Ce mémoire porte sur la mise au point de plateforme microfluidique couplée à la microscopie Raman confocale, utilisée dans des conditions d’excitation de la diffusion Raman (diffusion Raman exaltée de surface), dans le but d’obtenir une détection de très haute sensibilité d’espèces moléculaires sous écoulement dans des canaux de dimensions micrométriques. Ce travail a pour ambition de démontrer la faisabilité d’un couplage microscopie Raman/microfluidique en vue de la caractérisation in-situ et locale, des espèces et des réactions mises en jeu dans les fluides en écoulement dans les microcanaux. Nous avons utilisé un microcanal de géométrie T, fabriqué par lithographie douce, dans lequel sont injectées, à vitesse constante, des nanoparticules métalliques d’or ou d’argent dans une des deux branches du canal et une solution de pyridine ou de péfloxacine dans l’autre branche. La laminarité et la stationnarité du processus nous ont permis de cartographier la zone de mélange et de mettre en évidence l’exaltation du signal de diffusion Raman de la pyridine et de la péfloxacine, obtenue grâce aux nanoparticules métalliques, dans cette zone d’interdiffusion. L’enregistrement successif de la bande d’absorption des nanoparticules d’argent (bande plasmon) et du signal de diffusion Raman de la péfloxacine, en écoulement dans un microcanal, nous a permis d’établir un lien entre la morphologie des nanostructures métalliques, et plus précisément l’état d’agrégation des nanoparticules d’argent, et l’exaltation du signal Raman de la péfloxacine observé. Nous avons alors modifié la géométrie du canal afin d’y introduire une solution d’électrolyte (NaCl et NaNO3) et de modifier localement la charge de surface des colloïdes d’argent en écoulement. Nous avons ainsi confirmé que la modification de l’état d’agrégation des nanoparticules d’argent, induite par l’ajout contrôlé de solutions d’électrolytes, permet d’amplifier le signal SERS de la péfloxacine et d’optimiser la détection en microfluidique. Enfin, nous avons développé une seconde approche qui consistait à mettre en place une structuration métallisée des parois d’un microcanal. Nous avons ainsi démontré que la fonctionnalisation chimique de surface via un organosilane (APTES) permettait de tapisser le canal avec des nanoparticules d’argent et d’amplifier le signal Raman des espèces en écoulement dans ce même microcanal. / This thesis focuses on the development of a microfluidic platform coupled with confocal Raman microscopy, used in excitation conditions of Raman scattering (Surface enhanced Raman scattering, SERS) in order to gain in the detection sensitivity of molecular species flowing in channels of micrometer dimensions. This work aims to demonstrate the feasibility of coupling Raman microscopy / microfluidics for the in situ and local characterization of species and reactions taking place in the fluid flowing in microchannels. We used a T-shaped microchannel, made by soft lithography, in which gold or silver nanoparticles injected at constant speed, in one of the two branches of the channel and a solution of pyridine or pefloxacin in the other one. The laminar flow and the stationarity of the process allowed us to map the mixing zone and highlight the enhancement of the Raman signal of pyridine and pefloxacin, due to the metallic nanoparticles, in the interdiffusion zone. The recording of the both absorption band of the silver nanoparticles (plasmon band) and the Raman signal of pefloxacin, flowing in microchannel, allowed us to establish a link between the shape of the metallic nanostructure, and more precisely the silver nanoparticle aggregation state, and the enhancement of the Raman signal of pefloxacin observed. We then changed the channel geometry to introduce an electrolyte solution (NaCl and NaNO3) and locally modify the surface charge of the colloids. We have put in evidence that the change of the silver nanoparticle aggregation state, induced by the controlled addition of electrolyte solutions, could amplify the SERS signal of pefloxacin and thus optimizing the detection in microfluidics. At last, we established second a approach that consists in the metallic structuring of microchannel walls. This has shown that the surface chemical functionalization through organosilanes (APTES) allowed the pasting of the channel with silver nanoparticles, thus amplifying the Raman signal of the species flowing within the same microchannel.

Une compréhension approfondie et un meilleur contrôle de l'auto-assemblage des copolymères diblocs (séquencés) et de leurs complexes à l'interface air/eau permettent la formation contrôlée de nanostructures dont les propriétés sont connues comme alternative à la nanolithographie. Dans cette thèse, des monocouches obtenues par les techniques de Langmuir et de Langmuir-Blodgett (LB) avec le copolymère dibloc polystyrène-poly(4-vinyl pyridine) (PS-PVP), seul ou complexé avec de petites molécules par liaison hydrogène [en particulier, le 3-n-pentadécylphénol (PDP)], ont été étudiées. Une partie importante de notre recherche a été consacrée à l'étude d'une monocouche assemblée atypique baptisée réseau de nanostries. Des monocouches LB composées de nanostries ont déjà été rapportées dans la littérature mais elles coexistent souvent avec d'autres morphologies, ce qui les rend inutilisables pour des applications potentielles. Nous avons déterminé les paramètres moléculaires et les conditions expérimentales qui contrôlent cette morphologie, la rendant très reproductible. Nous avons aussi proposé un mécanisme original pour la formation de cette morphologie. De plus, nous avons montré que l'utilisation de solvants à haut point d’ébullition, non couramment utilisés pour la préparation des films Langmuir, peut améliorer l'ordre des nanostries. En étudiant une large gamme de PS-PVP avec des rapports PS/PVP et des masses molaires différents, avec ou sans la présence de PDP, nous avons établi la dépendance des types principaux de morphologie (planaire, stries, nodules) en fonction de la composition et de la concentration des solutions. Ces observations ont mené à une discussion sur les mécanismes de formation des morphologies, incluant la cinétique, l’assemblage moléculaire et l’effet du démouillage. Nous avons aussi démontré pour la première fois que le plateau dans l'isotherme des PS-PVP/PDP avec morphologie de type nodules est relié à une transition ordre-ordre des nodules (héxagonal-tétragonal) qui se produit simultanément avec la réorientation du PDP, les deux aspects étant clairement observés par AFM. Ces études ouvrent aussi la voie à l'utilisation de films PS-PVP/PDP ultraminces comme masque. La capacité de produire des films nanostructurés bien contrôlés sur différents substrats a été démontrée et la stabilité des films a été vérifiée. Le retrait de la petite molécule des nanostructures a fait apparaître une structure interne à explorer lors d’études futures. / Deeper understanding and control of the self-assembly of diblock copolymers and their complexes at the air/water interface allow the formation of nanopatterns with known properties to provide a competitive substitute to nanolithography. In this dissertation, Langmuir and Langmuir-Blodgett (LB) monolayers obtained from polystyrene-poly(4-vinyl pyridine) diblock copolymers (PS-PVP), alone and hydrogen-bonded by various small molecules [particularly, 3-n-pentadecylphenol (PDP)], have been extensively investigated. A major part of the research was devoted to the study of an uncommon monolayer pattern that we term the nanostrand network. LB monolayers consisting of nanostrands have sometimes been reported in the literature, but are often coexistent with other morphologies, which is not useful for potential applications. We have determined the molecular parameters and experimental conditions that control this morphology, making it highly reproducible, and have proposed a novel mechanism for the formation of this morphology. In addition, we have shown that the use of high-boiling spreading solvents, not usually used for Langmuir film preparation, can improve the nanostrand order. By investigation of a wide range of PS-PVP’s with various block ratios and molecular weights, with and without PDP present, we have established the composition dependence of the main LB morphology types (planar, nanostrand, nanodot) and the influence of each type on spreading solution concentration. This led to an extensive discussion concerning the mechanisms of morphology formation, including kinetic, molecular association, and dewetting contributions. We have also shown that the isotherm plateau transition for nanodot-forming PS-PVP/PDP is related to an order–order transition that occurs simultaneously with PDP reorientation, both aspects being clearly observed by AFM. These studies also form the basis for the use of ultrathin PS-PVP/PDP films as templates. The ability to produce well-controlled nanopatterned films on various substrates has been demonstrated, and film stability has been verified. Removal of small molecules from the nanostructures has revealed the appearance of new substructure of interest for further study.

Bien que ce soit un procédé industriel répandu, les films de copolymères à blocs préparés par trempage (« dip-coating ») sont moins étudiés que ceux obtenus par tournette (« spin-coating »). Pourtant, il est possible grâce à cette technique de contrôler précisément les caractéristiques de ces films. Au-delà de la méthode de fabrication, la capacité de modifier la morphologie des films trempés à l’aide d’autres facteurs externes est un enjeu primordial pour leur utilisation dans les nanotechnologies. Nous avons choisi, ici, d’étudier l’influence d’une petite molécule sur la morphologie de films supramoléculaires réalisés par « dip-coating » à partir de solutions de poly(styrène-b-4-vinyl pyridine) (PS-P4VP) dans le tétrahydrofurane (THF). En présence de 1-naphtol (NOH) et d’1-acide napthoïque (NCOOH), qui se complexent par pont hydrogène au bloc P4VP, ces films donnent, respectivement, une morphologie en nodules (sphères) et en stries (cylindres horizontaux). Des études par spectroscopie infrarouge ont permis de mesurer la quantité de petite molécule dans ces films minces, qui varie avec la vitesse de retrait mais qui s’avère être identique pour les deux petites molécules, à une vitesse de retrait donnée. Cependant, des études thermiques ont montré qu’une faible fraction de petite molécule est dispersée dans le PS (davantage de NOH que de NCOOH à cause de la plus faible liaison hydrogène du premier). La vitesse de retrait est un paramètre clé permettant de contrôler à la fois l’épaisseur et la composition du film supramoléculaire. L’évolution de l’épaisseur peut être modélisée par deux régimes récemment découverts. Aux faibles vitesses, l’épaisseur décroît (régime de capillarité), atteint un minimum, puis augmente aux vitesses plus élevées (régime de drainage). La quantité de petite molécule augmente aux faibles vitesses pour atteindre un plateau correspondant à la composition de la solution aux vitesses les plus élevées. Des changements de morphologie, à la fois liés à l’épaisseur et à la quantité de petite molécule, sont alors observés lorsque la vitesse de retrait est modifiée. Le choix du solvant est aussi primordial dans le procédé de « dip-coating » et a été étudié en utilisant le chloroforme, qui est un bon solvant pour les deux blocs. Il s’avère qu’à la fois la composition ainsi que la morphologie des films de PS-P4VP complexés sont différentes par rapport aux expériences réalisées dans le THF. Premièrement, la quantité de petite molécule reste constante avec la vitesse de retrait mais les films sont plus riches en NCOOH qu’en NOH. Deuxièmement, la morphologie des films contenant du NOH présente des stries ainsi que des lamelles à plat, tandis que seules ces dernières sont observables pour le NCOOH. Ce comportement est essentiellement dû à la quantité différente de petite molécule modulée par leur force de complexation différente avec le P4VP dans le chloroforme. Enfin, ces films ont été utilisés pour l’adsorption contrôlée de nanoparticules d’or afin de guider leur organisation sur des surfaces recouvertes de PS-P4VP. Avant de servir comme gabarits, un recuit en vapeurs de solvant permet soit d’améliorer l’ordre à longue distance des nodules de P4VP, soit de modifier la morphologie des films selon le solvant utilisé (THF ou chloroforme). Ils peuvent être ensuite exposés à une solution de nanoparticules d’or de 15 nm de diamètre qui permet leur adsorption sélective sur les nodules (ou stries) de P4VP. / Although it is an important industrial process, block copolymer thin films obtained by dip-coating have been far less studied than those obtained by spin-coating. However, this technique allows precise control of film properties and morphologies without the need for subsequent annealing. Besides the process itself, the ability to modify the morphology of block copolymer thin films is of interest for their use in nanotechnology applications. Here, we investigated supramolecular thin films of poly(styrene-b-4-vinyl pyridine) (PS-P4VP) dip-coated from tetrahydrofuran (THF) solutions containing small molecules that hydrogen bond to P4VP. In the initial dip-coating conditions, films complexed with 1-naphthol (NOH) show a dot morphology (spheres), whereas those containing 1-naphthoic acid (NCOOH) show a stripe morphology (horizontal cylinders). It was discovered that the amount of small molecule in the film, measured by infrared spectroscopy, varies with dip-coating rate, but is the same for both small molecules at any given rate. A thermal study showed that a small fraction of the small molecule, more NOH than NCOOH due to the weaker H-bond of the former, is dispersed in the PS phase, thus rationalizing the difference in their morphology evolution with rate. Thus, the dip-coating rate is a key parameter for controlling both the average film thickness and, for supramolecular polymers, the film composition. We observed that the evolution of the thickness with rate can be modeled by two regimes, in accordance with a recent literature study on dip-coated sol-gel films. At low rates, the thickness first decreases (capillarity regime), reaches a minimum and, at higher rates, increases (draining regime), resulting in a V-shaped film thickness/dip-coating rate curve. In parallel, the amount of small molecule in the film increases with rate in the capillarity regime before reaching a plateau corresponding to the solution composition in the draining regime. Morphology changes, related to the film thickness and the small molecule content, are therefore observed by modifying the dip-coating rate. We further show that the dip-coating solvent also influences the composition and morphology of the film, by comparing the use of chloroform (CHCl3), which is a good solvent for both blocks, with THF, which is a non-solvent for P4VP. With CHCl3, the small molecule content remains constant with the dip-coating rate, although it is higher for NCOOH than for NOH. Furthermore, the morphology of NOH-containing PS-P4VP thin films shows stripes and flat-on lamellae, whereas those containing NCOOH show only flat-on lamellae. This is attributed to the difference in their small molecule content, possibly modulated by the reduction in solubility of the P4VP block in CHCl3 when complexed with the small molecule. Finally, dip-coated films were used as templates for the controlled adsorption of gold nanoparticles. Prior to adsorption, solvent annealing was applied to the films either to improve the long-range order of the P4VP dots or to change the film morphology, which is dependent on the solvent used (THF or chloroform). They were then exposed to a 15-nm gold nanoparticles solution, which allows the selective adsorption on the P4VP dots (or stripes). It was possible to adsorb one nanoparticle per P4VP dot by matching their diameters.

Les préparations de composés comportant un noyau imidazo[1,2-a]pyridinique constituent un thème de recherche important en synthèse organique, compte tenu des nombreuses activités biologiques qu’ils peuvent présenter. Dans la première partie, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles stratégies rapides et efficaces basées sur l’utilisation de cuivre et de fer pour fonctionnaliser la position 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine avec diverses amines et divers thiols. Ensuite, nous avons appliqué avec succès cette procédure pour la préparation de thioéthers symétriques et dissymétriques en utilisant le 2-mercaptobenzooxasole, réactif économique qui ne présente aucun risque chimique. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles réactions multicomposants en vue de synthétiser divers pyrrolo[3',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridines et 5-aminopyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinoléines. / The preparations of imidazo[1,2-a]pyridine is one of important research topic in organic synthesis, This entitie present some interesting biological activities. First, we devoleped a new rapid and efficient strategies to functionalize position 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine with various amines and thiols catalysed by copper and iron. Then we applied this procedure to the preparation of symmetric and asymmetric thioethers using 2 mercaptobenzooxasole, which is an economical reagent and which presents no chemical risk. The last part of this work concerns the development of new multicomponent reactions for the synthesis of various pyrrolo[3',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine and 5-amino pyrido[2’,1’:2,3] imidazo [4,5-c]isoquinoléines.

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La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo. / Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective d’un bicycle fusionné: la furo[3,2-B]pyridine. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des furopyidines, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-B]pyridines polyfonctionnalisées et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Deux séquences originales de lithiations en « one-Pot » ont également été développées et permettent l’obtention de squelettes furopyridiniques hautement fonctionnalisés avec d’excellents rendements / The work described in this PhD thesis concerns the regioselective metalation study of a fused heterocycle : the furo[3,2-B]pyridine. The influence of the basic system on the reaction and on the regioselectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalization of furopyridines and to obtain a chemical library of various polyfunctionalized furo[3,2-B]pyridines, in good overall yields. Some of the compounds synthesized in this way, were engaged as substrate in metallo-Catalysed cross-Coupling reactions. Two efficient one-Pot multiple lithiations processes have been developed and lead to highly substitued furopyridinic scaffolds in excellent yields

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle. / The importance of natural products in the development of new drugs is undeniable. Unfortunately, the isolation and purification of those products from their natural sources provides normally very small amounts of the desired bioactive molecules. Consequently there is largely limited access to in-depth biological studies and/or to the large scale distribution of the bioactive compound. For example, the piperidine family contains a large diversity of bioactive compounds isolated from natural sources in very limited quantities (on the order of milligram scale). To address the issue, we have developed three new divergent synthetic approaches towards polysubstituted piperidines containing an activation/dearomatization sequence from a chiral and enantioenchired pyridinium salt. The first approach aims towards the synthesis of 2,5-disubstituted piperidines by the use of an intermolecular arylation reaction on 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydropyridines. Then, we have developed a synthetic method for indolizidines and quinolizidines starting from secondary amides. The second approach leads to the formal synthesis of non-natural alkaloids via a highly diastereoselective and regioselective addition/cyclization from a common pyridinium intermediate. Finally, we have found a new approach for the synthesis of 2,6-disubstituted piperidines by the use of a directed lithiation sequence followed by either a Negishi cross-coupling reaction or a quench with an electrophilic reagent. The development of highly chemoselective and versatile transformations are crucial to organic chemists. We have issued the hypothesis that it could be possible to apply the chemoselectivity concept towards the functionalization of amides, one of the most encountered subunits in the structures of natural products. In the specific context of the thesis, the highly chemoselective transformations are realized on functionalized secondary amides. The method relies on the activation of the carbonyl function of the amide by triflic anhydride in presence of a weak base. Firstly, the activated amide can be selectively reduced to imine, aldehyde, or amine oxidation state in the presence of a poorly nucleophilic hydride source. Alternatively, a carbon nucleophile could also be employed in order to allow the synthesis of ketones or ketimines. By combining an amide with a pyridine derivative a cyclization/dehydration reaction was used for the synthesis of polysubstituted imidazo[1,5-a]pyridines. Moreover, we have briefly applied the activation conditions to the interrupted Beckmann rearrangement of ketoximes. We have finally developed a new synthetic pathway for iodoalkynes by using a one-pot homologation/elimination reaction from commercially available benzylic and allylic bromides. The present method is distinctively different from literature precedents by the simplicity of the reaction procedures and purifications which were optimized in order to be applied to large scale synthesis

La chimie supramoléculaire est basée sur l'assemblage non covalent de blocs simples, des petites molécules aux polymères, pour synthétiser des matériaux fonctionnels ou complexes. La poly(4-vinylpyridine) (P4VP) est l'une des composantes supramoléculaires les plus utilisées en raison de sa chaîne latérale composée d’une pyridine pouvant interagir avec de nombreuses espèces, telles que les petites molécules monofonctionnelles et bifonctionnelles, grâce à divers types d'interactions. Dans cette thèse, des assemblages supramoléculaires de P4VP interagissant par liaisons hydrogène avec de petites molécules sont étudiés, en ayant comme objectifs de faciliter l'électrofilage de polymères et de mieux comprendre et d'optimiser la photoréponse des matériaux contenant des dérivés d'azobenzène. Une nouvelle approche est proposée afin d'élargir l'applicabilité de l'électrofilage, une technique courante pour produire des nanofibres. À cet effet, un complexe entre la P4VP et un agent de réticulation bifonctionnel capable de former deux liaisons hydrogène, le 4,4'-biphénol (BiOH), a été préparé pour faciliter le processus d’électrofilage des solutions de P4VP. Pour mieux comprendre ce complexe, une nouvelle méthode de spectroscopie infrarouge (IR) a d'abord été développée pour quantifier l'étendue de la complexation. Elle permet de déterminer un paramètre clé, le rapport du coefficient d'absorption d'une paire de bandes attribuées aux groupements pyridines libres et liées par liaisons hydrogène, en utilisant la 4-éthylpyridine comme composé modèle à l’état liquide. Cette méthode a été appliquée à de nombreux complexes de P4VP impliquant des liaisons hydrogène et devrait être généralement applicable à d'autres complexes polymères. La microscopie électronique à balayage (SEM) a révélé l'effet significatif du BiOH sur la facilité du processus d’électrofilage de P4VP de masses molaires élevées et faibles. La concentration minimale pour former des fibres présentant des perles diminue dans le N, N'-diméthylformamide (DMF) et diminue encore plus lorsque le nitrométhane, un mauvais solvant pour la P4VP et un non-solvant pour le BiOH, est ajouté pour diminuer l'effet de rupture des liaisons hydrogène causé par le DMF. Les liaisons hydrogène dans les solutions et les fibres de P4VP-BiOH ont été quantifiées par spectroscopie IR et les résultats de rhéologie ont démontré la capacité de points de réticulation effectifs, analogues aux enchevêtrements physiques, à augmenter la viscoélasticité de solutions de P4VP pour mieux résister à la formation de gouttelettes. Cette réticulation effective fonctionne en raison d'interactions entre le BiOH bifonctionnel et deux chaînes de P4VP, et entre les groupements hydroxyles du BiOH complexé de manière monofonctionnelle. Des études sur d’autres agents de réticulation de faible masse molaire ont montré que la plus forte réticulation effective est introduite par des groupes d’acide carboxylique et des ions de zinc (II) qui facilitent le processus d’électrofilage par rapport aux groupements hydroxyles du BiOH. De plus, la sublimation est efficace pour éliminer le BiOH contenu dans les fibres sans affecter leur morphologie, fournissant ainsi une méthode élégante pour préparer des fibres de polymères purs dont le processus d’électrofilage est habituellement difficile. Deux complexes entre la P4VP et des azobenzènes photoactifs portant le même groupement tête hydroxyle et différents groupes queue, soit cyano (ACN) ou hydrogène (AH), ont été étudiés par spectroscopie infrarouge d’absorbance structurale par modulation de la polarisation (PM-IRSAS) pour évaluer l'impact des groupements queue sur leur performance lors de l'irradiation avec de la lumière polarisée linéairement. Nous avons constaté que ACN mène à la photo-orientation des chaînes latérales de la P4VP et des azobenzènes, tandis que AH mène seulement à une orientation plus faible des chromophores. La photo-orientation des azobenzènes diminue pour les complexes avec une teneur croissante en chromophore, mais l'orientation de la P4VP augmente. D'autre part, l'orientation résiduelle après la relaxation thermique augmente avec la teneur en ACN, à la fois pour le ACN et la P4VP, mais la tendance opposée est constatée pour AH. Ces différences suggèrent que le moment dipolaire a un impact sur la diffusion rotationnelle des chromophores. Ces résultats contribueront à orienter la conception de matériaux polymères contenant des azobenzène efficaces. / Supramolecular chemistry is based on the non-covalent assembly of simple building blocks, from small molecules to polymers, to synthesize functional or complex materials. Poly(4-vinyl pyridine) (P4VP) is one of the most used supramolecular components because its side-chain pyridine rings can interact with many species, such as monofunctional and bifunctional small molecules, through various types of interactions. In this thesis, supramolecular assemblies of P4VP hydrogen-bonded with various small molecules are studied with the objectives of facilitating the electrospinning of polymers and to better understand and optimize the photoresponse of azobenzene-containing materials. A new approach is proposed to widen the applicability of electrospinning, a common technique to produce thin nanofibers. To this end, a complex between P4VP and a bifunctional hydrogen bond crosslinker, 4,4’-biphenol (BiOH), is prepared to increase the electrospinnability of P4VP solutions. To better understand this complex, a new infrared (IR) spectroscopy method is first developed to quantify the extent of complexation. The method allows determining a key parameter, the absorption coefficient ratio of a pair of bands due to free and hydrogen-bonded pyridine rings, by using 4-ethylpyridine as a liquid model compound. This method is applied to many hydrogen-bonded P4VP complexes and should be generally applicable to other polymer complexes. Scanning electron microscopy (SEM) reveals the significant effect of BiOH on the electrospinnability of P4VP with high and low molecular weights. The minimum concentration for the formation of beaded fibers decreases in N,N’-dimethylformamide (DMF) and to a greater extent when nitromethane, a poor solvent for P4VP and a non-solvent for BiOH, is added to decrease the hydrogen bond breaking effect of DMF. Hydrogen bonding in P4VP-BiOH solutions and fibers is quantified by IR spectroscopy and rheology results demonstrate the capability of the effective crosslinks, as analogs to physical entanglements, of increasing the viscoelasticity of P4VP solutions to better resist the formation of droplets. This effective crosslinking works due to bifunctional interactions of BiOH with two P4VP chains and between the hydroxyl groups of monofunctionally complexed BiOH. Studies of other small crosslinkers show that the stronger effective crosslinking introduced by carboxylic acid groups and zinc (II) ions leads to better electrospinnability than the hydroxyl groups of BiOH. Additionally, sublimation is found to be effective to remove BiOH from fibers without affecting their morphology, providing a smart method for preparing fibers of pure polymers with limited electrospinnability. Two complexes between P4VP and photoactive azobenzenes bearing the same hydroxyl head group and different tail groups, either cyano (ACN) or hydrogen (AH), are studied by polarization modulation infrared structural absorbance spectroscopy (PM-IRSAS) to investigate the impact of the tail groups on their performance upon irradiation with linearly polarized light. We find that ACN leads to photo-orientation of both P4VP side-chains and azobenzenes, while AH only leads to a weaker orientation of the chromophores. Photo-orientation of the azobenzenes decreases for both complexes with increasing chromophore content, but the orientation of P4VP increases. On the other hand, the residual orientation after thermal relaxation increases with increasing ACN content, for both ACN and P4VP, but the opposite trend is found for AH. Such differences suggest the impact of the dipole moment on the rotational diffusion of chromophores. These findings will contribute to directing the design of efficient azobenzene-containing polymer materials.

Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%. / The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect.