Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Departamento de Psicologia Clínica, Programa de Pós-Graduação em Psicologia Clínica e Cultura, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2013-11-20T14:20:57Z No. of bitstreams: 1 2013_MeirilaneNavesSilva.pdf: 2345899 bytes, checksum: 233285e4ffd7f3cefc1133c658a17a4d (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-12-19T11:34:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_MeirilaneNavesSilva.pdf: 2345899 bytes, checksum: 233285e4ffd7f3cefc1133c658a17a4d (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-19T11:34:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_MeirilaneNavesSilva.pdf: 2345899 bytes, checksum: 233285e4ffd7f3cefc1133c658a17a4d (MD5) / Contexto: o Transtorno Bipolar (TB) representa um grande problema para a saúde pública e para os profissionais de saúde mental. É um transtorno recorrente, crônico, grave, com baixa adesão ao tratamento e gera prejuízos sociais, relacionais, psicológicos e financeiros que afetam a pessoa acometida e seus familiares, o sistema de saúde e a sociedade. A ausência de uma avaliação precoce do transtorno e os erros diagnósticos contribuem para o agravamento do quadro e prognósticos menos favoráveis, deixando a pessoa desassistida ou em tratamentos inadequados. Realizar uma avaliação multidimensional e criteriosa para entender os processos nessa condição psicopatológica é fundamental, pois possibilita o planejamento de estratégias interventivas e psicoterapêuticas que melhor respondam às necessidades da pessoa e forneçam tratamentos mais adequados e eficazes. Objetivos: formular casos prototípicos com Transtorno Bipolar I por meio de categorias diagnósticas descritivas e psicodinâmicas. Método: a amostra foi composta por dez sujeitos, cinco mulheres e cinco homens com Transtorno Bipolar I confirmado por meio da Entrevista Clínica Semiestruturada - SCID I, versão pesquisa. Também foi realizada uma entrevista clínica psicodinâmica. A análise de conteúdo das categorias descritivas foi baseada nos critérios diagnósticos dos episódios depressivos e maníacos do DSM-IV-TR. A análise de conteúdo das categorias psicodinâmicas baseou-se em indicadores clínicos e mecanismos de defesa de natureza narcísica, maníaca ou melancólica. Resultados: a maioria dos sujeitos apresentou outros transtornos mentais comórbidos. Dois sujeitos apresentaram características narcisistas notáveis sem sintomas psicóticos; três apresentaram sintomas dissociativos, dos quais dois tinham sintomas psicóticos; cinco com sintomas psicóticos sem sintomas dissociativos. Nove sujeitos vivenciaram situações de violência física, sexual ou emocional durante idades precoces. Conclusões: as análises dos dados sugerem que: a) o diagnóstico precoce contribuiu para adesão ao tratamento, maior estabilização do quadro clínico e um prognóstico mais positivo; b) fortes traços de personalidade causaram impacto no curso do transtorno e na adesão aos tratamentos; c) há necessidade de se pesquisar a relação entre a ocorrência de eventos de vida e o desencadeamento dos episódios; d) o abuso sexual na infância e as experiências sexuais traumáticas interagem com o desenvolvimento de experiências dissociativas e apontam para a necessidade de se realizarem pesquisas sobre o impacto dessas experiências sobre a vida dessas pessoas. e) a presença de afetos intoleráveis foi observada em associação com comportamentos suicidas e pode aumentar o risco; f) as características da personalidade interagem na recorrência aos mecanismos de defesa e na manifestação sintomática; g) o diálogo entre a visão descritiva e a visão psicodinâmica, por meio da formulação de caso, nos possibilitou obter em curto prazo uma compreensão mais integrada do sujeito com a caracterização relevante para intervenção em crise de suas vulnerabilidades e a gravidade do caso. Também são discutidas as limitações deste estudo e as implicações para a prática clínica. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background: Bipolar Disorder (BD) is a major problem for public health and for mental health professionals. It is a recurrent, chronic and severe disorder with low treatment compliance. It generates harm to social, relational, psychological and financial resources that affect the person and the family under this condition, the health care system and the society. The absence of early assessment of the disorder and misdiagnoses contribute to the worsening of the condition and to less favorable prognosis, leaving the person unassisted or receiving inadequate treatment. It is critical to conduct a thorough and multidimensional assessment to understand the processes in this psychopathological condition, since it allows the planning of interventive and psychotherapeutic strategies that best meet the needs of the person, providing more appropriate and efficacious treatment. Objective: formulate prototypical cases with Bipolar I Disorder by diagnostic categories descriptive and psychodynamic. Method: The sample consisted of ten subjects, five women and five men with Bipolar I Disorder confirmed with Semi-structured Clinical Interview - SCID I, research version. A psychodynamic interview was also performed. Content analysis of descriptive categories was based on the diagnostic criteria for the DSM-IV-TR depressive and manic episodes. Content analysis of psychodynamic categories was based on clinical indicators and narcissistic, manic or melancholic defense mechanisms. Results: Most subjects had other comorbid mental disorders. Two subjects had prominent narcissistic features without psychotic symptoms; three had dissociative symptoms, two of which had psychotic symptoms; five had psychotic symptoms without dissociative features. Nine subjects experienced physical, sexual or emotional violence during early ages. Conclusion: analysis of the data suggests that: a) early diagnosis contributed to treatment adhesion, clinical stabilization and positive prognosis; b) strong personality traits impacted the course of the disorder and treatment adherence; c) there is need for research on the relationship between the occurrence of life events and the onset of episodes; d) the childhood sexual abuse and traumatic sexual experiences interact with the development of dissociative experiences and point to the need to carry out research on the impact of these experiences on the lives of these people; e) the presence of intolerable affects were observed in association with suicidal behavior and may increase risk; f) personality taits interact in the use of defense mechanisms and with symptomatic manifestation; g) the dialogue between the descriptive and psychodynamic view, through case formulation, allowed us to obtain, in the short term, a more integrated understanding of the subject with the characterization of vulnerabilities and the severity of the case relevant so crisis intervention. Also discussed are the limitations of this study and implications for clinical practice.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / Sepsis is defined as a systemic inflammatory response syndrome in response to an infection and may be involved as a risk factor for the development of psychiatric disorders. However, it is not yet well understood its pathophysiological and behavioral mechanism. Therefore, this study aimed to evaluate septic animals in the models of psychiatric disorders such as schizophrenia, depression and mania, assessing the neurotrophin levels, oxidative damage in lipids and protein carbonylation in brain structures and behavior as locomotor activity, social interaction , stereotyped movements, and anhedonia aversive memory. In this study adult male Wistar rats were used. The animals were submitted to the model of sepsis by cecal ligation and puncture (CLP), the animal model of schizophrenia by administration of ketamine intraperitoneally (ip) at different doses (5, 15, 25mg / kg) to the animal model mania, varied by chronic stress protocol (ECV) and the animal model of mania by administration of m-AMPH (ip) at several dose levels (0.25, 0.5, 1 mg / kg). In this study it was found that animals in the animal model of sepsis and administered ketamine at a dose 25 mg / kg showed an increase in locomotor activity and increased latency to first contact in the social interaction test. With the dose of 15 mg / kg ketamine animals showed an increase in stereotyped movements. As for the aversive memory, the animals administered ketamine learned, but less than in the control group. Septic animals submitted to ECV showed no anedônico behavior. The CLP animals when subjected to ECV protocol does not show decreased levels of BDNF, NGF and GDNF in hippocampus. Only in the hippocampus, the ECV decreased the damage to proteins in the CLP group. While the animals subjected to sepsis are not responding to effective dose of 1 mg / kg which induces hyperlocomotion in control animals. It was observed that the dose of 0.25 mg / kg of AMPH-m elevated NGF levels in the hippocampus in sham and CLP. Furthermore, the dose of 0.5 mg / kg of AMPH-m CLP group showed an increase in NGF levels in hippocampus. The dose of 0.25 and 0.5 mg / kg of AMPH-m showed an increase in GDNF protein levels when compared to the group receiving saline PLC. The dose of 1 mg / kg of AMPH-m did not increase the damage to lipids and proteins in the evaluated structure. Doses of 0.25 and 1 mg / kg of AMPH-m damage decreased in the striatum proteins. It was therefore concluded that these animal models of psychiatric disorders, sepsis predisposes the animal model of schizophrenia behaviorally, while depressive disorders and mania did not occur, though in some chemistries, such as neurotrophin levels, we suggest that sepsis predisposes to these disorders. / Sepse é definida como a síndrome da resposta inflamatória sistêmica em resposta a uma infecção, podendo estar envolvida como fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. No entanto, ainda não está bem esclarecido seu mecanismo fisiopatológico e comportamental. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar animais sépticos submetidos a modelos de transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia, depressão e mania, também foram avaliados os níveis de neurotrofinas, dano oxidativo em lipídeos e carbonilação de proteínas em estruturas cerebrais. Também foram avaliados os parâmetros comportamentais tais como a atividade locomotora a interação social, os movimentos estereotipados, a memória aversiva e a anedonia. Neste estudo foram utilizados ratos Wistar machos adultos. Os animais foram submetidos ao modelo de sepse, através da ligação e perfuração cecal (CLP), em modelo animal de esquizofrenia, através da administração de cetamina intraperitoneal (i.p) em diferentes doses ( 5; 15; 25mg/kg). No modelo animal de mania, através do protocolo de estresse crônico variado (ECV), já no modelo animal de mania o mesmo foi realizado através da administração de m-AMPH (i.p.) em diferentes doses (0,25; 0,5; 1mg/kg). Nesse estudo verificou-se que os animais submetidos ao modelo animal de sepse, com a administração de cetamina na dose 25mg/kg, apresentaram aumento na atividade locomotora e aumento no tempo de latência ao primeiro contato no teste de interação social. Na dose de 15mg/kg de cetamina os animais apresentaram aumento nos movimentos estereotipados. Quanto à memória aversiva, os animais administrados com cetamina aprenderam, porém menos, em relação ao grupo controle. Os animais sépticos submetidos ao ECV não mostraram comportamento anedônico. Os animais do grupo CLP quando submetidos ao protocolo de ECV não apresentaram diminuição dos níveis de BDNF, NGF e GDNF em hipocampo. Somente em hipocampo, o ECV diminuiu o dano a proteínas no grupo CLP. Enquanto que os animais submetidos à sepse, não responderam na dose efetiva de 1mg/kg que induz hiperlocomoção nos animais controles. Observou-se que a dose de 0,25 mg/kg de m-AMPH elevou os níveis de NFG no hipocampo no grupo sham e no grupo CLP. Além disso, a dose de 0,5 mg/kg de m-AMPH no grupo CLP apresentou aumento dos níveis de NGF em hipocampo. A dose de 0,25 e 0,5 mg/kg de m-AMPH apresentou um aumento dos níveis proteicos de GDNF quando comparados ao grupo CLP que recebeu salina. A dose de 1mg/kg de m-AMPH não aumentou o dano a lipídeos e proteínas nas estruturas avaliadas. As doses de 0,25 e 1 mg/kg de m-AMPH diminuíram o dano a proteínas em estriado. Concluiu-se então, que nesses modelos animais de transtornos psiquiátricos, a sepse, pré dispõe no modelo animal de esquizofrenia somente a alterações comportamentais, enquanto que no transtorno depressivo e na mania isso não ocorreu. Porém em algumas análises bioquímicas, como nos níveis de neurotrofinas sugere-se que a sepse predispõe a estes transtornos.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde. / Bipolar disorder (BD) presents a complex alternating clinical course with recurrent mood switches including manic and depressive episodes making the development of an adequate animal model challenging. Ouabain, a potent Na+K+ATPase inhibitor, intracerebroventricular (i.c.v) administration in preclinical models has been suggested as a model of mania. However, to date, there are no models that mimic mood episodes, mania and depression, in the same animal. The aim of our study was to evaluate manic- and depressive-like behaviors and cognitive, physiological and neurochemical alterations after a single ouabain i.c.v administration in Wistar rats. Moreover, evaluate the effects of the mood stabilizers, lithium (Li) and valproate (VPA), and the antidepressant imipramine (IMI) on behavioral, physiological and neurochemical alterations induced by ouabain. Spontaneous locomotor activity behavior in rats was significantly increased 7 days after ouabain injection compared to control, while Li and VPA reversed this ouabaininduced manic-like behavior. Locomotor activity returned to its basal levels 14 days after ouabain injection. However, 14 days after ouabain injection, was observed depressive-like behavior in the animals, such as increase in the immobility time in the forced-swimming test and decrease in the sucrose consumption. The IMI treatment and the adjunctive treatment of Li or VPA with IMI reversed the depressive-like behavior induced by ouabain. However, Li or VPA, per se, partially reversed these behavioral alterations induced by ouabain. Additionally, depressive-like animals showed cognitive impairment in the inhibitory avoidance task and in the object recognition task. The adrenal gland weight was increased after ouabain administration, which was accompanied by an ACTH serum level increased in the depressive-like animals. Li, VPA or the adjunctive treatment of Li or VPA with IMI were able to reverse the adrenal weigh increased induced by ouabain. The mood stabilizers and the adjunctive treatment of mood stabilizer, Li or VPA plus IMI reversed the ACTH levels increased induced by ouabain. Ouabain decreased the levels of pro-BDNF, BDNF, TrkB and CREB in the brains of rats after i.c.v administration; however this effect varies depending of the experimental protocol and the brain region evaluated. The ouabain administration induced oxidative damage and antioxidant enzymes alterations in the frontal cortex and hippocampus of rats, and Li was able to reverse these impairments. We propose that the ouabain i.c.v administration in preclinical models may be not only a model for manic episodes but also for depressive ones because our results strongly support that ouabain administration leads to a depressive-like phenotype. Another important point is that the proposed model in this study mimics important neurochemical changes, such as oxidative stress and BDNF pathway alterations, which are also seen in bipolar patients. / O transtorno bipolar (TB) é uma condição psiquiátrica complexa, caracterizada por mudanças recorrentes do humor, incluindo episódios maníacos, depressivos e mistos. Este complexo curso clínico faz com que o desenvolvimento de um modelo animal de TB adequado seja um desafio para os pesquisadores da área. Dentre outros modelos, a administração intracerebroventricular (i.c.v) de ouabaína, um potente inibidor da enzima Na+K+ATPase, em ratos tem sido considerado um bom modelo animal de mania. Entretanto, ainda não existem modelos de experimentação que mimetizam sintomas de ambos os polos do humor, mania e depressão, em um mesmo animal. O objetivo do presente estudo foi avaliar comportamentos tipo-maníaco e tipo-depressivo e alterações cognitivas, neuroquímicas e fisiológicas após a administração i.c.v de ouabaína em ratos Wistar. Além disso, avaliar os efeitos dos estabilizadores do humor, lítio (Li) e valproato (VPA) e do antidepressivo imipramina (IMI) sobre as alterações comportamentais, neuroquímicas e fisiológicas induzidas pela ouabaína. Nossos resultados mostraram que, 7 dias após a administração i.c.v de ouabaína, os animais apresentaram hiperlocomoção no teste do campo aberto e que o tratamento com Li ou VPA reverteu este efeito.Posteriormente, foi demonstrado que 14 dias após a administração i.c.v de ouabaína, não houve alteração locomotora dos animais no teste do campo aberto, porém os animais apresentaram comportamento tipo-depressivo, indicado pelo aumento do tempo imobilidade no teste do nado forçado e diminuição do consumo de sacarose no teste de anedonia. O tratamento com Li, VPA, IMI ou o tratamento combinado IMI com Li ou VPA reverteram as alterações comportamentais tipo-depressivas induzidas pela ouabaína, exceto o tratamento com Li ou VPA que reverteram parcialmente o comportamento tipo-anedônico nos animais. A ouabaína causou dano cognitivo tanto no teste da esquiva inibitória quanto no teste de reconhecimento de objetos, 14 dias após a administração i.c.v de ouabaína. Além disso, houve um aumento do peso da glândula adrenal, bem como um aumento dos níveis de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no soro destes animais. Li, VPA, IMI ou o tratamento adjunto de Li ou VPA com IMI reverteram a diminuição dos níveis de ACTH induzida pela ouabaína. Enquanto que somente Li, VPA ou o tratamento combinado dos estabilizadores do humor, Li ou VPA, com IMI conseguiram reverter o aumento da glândula adrenal induzida pela ouabaína. A ouabaína diminuiu os níveis de pró-BDNF, BDNF, receptor TrkB e pCREB; entretanto, essas alterações variaram de acordo com o protocolo experimental e com a estrutura cerebral avaliada. A ouabaína, em ambos os protocolos experimentais, aumentou o dano oxidativo, a proteínas e a lipídeos, e alterou a atividade das enzimas antioxidantes no cérebro dos animais. O tratamento com Li reverteu todos os danos oxidativos e as alterações nas enzimas antioxidantes induzidas pela ouabaína. Juntos os resultados do presente estudo indicam que a administração i.c.v de ouabaína em modelos pré-clínicos pode ser não somente um modelo para episódios tipo-maníacos, mas, também para episódios tipo-depressivos, já que a administração de ouabaína induz também o fenótipo tipo-depressivo. Outro ponto importante é que o modelo proposto no presente estudo também mimetiza alterações neuroquímicas importantes, como o estresse oxidativo e alterações na via de BDNF, ambos vistos em pacientes bipolares.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2010. / Submitted by Luiza Moreira Camargo (luizaamc@gmail.com) on 2011-06-10T18:18:31Z No. of bitstreams: 1 2010_JoaoValmocirdoNascimentoMaciel.pdf: 1264703 bytes, checksum: 8220a18592c3137d25c62d079b5dadd4 (MD5) / Approved for entry into archive by Elna Araújo(elna@bce.unb.br) on 2011-06-16T23:14:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_JoaoValmocirdoNascimentoMaciel.pdf: 1264703 bytes, checksum: 8220a18592c3137d25c62d079b5dadd4 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-06-16T23:14:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_JoaoValmocirdoNascimentoMaciel.pdf: 1264703 bytes, checksum: 8220a18592c3137d25c62d079b5dadd4 (MD5) / A incidência do Transtorno do Humor Bipolar (THB) em pacientes de ambulatório psiquiátrico da rede pública e consultório particular na capital do Tocantins foi o objeto da pesquisa descritiva realizada com o levantamento censitário de pacientes atendidos durante os anos de 2007 e 2008, onde haviam sido diagnosticados 359 pessoas com THB em estudo transversal, caracterizado pela inclusão de variáveis demográficas de procedência, sexo, estado civil e naturalidade; variáveis de saúde mental incluindo história familiar, tipo de diagnóstico I ou II de THB, intento suicida e quantidade de medicamentos em uso. Os resultados apontaram que 40,1% dos pacientes eram naturais do Tocantins e 59,9% de outros estados; 73% do sexo feminino e 86,4% solteiros. O uso de medicamentos teve uma freqüência de distribuição da seguinte forma, conforme observado nos prontuários; 54,9% sujeitos faziam uso de estabilizantes de humor; 20,1% utilizavam antidepressivos; 13,4% dos casos valiam-se de antipsicóticos atípicos enquanto 3,2% faziam uso de antipsicóticos típicos; 9,7% utilizavam ansiolíticos e hipnóticos e ainda 2,8% consumiam outros tipos de medicamentos não especificados. Do diagnóstico, 60,2% eram do tipo I e 39,8% do tipo II do THB. A ideação suicida foi relatada por 21,4% dos sujeitos e 13,6 chegaram a cometer tentativas suicidas. A interpretação dos resultados revela a correlação entre condições sócio-ambientais, familiares e outros fatores psicossociais e a incidência do transtorno do humor bipolar, enfatizando ainda uma condição peculiar apontada pela característica migrante de Palmas, onde quase dois terços da população é proveniente de outras localidades e este fato se associa a uma possível elevação de riscos do desencadeamento desses transtornos, indicando a necessidade de novos estudos para propor o planejamento de ações em saúde pública. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / This paper examines the incidence of Bipolar Disorder (BD) in psychiatric outpatients in public mental health services and a private office in the capital of Tocantins. As sample it was censured people who have seen a psychiatrist between 2007 and 2008 - 359 patients had been diagnosed with BD, within this sample a crosssectional study was conducted, including demographic variables: origin, sex, marital status and birthplace; and mental health variables: family history, type I or II of BD, suicidal intent and quantity of medication. Data analysis showed that 40.1% of patients were from Tocantins and 59.9% from other states, 73% female and 86.4% single. Medical reports were reviewed in order to find out frequency of medication in treatment, it presented the following results: 54.9% were using mood stabilizers, 20.1% used antidepressants, 13.4% used atypical anti-psychotics, 3.2% made use of typical anti-psychotics, 9.7% used hypnotics and tranquilizers, and yet 2.8% used other types of drugs not specified. From the group who was diagnosed by suffering from BD, 60.2% were type I and 39.8% type II. Suicidal impulses were reported by 21.4%, and 13.6% of the patients came to commit suicidal attempts. The examination of results shows correlation among socio-environmental, family matters and other psychosocial factors, and the incidence of bipolar disorder, emphasizing a unique condition faced in Palmas, which is its migrant characteristic - nearly two thirds of the population in this city is from other cities/states, and this fact is associated with a possible risk increase of triggering this disorder, suggesting that further studies proposing public health planning are needed.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde / Mood disorders are considered important causes of morbidity and mortality worldwide. Major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD) are among the two most prevalent and severe mood disorders. In addition, a large proportion of psychiatric patients affected with these disorders do not satisfactorily respond to available drugs. Studies suggest the involvement of different pathophysiological mechanisms, among them is oxidative stress. Therefore, this study examined the effects of antioxidants N-acetylcysteine (NAC) and/or deferoxamine (DFX) on behavior parameters and oxidative stress in the brain of rodents subjected to an animal model of depression induced by chronic mild stress (CMS) in rats or an animal model of mania induced by paradoxal sleep deprivation (PSD) in mice. The animals were treated for seven days with saline (SAL), NAC, or NAC + DFX, and subjected to CMS or PSD protocols. After the locomotor activity testing and sweet food consumption in the CMS protocol or locomotor activity on the PSD protocol, brain tissue samples were dissected from animals of both protocols and used to evaluate the oxidative stress parameters. Behavioral results showed that CMS induced anhedonia in rats and PSD induced hyperactivity in mice, behaviors depressive-like and manic-like, respectively. In addition, CMS and PSD protocols increased lipid peroxidation and oxidative damage to proteins and changes in antioxidant enzymes in rodent brain tissue. Taken together, these results suggest that the combined treatment of NAC and DFX may be effective in the treatment of depression-like and manic-like behavioral symptoms and oxidative stress in rodents. / Os transtornos do humor são considerados importantes causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. O transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB) encontram-se entre os dois mais severos e prevalentes transtornos do humor. Além disso, uma grande parcela dos pacientes psiquiátricos acometidos com esses transtornos não respondem satisfatoriamente aos fármacos disponíveis. Estudos sugerem o envolvimento de diferentes mecanismos fisiopatológicos, entre eles encontra-se o estresse oxidativo. Portanto, este estudo avaliou os efeitos de agentes antioxidantes, N-acetilcisteína (NAC) e/ou deferoxamina (DFX), sobre os parâmetros de comportamento e estresse oxidativo no cérebro de roedores submetidos a um modelo animal de depressão induzido por estresse crônico moderado (ECM) em ratos ou a um modelo animal de mania induzido por privação do sono paradoxal (PSP) em camundongos. Os animais foram tratados por sete dias com solução salina (SAL), NAC, DFX ou NAC + DFX, sendo submetidos aos protocolos de ECM ou PSP. Após os testes de atividade locomotora e de consumo de alimento doce no protocolo de ECM ou de atividade locomotora no protocolo de PSP, amostras de tecido cerebral foram dissecadas dos animais de ambos os protocolos e utilizadas para avaliar os parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados comportamentais demonstraram que ECM induziu a anedonia nos ratos e a PSP induziu hiperatividade nos camundongos, comportamentos do tipo depressivo e do tipo maníaco, respectivamente. Além disso, os protocolos de ECM e PSP aumentaram a peroxidação lipídica e o dano oxidativo às proteínas, bem como alterações nas enzimas antioxidantes em tecido cerebral de roedores. Em conjunto, estes resultados sugerem que o tratamento associado de NAC e DFX parece ser efetivo no tratamento de sintomas comportamentais do tipo depressivo e do tipo maníaco e de estresse oxidativo em roedores.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Os transtornos neuropsiquiátricos, que incluem distúrbios neurológicos e psiquiátricos, são responsáveis por 13% da carga global de doenças. Dentre eles, a depressão e o transtorno bipolar possuem um número bastante representativo de pacientes. Diversos estudos têm demonstrado que esses dois transtornos são acompanhados de um representativo dano cognitivo, afetando principalmente a memória e causando um prejuízo na qualidade de vida dos pacientes. Apesar da gravidade desses transtornos, ainda existe uma lacuna muito grande no tratamento e na eficácia terapêutica de antidepressivos e estabilizadores de humor, sendo de extrema importância o estudo de novos compostos e novas abordagens terapêuticas. Esses transtornos possuem uma neurobiologia complexa e pouco conhecida, porém algumas vias parecem estar envolvidas na sua fisiopatologia. As neutrofinas são proteínas relacionadas á plasticidade, crescimento e sobrevivência neuronal, sendo o fator neurotófico derivado do cérebro (BDNF), fator neurotrófico do nervo (NGF) e fator neurotófico derivado da glia (GDNF) os fatores neurotróficos mais importantes e é cada vez mais relatada alterações nos níveis dessas proteínas em pacientes com transtornos do humor. Estudos mostram que o butirato de sódio, um inibidor de histonas deacetilases, é capaz de controlar o comportamento e cognição através da modulação de mecanismos epigenéticos, e por esse motivo seus efeitos antidepressivos e antimaníacos têm sido estudado para sua aplicação como um possível agente terapêutico para os transtornos do humor. Portanto, o presente estudo tem como objetivo avaliar os efeitos do tratamento com butirato de sódio em ratos Wistar adultos, sobre os parâmetros comportamentais e níveis de BDNF, NGF e GDNF em cérebro de ratos submetidos a modelos animais de mania e depressão. Para isso, dois grupos de animais foram submetidos aos modelos animais de depressão induzido por estresse crônico moderado ou privação materna e tratados com injeções intraperitoneais de butirato de sódio durante sete dias. Após o tratamento, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de campo aberto e nado forçado e o teste de memória de reconhecimento de objetos seguidos pela avaliação de BDNF, NGF e GDNF no hipocampo. Um terceiro grupo de animais foi submetido ao modelo animal de mania induzido por ouabaína e tratado durante sete dias com butirato de sódio. Após o tratamento os animais foram submetidos ao teste do campo aberto seguido pela avaliação de BDNF, NGF e GDNF no hipocampo e córtex pré-frontal. Os animais submetidos ao modelo animal de depressão apresentaram tempo de imobilidade aumentado no teste de nado forçado, assim como prejuízo na memória de curta e longa duração, porém o tratamento com butirato reverteu esses danos. O modelo de mania causou hiperatividade nos ratos e o tratamento com butirato também reverteu esse comportamento. Ambos os modelos, de depressão e mania, reduziram os níveis de neurotrofinas em todas as estruturas cerebrais e o tratamento com butirato foi capaz de reverter total ou parcialmente essa redução. Como o butirato de sódio facilita a transcrição gênica inibindo as histonas deacetilase, pode-se sugerir que os efeitos antimaníacos e antidepressivos do butirato de sódio se devem ao aumento da transcrição e níveis das neurotrofinas no cérebro. Estes resultados ressaltam a importância de mais estudos com histonas deacetilases em modelos animais para melhor elucidar o papel da epigenética na fisiopatologia e tratamento dos transtornos do humor.

Tese de Doutorado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para a obtenção do título de doutor em Ciências da Saúde. / O transtorno bipolar (TB) é um transtorno psiquiátrico grave associado com comprometimento social e funcional. Alguns estudos sugerem o envolvimento do estresse oxidativo e de processos inflamatórios na fisiopatologia do TB. A privação do sono paradoxal (PSP) em camundongos tem sido considerada um bom modelo animal de mania porque induz comportamentos do tipo maníaco, bem como produz alterações neuroquímicas observadas em pacientes bipolares. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da administração de Li sobre o comportamento, parâmetros de estresse oxidativo e do eixo hipotálamo-hipóse-adrenal (HHA) e níveis de citocinas na periferia e cérebro de camundongos submetidos a um modelo animal de mania induzida pela PSP. Os resultados mostraram que a PSP induziu hiperatividade em camundongos, o que é considerado um comportamento do tipo maníaco. A PSP aumentou a peroxidação lipídica e o dano oxidativo ao DNA, além de causar alterações nas enzimas antioxidantes no córtex frontal, hipocampo e soro dos camundongos. Além disso, a PSP aumentou os níveis das citocinas: interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-10 e TNF-α no cérebro dos camundongos. A PSP aumentou, também, os níveis de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e de corticosterona no sangue dos animais. O tratamento com Li preveniu o comportamento maníaco, os danos oxidativos, as alterações nas citocinas e as alterações nos níveis de ACTH e corticosterona induzidas pela PSP. O aprimoramento de nosso entendimento sobre os danos oxidativos em biomoléculas, mecanismos antioxidantes e alterações do sistema inflamatório apresentadas nos modelos animais de mania são importantes para ajudar a melhorar nosso conhecimento sobre a fisiopatologia do TB e sobre os mecanismos de ação dos estabilizadores do humor.