR C 677 T and MTHFR A 1298C mutation detection allelic discrimination assays on Real-Time PCR instrument are performed. Blood pressure is measured on all patients and in case of suspected plasma lipid levels elevation lipid profile is determined. The data obtained were subject to descriptive statistic and statistical analysis. Results: The total incidence of inherited thrombophilia was 57,14% in patients and 48,21% in healthy subjects. Total frequency of natural coagulation inhibitor deficiencies in patients was 16,57%: antithrombin deficiency 4,0%, protein C deficiency 1,71%, protein S deficiency 10,29% and combined protein C and protein S deficiency 0,57%. The incidence of activated protein C resistance in patients was 30,38%. The incidence of FV Leiden mutation was 21,14% in patients, 16,0% were heterozygous and 5,14% were homozygous, and 10,42% in healthy subjects, all of which were heterozygous. The incidence of FIIG 20210 А mutation was 7,43% in patients, 4,0% were heterozygous and 3,43% were homozygous, and 8,18% in healthy subjects, 6,36% were heterozygous and 1,82% were homozygous. The incidence of MTHFR C 677 T mutation was 50,86% in patients, 42,86% were heterozygous and 18,0% were homozygous, and 62,62% in healthy subjects, 43,93% were heterozygous and 18,69% were homozygous. The incidence of MTHFR A 1298 C mutation was 44,94% in patients with MTHFR C 677 T mutation and 25,37% in healthy subjects MTHFR C 677 T mutation. At least one thrombophilic abnormalitiy was present in 84,57% patients. Conclusions: The association between natural coagulation inhibitor deficiencies, FV Leiden mutation in homozygous form and combined thrombophilia and DVT development was statistically significant. Natural coagulation inhibitor deficiencies were associated with greatest risk of DVT development. The association between FII G 20210 А mutation, in homozygous or heterozygous form, FV Leiden mutation in heterozygous form, MTHFR C 677 T mutation alone or combined with MTHFR A 1298 C mutation and DVT development was not statistically significant. The association between FII G 20210 А mutation, FV Leiden mutation and MTHFR C 677 T mutation in homozygous form and DVT development during pregnancy and puerperium was statistically significant. The association between single or combined inherited thrombophilia and thrombosis localization including pulmonary embolism was not statistically significant. The association between single or combined inherited thrombophilia and the age of DVT occurrence was not statistically significant. The association between MTHFR C 677 T mutation and DVT recurrence was statistically significant. The association between FII G 20210 А mutation and FV Leiden mutation, in homozygous or heterozygous form, combined thrombophilia and DVT recurrence was not statistically significant. The association between obesity and high blood pressure and DVT development was statistically significant. The association between hyperlipoproteinemia and DVT development was not statistically significant. Based on the results we can conclude that decision to perform inherited thrombophilia testing should be based upon age, gender and the presence of transient or permanent risk factors.</p>

Introduction: Au moins 30% des AVC ischémiques chez les jeunes demeurent inexpliqués malgré une investigation extensive. Le rôle de certains états prothrombotiques (ÉP) dans la thrombose artérielle reste incertain, possiblement à cause du petit nombre de patients, de populations hétérogènes ou d’ÉP analysés individuellement dans les études antérieures, alors que leur prévalence est basse. Méthodologie : Étude cas-témoins sur une cohorte rétrospective (2002-2011). Les patients âgés de ≤50ans lors d’un AVC ischémique furent identifiés sur une base de données hospitalière. Après exclusion des individus ayant une investigation étiologique incomplète, un syndrome antiphospholipide ou aucun ÉP testé, la cohorte fut divisée en groupes cas (AVC idiopathique) et témoins (étiologie identifiée). La prevalence de chaque ÉP fut comparée entre les groupe, ainsi que la présence de ≥2 ÉP (analyse primaire), sans et avec ajustement pour les facteurs de risque non-prothrombotiques (régression logistique). En analyse de sous-groupe, la présence de ≥1 ÉP fut comparée entre les cas avec versus sans foramen ovale perméable (FOP), entre les cas ou contrôles porteurs d’un FOP avec versus sans migraine, de même qu’entre les cas versus témoins de sexe féminin en incluant la contraception orale parmi les ÉP. Résultats : 502 jeunes avec AVC ischémique furent identifiés. Après exclusion de 108 patients, 184 cas et 210 témoins furent comparés, (âge moyen : 39,2 ans, 51% hommes). La prévalence des ÉP ne différait pas entre les cas et contrôles : déficits en protéine S (0,6%), protéine C (3,4%), antithrombine (1,2%), mutation de la prothrombine (2,5%), facteur V Leiden (4,6%), et anticardiolipines (titre 15-40 unités GPL ou MPL; 3,3%). La présence de ≥2 ÉP n’était pas associée à l’AVC idiopathique, avant (p=0,48) ou après ajustement (p=0,74). La présence de ≥1 ÉP ne différait pas entre les sous-groupes étudiés. Conclusion: Il n’y a pas d’association entre les ÉP, isolés ou en association, avec l’AVC ischémique idiopathique chez les jeunes, même en presence de FOP ou de migraine. / Background: Despite extensive workup, more than 30% of ischemic strokes in young adults remain idiopathic. The role of some prothrombotic factors (PF) in arterial thrombosis remains unclear in previous studies. This may be due to small sample sizes, heterogeneous characteristics of populations studied, or analyzing individual PF with low prevalence. Methods: We conducted a case-control study using a retrospective cohort (2002-2011). From a hospital database, we identified patients with ischemic stroke at age ≤50 years. We excluded patients with incomplete baseline investigation or antiphospholipid syndrome, and those without prothrombotic testing. We compared the prevalence of each PF, as well as the presence of ≥2 PF (primary analysis) between cases with idiopathic stroke and controls with defined stroke etiology, before and after adjusting for non-prothrombotic risk factors. By subgroup analysis, we compared the presence of ≥1 PF between cases with versus without patent foramen ovale (PFO), between cases or controls with PFO with versus without migraine, as well as between women (cases versus controls), including oral contraceptives among PF. Results: 502 young ischemic stroke patients were identified. We excluded 108 patients. We analyzed 184 cases and 210 controls (Mean age : 39.2 y-o, 51% male). Prevalence of individual PF did not differ between cases and controls : protein S (0.6%), protein C (3.4%), antithrombin (1.2%) deficiencies, mutant prothrombin (2.5%), factor V Leiden (4.6%), and total anticardiolipin (titers 15-40 units GPL or MPL; 3,3%). There was no association between the presence of ≥2 PF and idiopathic stroke, before (p=0,48) and after adjusting for non-prothrombotic risk factors (p= 0,74). No differences were observed between subgroups for the presence of ≥1 PF. Conclusion: There is no association between prothrombotic risk factors (analyzed individually or as a group) and idiopathic ischemic stroke in the young, even in those with a PFO or with migraine.

ANGLICKÝ ABSTRAKT Functional study of the putative nucleotidase encoded by spr1057 gene in Streptococcus pneumoniae, a likely homolog of Escherichia coli protein YjjG. Bacterial cells are constantly exposed to innumerable toxic substances, either in their external environment or by by-products of their own metabolism. For these reasons, the bacterial cells evolved several mechanisms to cope with this challenge. These mechanisms are represented by: blocking the uptake, export by specific transporters as well as specific inactivation of these substance by enzymes. A particular group of these toxic substances are noncanonica nucleotides, which can directly inhibit bacterial cell DNA replication or can result in increased mutation rate. Enzymes recognizing these modified derivatives are known as "house-cleaning" nucleotide phsphateses, which can inactivate the potentially mutagenic nucleotides and prevent their incorporation into DNA and RNA. Some of the "house- cleaning" enzymes belong to a group of haloacid dehalogenase enzymes (haloacid dehalogenase-like hydrolase superfamily), which are found in many bacterial species. This thesis is focused on the function of hypothetical protein Spr1057 of Streptococcus pneumoniae with an unknown function. Sequence comparison revealed that Spr1057 has a significant...

O objetivo do presente estudo foi avaliar a diferença de resultados maternos e neonatais em gestações complicadas por trombofilias hereditárias em pacientes com e sem tromboembolismo venoso. Apesar do aumento de evidências, na literatura, sobre a associação de trombofilias congênitas e resultados obstétricos adversos, há ainda dúvida se pacientes trombofílicas com tromboembolismo venoso apresentam resultados maternos e neonatais piores que as pacientes trombofílicas sem tromboembolismo venoso. O estudo analisou 66 gestantes com trombofilias hereditárias, de forma retrospectiva observacional e comparativa, das quais 33 apresentavam tromboembolismo venoso e 36 o não apresentavam. Os principais desfechos relacionados a resultados maternos e neonatais adversos foram: pré-eclâmpsia grave, descolamento prematuro de placenta, restrição de crescimento fetal, natimortalidade, prematuridade e complicações hemorrágicas maternas. As trombofilias congênitas incluídas no estudo foram o fator V de Leiden (FVL), mutação da protrombina G20210A, mutação C677T do gene da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), deficiência de proteína S, deficiência de proteína C e deficiência de antitrombina. Ambos os grupos apresentaram características populacionais similares. A ocorrência de complicações maternas e fetais/neonatais foi similar nos dois grupos: pré-eclâmpsia grave (P=0,097), descolamento prematuro de placenta (P=0,478), restrição de crescimento fetal (P=0,868), natimortalidade (P=0,359), prematuridade (P=0,441) e complicações hemorrágicas maternas (P=0,478). Este estudo concluiu que a presença de tromboembolismo venoso em gestantes com trombofilia hereditária apresenta resultados maternos e neonatais semelhantes àquelas com trombofilias hereditárias sem tromboembolismo venoso. / The aim of this study was to evaluate differences in maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by inherited thrombophilias between patients with and without venous thromboembolism. Despite increasing evidence in the literature indicating an association between inherited thrombophilias and adverse obstetric outcomes, doubts remain whether thrombophilic patients with venous thromboembolism present poorer maternal and neonatal outcomes than thrombophilic patients without venous thromboembolism. In this retrospective, observational and comparative study, 66 pregnant women with inherited thrombophilias, including 33 with venous thromboembolism and 36 without thromboembolism, were investigated. The main end-points analyzed were severe pre-eclampsia, placental abruption, fetal growth restriction, stillbirth, preterm delivery, and maternal hemorrhagic complications. The congenital thrombophilias included in this study were factor V Leiden (FVL), prothrombin G20210A mutation, C677T mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, protein S deficiency, protein C deficiency, and antithrombin deficiency. The two groups were similar in terms of population characteristics. The frequency of maternal and fetal/neonatal complications was similar in the two groups: severe pre-eclampsia (P=0.097), placental abruption (P=0.478), fetal growth restriction (P=0.868), stillbirth (P=0.359), preterm delivery (P=0.441), and maternal hemorrhagic complications (P=0.478). This study concluded that venous thromboembolism in thrombophilic patients does not worsen maternal or neonatal outcomes when compared to thrombophilic patients without venous thromboembolism.

O objetivo do presente estudo foi avaliar a diferença de resultados maternos e neonatais em gestações complicadas por trombofilias hereditárias em pacientes com e sem tromboembolismo venoso. Apesar do aumento de evidências, na literatura, sobre a associação de trombofilias congênitas e resultados obstétricos adversos, há ainda dúvida se pacientes trombofílicas com tromboembolismo venoso apresentam resultados maternos e neonatais piores que as pacientes trombofílicas sem tromboembolismo venoso. O estudo analisou 66 gestantes com trombofilias hereditárias, de forma retrospectiva observacional e comparativa, das quais 33 apresentavam tromboembolismo venoso e 36 o não apresentavam. Os principais desfechos relacionados a resultados maternos e neonatais adversos foram: pré-eclâmpsia grave, descolamento prematuro de placenta, restrição de crescimento fetal, natimortalidade, prematuridade e complicações hemorrágicas maternas. As trombofilias congênitas incluídas no estudo foram o fator V de Leiden (FVL), mutação da protrombina G20210A, mutação C677T do gene da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), deficiência de proteína S, deficiência de proteína C e deficiência de antitrombina. Ambos os grupos apresentaram características populacionais similares. A ocorrência de complicações maternas e fetais/neonatais foi similar nos dois grupos: pré-eclâmpsia grave (P=0,097), descolamento prematuro de placenta (P=0,478), restrição de crescimento fetal (P=0,868), natimortalidade (P=0,359), prematuridade (P=0,441) e complicações hemorrágicas maternas (P=0,478). Este estudo concluiu que a presença de tromboembolismo venoso em gestantes com trombofilia hereditária apresenta resultados maternos e neonatais semelhantes àquelas com trombofilias hereditárias sem tromboembolismo venoso. / The aim of this study was to evaluate differences in maternal and neonatal outcomes in pregnancies complicated by inherited thrombophilias between patients with and without venous thromboembolism. Despite increasing evidence in the literature indicating an association between inherited thrombophilias and adverse obstetric outcomes, doubts remain whether thrombophilic patients with venous thromboembolism present poorer maternal and neonatal outcomes than thrombophilic patients without venous thromboembolism. In this retrospective, observational and comparative study, 66 pregnant women with inherited thrombophilias, including 33 with venous thromboembolism and 36 without thromboembolism, were investigated. The main end-points analyzed were severe pre-eclampsia, placental abruption, fetal growth restriction, stillbirth, preterm delivery, and maternal hemorrhagic complications. The congenital thrombophilias included in this study were factor V Leiden (FVL), prothrombin G20210A mutation, C677T mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, protein S deficiency, protein C deficiency, and antithrombin deficiency. The two groups were similar in terms of population characteristics. The frequency of maternal and fetal/neonatal complications was similar in the two groups: severe pre-eclampsia (P=0.097), placental abruption (P=0.478), fetal growth restriction (P=0.868), stillbirth (P=0.359), preterm delivery (P=0.441), and maternal hemorrhagic complications (P=0.478). This study concluded that venous thromboembolism in thrombophilic patients does not worsen maternal or neonatal outcomes when compared to thrombophilic patients without venous thromboembolism.

La drépanocytose est associée à un état d’hypercoagulabilité qui se manifeste sur le plan clinique par un risque augmenté de thromboses artérielles et veineuses. L’exploration de la coagulation chez les patients drépanocytaires montrait surtout une activation de la coagulation et des altérations des acteurs pro- et anticoagulants du système hémostatique. Les tests de coagulation globale de routine tels que l’aPTT et le PT sont peu sensibles aux états d’hypercoagulabilité. La fonction hémostatique globale des patients drépanocytaires était donc peu connue. Le test de génération de thrombine est un test de coagulation globale, sensible aux états d’hypo- et d’hypercoagulabilité, facile à réaliser de nos jours avec une bonne reproductibilité. Nous l’avons utilisé pour démontrer que la coagulation globale des enfants drépanocytaires était caractérisée par une accélération des réactions de formation de la thrombine et par une augmentation du potentiel de thrombine endogène. Nous avons par la suite montré que les taux élevés de microparticules pro-coagulantes et du facteur VIII chez les enfants drépanocytaires seraient les facteurs déterminant l’accélération des réactions de formation de thrombine tandis que la réduction de l’activité anticoagulante du système protéine C / protéine S serait le facteur déterminant l’augmentation du potentiel de thrombine endogène. Les marqueurs de l’hémolyse corrélaient significativement avec ces facteurs ainsi qu’avec les paramètres de génération de thrombine, suggérant que l’hémolyse serait le mécanisme pathologique à la base de l’augmentation du potentiel de génération de thrombine chez les enfants drépanocytaires. Les paramètres de génération de thrombine n’étaient pas significativement différents entre l’état de stabilité clinique et l’état de crise vaso-occlusive. Chez les enfants hétérozygotes composites, ces paramètres avaient des valeurs intermédiaires entre celles des enfants contrôles et celles des enfants drépanocytaires homozygotes. Près de 40 % des enfants drépanocytaires homozygotes avaient un potentiel hémostatique supérieur à la moyenne + 2DS des enfants contrôles du même âge. Ces enfants présentant une génération de thrombine élevée se distinguaient des autres par leur plus jeune âge, une plus grande intensité de l’hémolyse, une plus courte durée de traitement par l’hydroxyurée et des vélocités du flux sanguin au doppler transcrânien plus élevées. Ces données suggèrent davantage un lien entre le potentiel de génération de thrombine et la vasculopathie cérébrale chez les enfants drépanocytaires. L’analyse de 4 enfants ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques montrait une tendance à la réduction du potentiel de génération de thrombine et des autres altérations de la coagulation trois mois après la greffe. Le test de génération de thrombine permet une meilleure exploration de la coagulation globale des enfants drépanocytaires. Sa réalisation sur sang total permettrait une analyse plus globale en intégrant la participation des éléments figurés du sang particulièrement les globules rouges./<p>Sickle cell disease is associated with a hypercoagulable state that express clinically by an increased risk of arterial and venous thrombosis. The exploration of coagulation in sickle cell patients showed mainly activation of coagulation and alterations pro-and anticoagulants actors of the hemostatic system. Routine global testing of coagulation such as the prothrombin time and the activated partial thromboplastin time are insensitive to hypercoagulable states. The overall hemostatic function in sickle cell disease was so little known. The thrombin generation test is a test of overall coagulation. It is sensitive to both hypo- and hypercoagulable states. It is easy to perform nowadays with good reproducibility. We used it to demonstrate that the overall coagulation of sickle cell disease children was characterized by an acceleration of the reactions of thrombin formation and an increase of the endogenous thrombin potential. We have subsequently shown that high levels of procoagulant microparticles and high levels of factor VIII in children with sickle cell disease are the factors determining the acceleration of reactions leading to thrombin formation. Our results also showed that the reduced activity of the protein C / S anticoagulant pathway is a determining factor of the increased endogenous thrombin potential in sickle cell children. Markers of hemolysis correlated significantly with these factors as well as the parameters of thrombin generation, suggesting that hemolysis is probably the pathological mechanism underlying the increased potential for thrombin generation in children with sickle cell disease. Nearly 40% of children with homozygous sickle cell disease had their hemostatic potential above the mean + 2SD that of controls children of the same age. These children with high thrombin generation differed from others by their younger age, greater intensity of hemolysis, a shorter duration of treatment with hydroxyurea. They also had higher velocity of blood flow using transcranial Doppler. These data further suggest a potential link between thrombin generation and cerebral vasculopathy in children with sickle cell disease. Analysis of four children who received hematopoietic stem cells transplantation showed a tendency towards a reversibility of thrombin generation and other alterations of coagulation three months after the transplant. Thrombin generation assay allows a better exploration of the global coagulation of sickle cell disease children. Its realization on whole blood would be a more comprehensive analysis as it would integrate the participation of blood cells particularly red blood cells. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished