El objetivo del presente estudio fue diagnosticar las lesiones histopatológicas del pulmón, hígado, riñón y bazo pertenecientes a pihuichos ala amarilla (Brotogeris versicolurus), decomisados durante los meses de octubre a noviembre del 2009 en la ciudad de Lima e indicar cuales fueron las más frecuentes. Se evaluaron láminas histopatológicas, de los 18 tejidos fijados en formol, procesadas con métodos convencionales y teñidas con Hematoxilina & Eosina en el Laboratorio de Histología, Embriología y Patología Animal de la FMV-UNMSM. Los resultados indican que las lesiones más frecuentes en el pulmón fueron los trastornos circulatorios con el 77.8% de congestión y hemorragia (14/18), siendo la segunda más frecuente la antracosis con 66.7% (12/18), seguido de los trastornos inflamatorios con el 61.1% (11/18), de las cuales el 22.2% (4/18) están asociadas a hongos, 38.9% (7/18) se asociaron a bacterias. A nivel hepático la congestión 77.8% (14/18) fue la lesión más frecuente seguida de la hepatosis con hemosiderosis 50% (9/18). A nivel renal la nefrosis fue observada en 100% (18/18), en un caso se observó corpúsculos de inclusión intracelular eosinofílicos tipo Cowdry A, el cual se asocia a la enfermedad de Pacheco. De los trastornos circulatorios el 66.7% (12/18) presentó congestión. En cuanto a la inflamación el 27.8% (5/18) fueron glomerulonefritis no supurativas agudas, siendo 11.1% (2/18) membranoproliferativas, 5.6% (1/18) fue difusa, 5.6% (1/18) fue multifocal y 5.6% (1/18) fue focal. A nivel esplénico el 55.6% (10/18) presentó hemosiderosis seguido del edema 33.3% (6/18), y la hiperplasia 22.2% (4/18), también hubo depleción linfoide 16.7% (3/18). Se concluye que los pihuichos ala amarilla están predispuestos a diferentes noxas.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / Este trabajo ha buscado revelar en equinos Fina Sangre de Carrera (FSC), una asociación entre la Hemorragia Pulmonar Inducida por Ejercicio (HPIE) y la concentración de diferentes proteínas sanguíneas. En dos grupos de equinos FSC, uno compuesto por caballos sangradores y otro por caballos no sangradores, clasificados por endoscopia, se determinó proteinemia total, albuminemia, globulinemia y fibrinogenemia. Las muestras sanguíneas fueron obtenidas en reposo y una hora después de un ejercicio físico de intensidad máxima. Los resultados fueron analizados mediante un ANOVA. En reposo no se detectaron diferencias entre grupos para ninguna de las variables analizadas (p > 0,05). Posterior al ejercicio hubo una disminución en la fibrinogenemia respecto del reposo previo, sólo en el grupo sangrador (p < 0,01). Esto provocó finalmente una menor fibrinogenemia en el grupo sangrador respecto del no sangrador (p < 0,01). Los resultados indicaron que la concentración de proteínas totales, albúmina y globulinas, no tendrían relación con las causas o consecuencias de la HPIE, ni sufrirían alteraciones detectables una hora después del ejercicio. Por su parte, la fibrinogenemia no estaría relacionada con las causas de la HPIE, sino que esta última sería causa de la disminución de la fibrinogenemia. Esta disminución constituyó un signo que podría llegar a servir como herramienta de diagnóstico de la HPIE.

Influencia de la linfadenectomía mediastínica en el pronóstico del cáncer de pulmón no célula pequeña. La afectación ganglionar mediastínica es el principal factor pronóstico en el cáncer de pulmón. Una estadificación correcta y lo más precisa posible permite tratar al paciente después de la cirugía de la forma más idónea. Hipótesis y Objetivos: Conocer la diferencia entre la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad de los pacientes con ganglios mediastínicos positivos y negativos. Valorar el papel de la extensión de la linfadenectomía para realizar una estadificación más correcta. Determinar si la linfadenectomía extensa mejora la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en función del número de ganglios obtenidos. Pacientes y Métodos: Estudio retrospectivo de 485 pacientes consecutivos operados por cáncer de pulmón entre 1995 y 2001. Se analizan los ganglios mediastínicos resecados. Los grupos en función del factor T se dividen en dos según el número de ganglios resecados (<10 y ? 10). El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS ver. 12 en entorno Windows. Se realizan tablas de contingencia utilizando el estadístico Chi Cuadrado y test exacto de Fisher, para analizar las diferencias entre la distribución conjunta de las variables cualitativas. Para el análisis de la supervivencia y del tiempo libre de enfermedad se utilizó el método de Kaplan-Meier. Para comparar las diferentes curvas de supervivencia y tiempo libre de enfermedad se utilizaron las pruebas de hipótesis log-rank, Breslow y Tarone-Ware. Con el fin de encontrar posibles asociaciones entre los diferentes factores pronósticos y el tiempo libre de enfermedad o supervivencia, se aplicó el modelo de Cox obteniendo los diferentes HR (Hazard Ratio) y su intervalo de confianza al 95%, Resultados: La media de ganglios resecados fue de 11,16 ganglios (0-48). A mayor numero de ganglios resecados mayor porcentaje de ganglios positivos se obtienen (diferencias estadísticamente significativas, 38,85% de pacientes con ganglios positivos en el grupo de <10 ganglios resecados y 61,14% en el de ?10 ganglios resecados). La supervivencia a 5 años de toda la serie es del 40% y la de los pacientes que presentan algún ganglio positivo a los 5 años disminuye hasta el 21%. El análisis univariante de la supervivencia con las variables estudiadas objetiva que la resección de mayor número de ganglios es un factor protector, disminuyendo el riesgo de muerte. La presencia de ganglios positivos es un factor de riesgo para la supervivencia. En el análisis multivariante se observa que el número de ganglios resecados se comporta también como factor protector tanto en la supervivencia (HR 0,97, I.C. 95%: 0,95-0,99, p=0,001) como en el tiempo libre de enfermedad (HR 0,97, I.C. 95%: 0,96-0,99, p=0,004) disminuyendo el riesgo de recidiva. En los pacientes con ganglios mediastínicos negativos la mediana de supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en los que se resecaron más de 10 ganglios es mejor que en el grupo en el que se resecaron menos de 10 ganglios (diferencias estadísticamente significativas). En los pacientes con ganglios mediastínicos positivos la mediana de supervivencia y el tiempo libre de enfermedad en los que se resecaron más de 10 ganglios es mejor que en el grupo en el que se resecaron menos de 10 ganglios (diferencias estadísticamente significativas). Conclusiones: La supervivencia y el tiempo libre de enfermedad de los pacientes con ganglios mediastínicos positivos es menor. La probabilidad de encontrar algún ganglio mediastínico positivo aumenta en el grupo de pacientes con una linfadenectomía más extensa. En toda la serie los pacientes en los que se resecaron más de 10 ganglios presentan mejor supervivencia y tiempo libre de enfermedad. La linfadenectomía mediastínica completa estadifica mejor y mejora la supervivencia y el tiempo libre de enfermedad, por lo que debe de recomendarse como un paso fundamental en el tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón. / Influence of the mediastinal lymphadenectomy in non small cell lung cancer prognosis. Mediastinal lymph node involvement is the main prognostic factor in lung cancer. The most accurate staging allows giving the patient the most suitable postoperative treatment. Hypothesis and Objectives: To know the difference between survival and disease free survival of patients with positive and negative mediastinal lymph nodes. To evaluate the role of the extension of the lymphadenectomy to make a more correct staging. To determine if an extensive lymphadenectomy, based on the number of obtained lymph nodes improves survival and disease free survival. Patients and Methods: Retrospective study of 485 consecutive lung cancer patients operated between 1995 and 2001. The mediastinal lymph nodes resected are analyzed. The groups based on factor T are divided in two subgroups according to the number of lymph nodes resected (<10 and ? 10). Statistical analysis was carried out by using SPSS ver. 12 software. Contingency tables are made using the statistical Square Chi and exact test of Fisher, to analyze the differences between the joint distribution of the qualitative variables. For the analysis of survival and disease free survival we used Kaplan-Meier's method. In order to compare the different curves from survival and disease free survival we used log-rank, Breslow and Tarone-Ware hypothesis tests. To find possible associations between the different prognostic factors and disease free survival or survival, the model of Cox was applied obtaining different (Hazard Ratio) and their 95% confidence interval. Results: The average of lymph node resected was of 11.16 (0-48). A greater percentage of positive lymph nodes are obtained when a greater number of lymph nodes are resected (statistically significant differences, 38.85% of patients with positive lymph nodes in the group of <10 lymph nodes resected and 61.14% in the one of ?10 lymph nodes resected). The 5-year survival rate of all the patients is 40%. The 5-year survival rate of patients with positive mediastinal lymph nodes diminishes until 21%. Survival univariante analysis shows that the resection of a great number of lymph nodes is a protective factor, reducing the death risk. The presence of positive lymph node is a risk factor. In a multivariant analysis it is observed that the number of resected lymph nodes also behaves like protective factor as much in survival (HR 0.97, I.C. 95%:0,95 - 0.99, p=0,001) like in disease free survival (HR 0.97, I.C. 95%:0,96 - 0.99, p=0,004) diminishing the relapse risk. Median survival and disease free survival of patients with negative mediastinal lymph nodes is better in the group of patients with more than 10 lymph nodes resected (statistically significant differences). Median survival and disease free survival of patients with positive mediastinal lymph nodes is better in the group of patients with more than 10 lymph nodes resected (statistically significant differences). Conclusions: Survival and disease free survival of patients with positive mediastinal lymph nodes are worse. The probability of finding some positive mediastinal lymph node increases with a more extensive lymphadenectomy. Median survival and disease free survival of all patients with more than 10 lymph nodes resected are better. A complete mediastinal lymphadenectomy provides a better staging and improves survival and disease free survival. This is the reason why it must be recommended like a fundamental step in the surgical treatment of lung cancer.

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El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentes a escala mundial, representa el 15-20% de todas las neoplasias. La radioterapia forma parte del tratamiento radical del cáncer de pulmón, la forma de administración más frecuente, es combinada con la quimioterapia en los estadios de enfermedad localmente avanzada (IIIA-IIIB), lo que supone un 35-40% de los casos en el momento del diagnóstico. La mayor limitación para este tratamiento es la toxicidad aguda esofágica. Los objetivos del presente trabajo son: 1-Detectar los pacientes con cáncer de pulmón tratados con esquemas que combinan la quimio y la radioterapia que presentan un mayor riesgo de desarrollar esofagitis aguda.2-Analizar el papel de la glutamina como agente preventivo de la toxicidad esofágica aguda secundaria a la radioterapia.3-Determinar los factores predictivos de la esofagitis aguda radioinducida.4-Evaluar la capacidad predictiva del parámetro resultante.El análisis de estos objetivos se concretó en la publicación de dos artículos en el Int J Radiat Oncol Biol. Phys; así, para tratar de responder a los dos primeros objetivos, se realizó un primer estudio piloto, en el que se incluyeron 75 pacientes tratados con radio y quimioterapia (secuencial en 26 casos y concomitante en 49 casos) a los que se administró suplementos de glutamina oral a dosis de 30 gr/día.Para evaluar los dos últimos objetivos, se han analizado prospectivamente los datos de 100 pacientes tratados con radio-quimioterapia concomitante. En ambos estudios, la toxicidad esofágica se ha valorado según la escala de la RTOG, se han recogido las necesidades analgésicas de los pacientes y se han analizado los siguientes parámetros dosimétricos: longitud y volumen de esófago en el campo irradiado, porcentaje de volumen esofágico tratado con una dosis &#8805;10, &#8805;20, &#8805;30, &#8805;35, &#8805;40, &#8805;45, &#8805;50, &#8805;55 y &#8805;60 Gy, las dosis máxima y media administradas al esófago. Además se ha creado un índice de esofagitis propio, para valorar la toxicidad a lo largo del tiempo. Se ha empleado el análisis mediante curvas ROC para evaluar el parámetro predictivo resultante. Las conclusiones objetivadas fueron:1-La administración concomitante de la radio y la quimioterapia produce un aumento de los efectos secundarios a nivel esofágico respecto a su administración secuencial.2-Los suplementos nutricionales de Glutamina oral administrados de forma precoz y mantenida a los pacientes tratados con esquemas de quimio y radioterapia concomitante podrían tener un papel protector sobre la mucosa esofágica, disminuyendo y retrasando la aparición de la esofagitis aguda.3-El V50 (% de volumen esofágico que recibe una dosis superior o igual a 50 Gy) es el factor dosimétrico que muestra una mejor correlación con los parámetros de esofagitis aguda analizados: duración de la esofagitis (p= 0,01); duración de la esofagitis grado 1 (p= 0,01); analgesia máxima requerida (p= 0,01); índice de esofagitis (p= 0,02) y esofagitis de grado superior o igual a 1 (p= 0,05).4-El 30 % del volumen de esófago que recibe una dosis superior o igual a 50 Gy, es el factor predictivo asociado de forma significativa con la esofagitis aguda de grado superior o igual a 1 y con la analgesia máxima requerida. Existe una asociación no significativa con la esofagitis aguda de grado superior o igual a 2. / Lung cancer is the most frequent cause of cancer death worldwide and its global incidence has been steadily increasing during recent decades. Radiotherapy constitutes one of the main treatment modalities in lung cancer and is indicated, combined with chemotherapy, in around three-quarters of all lung cancer patients. As a result of increasing use of multimodality treatment approaches, esophagitis has emerged as a significant dose-limiting toxicity. The objectives of this work are:1-Detect lung cancer patients treated with chemo-radiotherapy with higher risk of esophagitis.2-Asses the role of Glutamine in the prevention of acute esophageal toxicity (AET) caused by radiation.3- Determine the dose volumetric parameter predictive of acute esophagitis.4- Test the predictive ability of this parameter to foresee the development of acute esophagitis.The analysis of these objectives were summarised in two original articles published in Int J Radiat Oncol Biol Phys; so, to answer the first two objectives, seventy-five patients were enrolled; 34.7% received sequential radio-chemotherapy, and 65.3% received concomitant radio-chemotherapy. Every patient received prophylactic glutamine powder in doses of 30 g/24 h.To asses the latest objectives, the data of 100 patients with lung cancer ,treated with concurrent chemoradiotherapy were prospectively analyzed for possible predictors of acute esophagitis. Esophageal toxicity was graded according to the RTOG criteria. The following dosimetric parameters were analyzed: length and volume of esophagus in treatment field, percentage of esophagus volume treated to &#8805;10, &#8805;20, &#8805;30, &#8805;35, &#8805;40, &#8805;45, &#8805;50, &#8805;55 and &#8805;60 Gy and the maximum and mean doses delivered to the esophagus. Also, I developed an esophagitis index ( EI) in order to account the esophagitis grades over treatment time . The predictive abilities of models (sensitivity and specificity) were calculated by ROC curves.What follow are the conclusions;1- Whit regard to secuential treatment, the addition of concurrent chemotherapy to radiation appears to lower esophageal radiation tolerance, resulting in markedly higher incidences of esophagitis.2- The results of this study suggested a clinically beneficial effect of oral glutamine supplementation on the prevention of esophagitis in patients treated with concomitant thoracic radio-chemotherapy.3- The V50 (% of esophageal volume receiving &#8805; 50 Gy) was the dosimetric parameter best correlated with acute esophagitis parameters evaluated: AET duration (p= 0.01); AET grade 1 duration (p=0.01); maximum analgesia employed (p=0.01); esophagitis index (p=0.02); and AET grade 1 or worse (p=0.05).4- The 30% of esophageal volume receiving &#8805; 50 Gy was the most statistically significant factor associated with AET grade 1 or worse and maximum analgesia required by these patients. There was an association with AET grade 2 or worse but it did not achieve statistical significance (p 0.076).

ABSTRACT Lung cancer (LC) is one of the most frequent types of cancer and the one with the highest mortality. Its prognosis is directly related to the stage of the disease at the time of diagnosis. We propose that a well-structured diagnostic protocol based on low-dose radiation tomography (LDCT), such as the one developed by I-ELCAP and aimed at a population at risk, is a useful tool in the early diagnosis of this disease, which can improve their survival. Material and methods. Asymptomatic persons >50 years, smokers or ex-smokers of at least 10 pack-years, with no oncological personal history (except basal cell carcinomas of the skin) are included. A baseline and annual TCBD (<120 kVps and <30 mAs) is performed, which identifies all pulmonary nodules. An algorithm of evaluation according to size criteria and morphological characteristics of the nodules is established following the one proposed by I-ELCAP. In those cases that due to their size, evidence of growth, etc. there is malignancy suspicion, histological study is performed. Before the diagnosis of LC, the appropriate treatment is established. All cases of LC are followed for at least 5 years. Results: A total of 4,951 people (65.4% males) were studied, being their age average of 56.89 ± 5.26 years. The average consumption of tobacco was 37.45 ± 23.41 pack-years, with 54.8% smokers active in the baseline study. In the baseline study 550 subjects were identified as positive. From 3,891 nodules detected, 692 (19.57%) were considered positive (solids <5 mm or non solids <8 mm), of which 38 tumors (36 LC). In the annual study, 224 subjects showed one or more nodules. Of the detected nodules, 288 (7.91%) were considered positive. In 80% of the cases the control was performed with TCBD. In 5,8 and 7,6% of the positive nodules, in basal and annual study respectively, biopsy was indicated. The sensitivity (S), specificity (E), PPV and NPV in the baseline study were 92.31, 89.54, 6.55 and 99.93% respectively (E and PPV discretely inferior when considering nodules). These values in the annual study were 76.92, 95.7, 4.52 and 99.94% respectively. Fifty-two tumors were detected, 49 of them LC (79.17% adenocarcinomas), 25 (52.08%) of them in stage I. The overall survival of LC was 58.5% at 5 years and 67.1 % cancer-specific survival (75.8% in surgical patients). Discussion: We studied volunteers, mostly males, with demographic characteristics similar to other series. The study and the LDCT showed high values of S, E and NPV. The high S resulted in a high number of false-positives. About positive cases, only between 90-94% of those needed to be follow-up with imaging tests. In less than 5% biopsy was indicated, with hardly any iatrogenic complications. The prevalence of LC was lower than other studies, justified by the age of the population. 77.92% of LC underwent into surgical treatment, and their 5-year survival rate was 75.8%. Conclusions: The LDCT integrated in an elaborate nodule detection and evaluation program allows the diagnosis of early-stage LC, when surgical treatment may improve the overall survival of the at-risk population. / "DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE PULMÓN: UTILIDAD DE LA TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTARIZADA DE BAJA DOSIS DE RADIACIÓN" El cáncer de pulmón (CP) es uno de los tipos de cáncer más frecuente y el que presenta una mayor mortalidad. Su pronóstico está relacionado directamente con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Planteamos que un protocolo de diagnóstico bien estructurado basado en la tomografía computarizada de baja dosis de radiación (TCBD), como el desarrollado por I-ELCAP y dirigido a una población de riesgo, es una herramienta útil en el diagnóstico precoz de esta enfermedad, que puede mejorar su supervivencia. Material y métodos. Se incluyen personas asintomáticas >50 años, fumadores o exfumadores de, al menos, 10 paquetes-año, sin antecedentes personales oncológicos (salvo carcinomas basocelulares de piel). Se realiza una TCBD (<120 kVps y <30 mAs) basal y anual, que identifica todos los nódulos pulmonares. Se establece un algoritmo de evaluación según criterios de tamaño y características morfológicas de los nódulos siguiendo el propuesto por I-ELCAP. En aquellos casos que por su tamaño, evidencia de crecimiento, etc. hay sospecha de malignidad, se realiza estudio histológico. Ante diagnóstico de CP se establece el tratamiento adecuado. Todos los casos de CP son seguidos durante, al menos, 5 años. Resultados: Se estudió a 4.951 personas (65,4% varones) con una media de edad de 56,89±5,26 años. El consumo medio de tabaco fue de 37,45±23,41 paquetes-año, siendo el 54,8% fumadores activos en el estudio basal. En el estudio basal 550 sujetos se identificaron como positivos. De 3.891 nódulos detectados, 692 (19,57%) fueron considerados positivos (sólidos <5 mm o no sólidos <8 mm), de ellos, 38 tumores (36 CP). En el estudio anual, 224 sujetos mostraban uno o más nódulos. De los nódulos detectados, 288 (7,91%) fueron considerados positivos, con 13 CP. En el 80% de los casos el control se realizó con TCBD. En 5,8 y 7,6% de los nódulos positivos, en estudio basal y anual respectivamente, se indicó biopsia. La prevalencia fue del 0,89 y la incidencia del 0,1%. La sensibilidad (S), especificidad (E), VPP y VPN en el estudio basal fue del 92,31, 89,54, 6,55 y 99,93% respectivamente (E y VPP discretamente inferiores al considerar nódulos). Estos valores en el estudio anual fueron 76,92, 95,7, 4,52 y 99,94% respectivamente. Se detectó 52 tumores, 49 de ellos CP (79,17% adenocarcinomas), 25 (52,08%) de ellos en estadio I. La supervivencia global de los CP fue de 58,5% a los 5 años y 67,1% la supervivencia cáncer específica (75,8% en los pacientes quirúrgicos). Discusión: Estudiamos voluntarios, en su mayoría varones, con características demográficas similares a otras series. El estudio y la TCBD mostraron unos valores elevados de S, E y VPN. La elevada S resultó en un número elevado de FP. Entre el 90 - 94% de los casos positivos sólo precisaron seguimiento con pruebas de imagen. En menos del 5% se indicó biopsia, sin apenas complicaciones iatrogénicas. La prevalencia de CP fue inferior a otros estudios, justificada por la edad de la población. El 77,92% de los CP fueron sometidos a tratamiento quirúrgico, siendo su supervivencia a 5 años, del 75,8%. Conclusiones: La TCBD integrada en un programa elaborado de detección y evaluación de nódulos, permite diagnosticar CP en estadio precoz, cuando el tratamiento quirúrgico puede mejorar la supervivencia global de la población de riesgo. / RESUM El càncer de pulmó (CP) és un dels tipus de càncer més freqüents i el que presenta una major mortalitat. El seu pronòstic està relacionat directament amb l'estadi de la malaltia en el moment del diagnòstic. Plantegem que un protocol de diagnòstic ben estructurat basat en la tomografia computada de baixa dosi de radiació (TCBD), com el desenvolupat per I-ELCAP i dirigit a una població de risc, és una eina útil en el diagnòstic precoç d'aquesta malaltia, que pot millorar la seua supervivència. Material i mètodes. S'inclouen persones asimptomàtiques >50 anys, fumadors o exfumadors de, almenys, 10 paquets-any, sense antecedents personals oncològics (excepte carcinomes basocel¿lulars de pell). Es realitza una TCBD (<120 kVps i <30 mAs) basal i anual, que identifica tots els nòduls pulmonars. S'estableix un algoritme d'avaluació segons criteris de mida i característiques morfològiques dels nòduls seguint el proposat per I-ELCAP. En aquells casos que per la seua grandària, evidència de creixement, etc. hi ha sospita de malignitat, es realitza estudi histològic. Davant el diagnòstic de CP s'estableix el tractament adequat. Tots els casos de CP són seguits durant, almenys, 5 anys. Resultats: Es va estudiar a 4.951 persones (65,4% homes) amb una mitjana d'edat de 56,89 ± 5,26 anys. El consum mitjà de tabac va ser de 37,45 ± 23,41 paquets-any, sent el 54,8% fumadors actius en l'estudi basal. En l'estudi basal 550 subjectes es van identificar com a positius. De 3.891 nòduls detectats, 692 (19,57%) van ser considerats positius (sòlids <5 mm o no sòlids <8 mm), d'aquests, 38 tumors (36 CP). En l'estudi anual, 224 subjectes mostraven un o més nòduls. Dels nòduls detectats, 288 (7,91%) van ser considerats positius. En el 80% dels casos el control es va realitzar amb TCBD. En 5,8 i 7,6% dels nòduls positius, en estudi basal i anual respectivament, es va indicar biòpsia. La prevalença va ser del 0,89 i la incidència del 0,1% La sensibilitat (S), especificitat (E), VPP i VPN en l'estudi basal va ser del 92,31, 89,54, 6,55 i 99,93% respectivament (E i VPP discretament inferiors en considerar nòduls). Aquests valors en l'estudi anual van ser 76,92, 95,7, 4,52 i 99,94% respectivament. Es va detectar 52 tumors, 49 d'ells CP (79,17% adenocarcinomes), 25 (52,08%) d'ells en estadi I. La supervivència global dels CP va ser de 58,5% als 5 anys i 67,1 % la supervivència càncer específica (75,8% en els pacients quirúrgics). Discussió: Estudiem voluntaris, majoritàriament homes, amb característiques demogràfiques similars a altres sèries. L'estudi i la TCBD van mostrar uns valors elevats de S, E i VPN. L'elevada S va resultar en un nombre elevat de FP. Entre el 90 - 94% dels casos positius només van precisar seguiment amb proves d'imatge. En menys del 5% es va indicar biòpsia, gairebé sense complicacions iatrogèniques. La prevalença de CP va ser inferior a altres estudis, justificada per l'edat de la població. El 77,92% dels CP van ser sotmesos a tractament quirúrgic, sent la seua supervivència a 5 anys, del 75,8%. Conclusions: La TCBD integrada en un programa elaborat de detecció i avaluació de nòduls, permet diagnosticar CP en estadi precoç, quan el tractament quirúrgic pot millorar la supervivència global de la població de risc. / Martínez Pérez, E. (2017). Diagnóstico precoz del cáncer de pulmón: Utilidad de la tomografía axial computarizada de baja dosis de radiación [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/88398 / TESIS

Memoria para optar al Titulo Profesional de Médico Veterinario / La endotelina-1 (ET-1) es un péptido vasoactivo producido principalmente por el endotelio vascular. La ET-1 estimula la contracción y tiene acción mitogénica en la célula muscular lisa vascular al unirse a su receptor ETA muscular, mientras que la unión del péptido al receptor ETB endotelial promueve vasodilatación, participando ambos receptores en la regulación del tono vascular. La alteración del sistema ET-1 y de sus receptores puede tener un profundo impacto en la regulación de la presión arterial pulmonar durante la transición desde la vida fetal a la vida extrauterina, bajo condiciones de hipoxia crónica. Hipótesis: existiría una mayor expresión del precursor de ET-1, preproendotelina-1 (PPET-1) y del receptor ETA y una menor expresión del receptor ETB en pulmón de ovejas recién nacidas crónicamente hipóxicas, gestadas y nacidas en tierras altas, que desarrollan hipertensión arterial pulmonar, en comparación con ovejas recién nacidas gestadas y nacidas en tierras bajas. Estos cambios no se observarían en llamas recién nacidas, especie tolerante a la hipoxia crónica, en la que la gestación y nacimiento en tierras altas no genera hipertensión arterial pulmonar. Objetivo: comparar la expresión de PPET-1 y receptores ETA y ETB en pulmón de ovejas y llamas recién nacidas de tierras bajas y altas. Método: evaluar la expresión de PPET-1 y de receptores ETA y ETB a nivel de mRNA por RT-PCR semicuantitativo y a nivel proteico para ambos receptores por inmunoblot, en pulmón de ovejas recién nacidas de tierras bajas (n=5) y altas (n=6) y de llamas recién nacidas de tierras bajas (n=6) y altas (n=5). Resultados: a nivel de mRNA, la expresión de PPET-1 y de los receptores ETA y ETB aumentó en ovejas recién nacidas de tierras altas en comparación con el grupo de tierras bajas. Por otra parte, no hubo diferencias en la expresión de estos mRNA entre llamas recién nacidas de tierras bajas y altas. La expresión de estos receptores a nivel de proteína no pudo ser determinada debido a que los anticuerpos ensayados no permitieron la detección específica de los receptores en los pulmones de ambas especies. Conclusión: el aumento de expresión pulmonar del sistema de ET-1 podría estar implicado en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar observado en ovejas recién nacidas crónicamente hipóxicas, mientras que la capacidad de mantener sin cambios este sistema en las llamas recién nacidas contribuiría a prevenir el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar en esta especie / Proyectos FONDECYT 1010636 y 1050479 (Investigador responsable: Doctor Jorge Aníbal Llanos Mansilla y coinvestigador: Víctor Roberto Reyes Catalán) y 1020599 (Investigador responsable: Víctor Roberto Reyes Catalán y coinvestigador: Doctor Aníbal Llanos Mansilla) de Chile y The Wellcome Trust CRIG 072256 (Investigador responsable: Doctor Jorge Aníbal Llanos Mansilla y coinvestigador: Víctor Roberto Reyes Catalán) de Reino Unido

1) Hipòtesi El càncer de pulmó és la neoplàsia més freqüent en el moment actual i és la primera causa de mort per càncer en el món. Aproximadament el 85 % dels pacients presenten CPCNP. Inclús els casos identificats en estadis precoços i en què es pot realitzar un tractament quirúrgic curatiu, tenen un risc de recaiguda global del 60%. A pesar dels avenços en el tractament de la malaltia realitzats durant els darrers anys, la supervivència global continua essent molt baixa, al voltant del 15 % als 5 anys. És per aquest motiu que es fa necessària la troballa de biomarcadors que puguin predir el risc de recaiguda, una vegada realitzada la resecció quirúrgica. Aquests biomarcadors ens permetrien estratificar els pacients pel seu risc i individualitzar el seguiment i el tractament de la malaltia, especialment en els pacients en estadi I que no reben cap tractament adjuvant. La majoria de pacients amb CPNCP són fumadors i durant els últims anys s’ha observat que variants polimòrfiques d’enzims relacionats amb la metabolització de carcinògens del tabac, en gens de reparació del DNA o en gens relacionats amb l’expulsió de carcinògens de la cèl•lula s’han associat a un risc augmentat de càncer de pulmó. No obstant, l’impacte d’aquests SNPs en la recaiguda del CPCNP no ha estat establert. Si tenim en compte que els SNPs són característiques innates dels individus, podríem pensar que la seva presència podria tenir un efecte també en la recaiguda de pacients fumadors que han desenvolupat un càncer de pulmó, ja que les diferencies genotípiques es podrien traduir en diferències en el procés de malignització mediat pel tabac. Aquests SNPs doncs podrien seleccionar-nos individus que han tingut un risc incrementat de càncer de pulmó i que, una vegada realitzat un tractament local quirúrgic, podrien tenir un risc augmentat de recidivar. Per altre banda recentment els miRNAs han esdevingut com a elements claus en el procés de carcinogènesi. Els miRNAs són molècules que controlen la diferenciació i el creixement cel•lular i en diferents tipus tumorals s’associen a l’evolució de la malaltia. Polimorfismes en gens relacionats amb miRNAs implicats en càncer o en els propis miRNAs poden jugar un paper en la progressió tumoral. Més concretament, polimorfismes en gens de la via de processament dels miRNAs o en la seqüència del pri-miRNA o pre-miRNA poden afectar als nivells finals de determinats miRNAs. A més, polimorfismes en les seqüències d’anclatge de miRNAs poden reprimir la inhibició dels gens diana per aquests i per tant, afectar la seva funció. En definitiva, polimorfismes relacionats amb els miRNAs podrien modificar el risc de recaiguda després de la cirurgia en pacients amb CPCNP. Basant-nos en aquestes hipòtesis ens plantegem els següents objectius: 2) Objectiu general Trobar biomarcadors de recaiguda i supervivència global en pacients quirúrgics de CPCNP basant-nos en l’estudi de les variants polimòrfiques del DNA. 3) Objectius específics 1. Analitzar, en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics, polimorfismes en gens relacionats amb el metabolisme del tabac (fase I i fase II), gens de reparació del DNA i en el gen MDR1/ABCB1 en pacients amb hàbit tabàquic. 2. Analitzar polimorfismes presents en regions del DNA codificants per miRNAs relacionats amb proliferació, apoptosi, angiogènesi i cicle cel•lular en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 3. Analitzar polimorfismes presents en els gens que intervenen en el procés de maduració dels miRNAs en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 4. Analitzar polimorfismes localitzats al lloc d’anclatge del miRNA al mRNA en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics. 5. Establir si existeix relació entre els diferents genotips i el temps a la recaiguda o la supervivència global.

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Cada año se diagnostican más de un millón de nuevos casos de cáncer de pulmón en todo el mundo. De ellos cerca del 80% corresponden a cáncer de pulmón no microcítico, siendo el hábito tabáquico uno de los principales factores etiológicos involucrado en el desarrollo de esta patología. La supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado es muy pobre y hasta ahora sólo se han obtenido mejores índices de respuesta con los distintos esquemas terapéuticos empleados y se carece información sobre la supervivencia global de los pacientes después de recibir segundas líneas de tratamiento. El estudio de las distintas alteraciones genéticas y epigenéticas en ADN tumoral circulante en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado podría ser de gran ayuda para el hallazgo de nuevos marcadores moleculares predictivos de respuesta a los distintos esquemas terapéuticos y encontrar subgrupos de pacientes que se beneficiarían. En este trabajo se analizó el estado de metilación de CHFR en suero de 308 pacientes incluidos en el estudio GILT del Grupo Español de Cáncer de Pulmón tratados con inhibidores de los microtúbulos y la influencia de segundas líneas de tratamiento en la supervivencia global de este grupo de pacientes. Posteriormente, en un panel de 7 líneas celulares de cáncer de pulmón se caracterizó el tratamiento secuencial de cisplatino con erlotinib y dichos resultados se correlacionaron con el estado de metilación de CHFR. No se encontró una asociación directa entre el estado de metilación de CHFR en suero y la supervivencia de los pacientes analizados. Sin embrago, el grupo de pacientes mayores de 66 años con CHFR metilado presentaron mayor supervivencia y tiempo a la progresión al recibir tratamiento con agentes antimicrotúbulos.Dos hallazgos fundamentales se desprenden del tratamiento en segunda línea de este grupo de pacientes. Aquellos pacientes que recibieron en primera línea docetaxel/cisplatino seguido de EGFR TKIs en segunda línea presentaron una supervivencia de 19,2 meses (p=0.0002), significativamente más prolongada que los 10,6 meses de aquellos tratados en segunda línea con quimioterapia. Sin embargo, en aquellos pacientes tratados en primera línea con gemcitabina/docetaxel no se halló diferencia significativa en la supervivencia según el tipo de tratamiento recibido en segunda línea. El otro dato interesante es la asociación entre el estado de metilación de CHFR y la supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con CHFR no metilado tratados en segunda línea con EGFR TKIs fue de 21,3 meses, sorprendentemente más prolongada que los 11,2 meses de aquellos pacientes que recibieron quimioterapia (p=0.0001); no observándose diferencia para el grupo de pacientes con CHFR metilado de a cuerdo al tipo de segunda línea recibida. En los ensayos llevados a cabo en las líneas celulares de cáncer de pulmón, sólo aquella que no expresaba CHFR mostró un comportamiento antagónico al ser tratada secuencialmente con cisplatino y erlotinib. En conclusión:· Los pacientes mayores de 66 años y que presentan hipermetilación de CHFR pueden beneficiarse del tratamiento con agentes antimicrotúbulos. · El tratamiento en segunda línea con EGFR TKIs mejora la supervivencia de los pacientes que reciben un tratamiento en primera línea con cisplatino. · La expresión de CHFR confiere mayor supervivencia en los pacientes tratados en segunda línea con EGFR TKIs. / Lung Cancer is the leading cause of death by cancer in the developed countries. Each year more than one million of new cases of lung cancer are diagnosed. About 80% of these correspond to non- small cell lung cancer. Smoking is the major etiological factor involved in the development of this pathology. The survival of patients with advance non- small cell lung cancer is very poor. None of the combination therapy has been shown to be better. Moreover the potential impact of second line therapy in overall survival has not been fully investigated. The study of the different genetic and epigenetic alterations in circulating tumor DNA in cancer patients could be a tool for findings new molecular markers. These markers could be used in tailoring chemotherapy regimens and improving survival and responds in subgroups of patients. In this paper, we firstly analyzed the methylation status of CHFR in serum DNA of 308 patients included in a large randomized study of the Spanish Lung Cancer Group. Secondly, we investigated the outcome of second-line chemotherapy or EGFR TKIs and correlated the results with first-line treatment and CHFR methylation status. A panel of seven human NSCLC cell lines was characterized for their sensitivity to sequential treatment with cisplatin and erlotinib, and the results were correlated with CHFR. No differences in survival were observed according to CHFR methylation. However, when patients were broken down by methylation status and age, those patients older than 66 years old and with CHFR methylated showed better survival and longer time to progression. Two novel findings emerge from the study of second line treatment in this group of patients. Firstly, patients who received first-line cisplatin/docetaxel and second-line EGFR TKIs attained a median survival of 19.2 months, in contrast with 10.6 months for those receiving second-line chemotherapy (p = 0.0002). However, in patients who received first-line gemcitabine/docetaxel, no significant difference was observed between those receiving EGFR TKIs and those receiving chemotherapy. Secondly, median survival in patients with unmethylated CHFR who received second line therapy with EGFR TKIs was 21.3 months, remarkably longer than the 11.2 months for those patients receiving chemotherapy (p = 0.0001). No differences in survival were observed for the group of patients with methylated CHFR according to the type of second line received. In the only lung tumour cell line not expressing CHFR, pre-treatment with cisplatin was antagonistic to erlotinib, while it was synergistic in the other six lines.In conclusion: · Patients older than 66 years old with methylated CHFR could benefit from treatment with antimicrotúbulos agent· Second lines treatment with EGFR TKIs improves survival of patients received a first line treatment with cisplatin· The expression of CHFR confers increased survival in patients treated with second line EGFR TKIs.

El análisis de la expresión global y de número de copias de DNA en tumores primarios y líneas celulares de cáncer de pulmón reveló la presencia de amplificación génica en los cromosomas 11q12, 13q34 y 6p22. En los cromosomas 11q12 y 13q34 se identificaron ocho y tres genes sobre‐expresados, respectivamente; globalmente, la expresión de los transcritos del amplicón 13q34 era bastante superior a la del amplicón 11q12. Debido a su función biológica y a su relevancia en otros tipos de cáncer se seleccionaron los genes CTNND1 y TFDP1, en los cromosomas 11q12 y 13q34 respectivamente, para estudios posteriores. Estudiamos los niveles de expresión de CTNND1 y TFDP1 mediante inmunohistoquímica en tumores primarios de cáncer de pulmón no microcítico. El 1,4% y 2,7% de los tumores, todos de tipo escamoso, presentaron los niveles más altos de expresión de p120ctn y DP1 codificadas, por los genes CTNND1 y TFDP1 respectivamente. El 10% de los tumores tenían una localización citosólica aberrante de p120ctn. Por otra parte, el gen CTNND1 codifica diferentes isoformas de p120ctn por splicing alternativo. En general, los tumores están enriquecidos en la isoforma 3 de p120ctn. Se interfirió la expresión de DP1 mediante siRNA y se midió la proliferación celular mediante ensayos de MTT. Se observó que la inhibición de la expresión de DP1 reduce alrededor de un 50% la viabilidad de células con amplificación de TFDP1 mientras que no afecta a las células sin DP1 sobre‐expresado. El gen SOX4 fue el único sobre‐expresado respecto a tejido pulmonar normal en la línea celular con amplificación en 6p22. El 3,5% de las líneas celulares y el 6% de los tumores primarios tenían sobre‐expresión de SOX4. Se encontró que tanto SOX4 como SOX2 y SOX11 estaban sobre‐expresados específicamente en células de cáncer de pulmón microcítico. Dentro de los tumores de cáncer de pulmón no microcítico, SOX2 y SOX9 estaban sobre‐expresado en carcinomas escamosos respecto a adenocarcinomas y SOX4 presentaba un patrón contrario. El análisis de mutaciones de SOX4 en cáncer de pulmón reveló dos variantes germinales en tumores primarios de pulmón, una de ellas se trataba de un polimorfismo presente en la población española y una mutación somática que codifica para una proteína truncada. En las líneas celulares se encontraron dos variantes de cambio de aminoácido y una deleción en pauta. La capacidad de transactivación de SOX4 no cambió en las formas no truncadas respecto a la forma salvaje, mientras que la forma truncada estaba incapacitada para activar la transcripción. Mediante un ensayo de cooperación oncogénica con RHOA‐Q63L y HRAS‐G12V se observó que la expresión creciente de la forma salvaje y las formas no truncadas de SOX4 incrementaban significativamente la habilidad oncogénica de RHOA‐Q63L y no afectaba la capacidad transformante de HRAS‐G12V mientras que la forma truncada reducía el número de focos transformantes originados por HRAS‐G12V. Mediante la depleción de SOX4 se identificaron nuevos genes regulados directa o indirectamente por este factor de transcripción, muchos de ellos relacionados con el desarrollo neural. A su vez, estos genes se sobre‐expresaban tras la expresión ectópica de SOX4 en líneas celulares y en tumores primarios de pulmón con altos niveles de SOX4. Por otro lado, estos genes tenían una expresión reducida en fibroblastos embrionarios de ratones Sox4/. Finalmente, se demostró el reclutamiento de SOX4 en los promotores de los genes MYB, VASH2, TEAD2 y TUBB3 y en la región de control del cluster de PCDHBs. La firma de expresión génica de SOX4 resultó compartir muchas similitudes con la de cáncer de pulmón microcítico, de origen neuroendocrino, por lo que hay una alta implicación de SOX4 en el desarrollo de este tipo de cáncer. / The search for novel oncogenes is important because they could be the target of future specific anticancer therapies. To screen for amplicons, we aligned the gene expression data according to the position of transcripts and searched for clusters of over‐expressed genes. We confirmed the presence of two amplicons, at chromosomes 11q12 and 13q34. The p120ctn and DP1 proteins, encoded by two candidate oncogenes, CTNND1 and TFDP1, at 11q12 and 13q34 amplicons, respectively, showed very strong immunostaining in lung tumours with gene amplification. Depletion of TFDP1 expression by small interference RNA in a lung cancer cell line with TFDP1 amplification and protein over‐expression reduced cell viability by 50%. Then, we analyzed DNA copy number and mRNA expression levels in lung cancer cell lines and identified the 6p22.3 amplicon. The SOX4 gene was overexpressed in cells with amplification relative to normal cells. SOX4 expression was also stronger in a fraction of lung primary tumours and lung cancer cell lines. We also found variants of SOX4 in lung primary tumours and cancer cell lines, including a somatic mutation that introduced a premature stop codon. Overexpression of the wildtype and of the non‐truncated variants in NIH3T3 cells significantly increased the transforming ability of the weakly oncogenic RHOA‐Q63L. Ablating SOX4 expression in SOX4‐amplified lung cancer cells revealed a gene expression signature that included genes involved in neuronal development such as PCDHB, MYB, RBP1 and TEAD2. Interestingly, we found that small cell lung cancer was generally characterized by high levels of SOX2, SOX4 and SOX11 along with the SOX4‐specific gene expression signature identified. In conclusion, we report the identification of three novel amplicons, at 13q34, 11q12 and 6p22.3. TFDP1 is a candidate oncogene at 13q34. Within the 6p22 amplicon, SOX4 is overexpressed in lung cancer and we provide evidence of its oncogenic properties. We also identify a functional role for SOX genes and several SOX4 novel targets in SCLC.