Les projets présentés dans cet ouvrage sont le fruit d'une collaboration université-industrie faisant appel à la participation du laboratoire du Professeur Robert Chênevert, du département de chimie de l'Université Laval, ainsi qu'à celle de la compagnie OmegaChem Inc. de la région de Québec. Le champ d'expertise de la compagnie OmegaChem Inc. couvre le développement et la distribution de produits de chimie fine comprenant, entre autres, un large éventail de nouveaux produits fluorés. Elle exploite en outre un volet de synthèse sur demande fournissant des produits chimiques à l'industrie pharmaceutique. Le projet de maîtrise vise à développer des méthodes de synthèse, à l'échelle preparative, de composés destinés à la recherche pharmaceutique ou académique. Les composés en questions comportent un motif cyclobutanoïque et se déclinent en une variété de dérivés fluorés. Ces composés cyclobutanoïques permettent également de tester les aptitudes d'un nouveau réactif de fluoration développé par OmegaChem, le XTaIFluor-E. La synthèse d'un composé particulièrement versatile, le benzoate de 3-oxocyclobutyle, a bénéficié d'une optimisation minutieuse. Ce composé sert de produit de départ pour la synthèse de plusieurs autres.

Dans la première partie de cette mémoire, nous décrirons notre synthèse convergente du rubrolide L (32), un produit naturel isolé d’une ascidie marine provenant de la côte Sud de l’Espagne. Ce produit possède des propriétés antitumorales, antiphosphatases et est surtout un inhibiteur de la réductase de l’aldose humaine (hARL2). Cet enzyme joue un rôle clé dans la transformation de polyols (glucose en sorbitol) avec le coenzyme NADPH. Par conséquent, le rubrolide L est un produit naturel ayant du potentiel pour traiter les complications causées par le diabète de type II. Simultanément à notre synthèse, Z. Wang, B. Ling et al. ont publié leurs résultats quant à l’étude du mécanisme de l’assemblage du rubrolide L, de la réductase de l’aldose humaine et du coenzyme NADPH. Il a été observé que le rubrolide L se lie avec la réductase de l’aldose d’une manière forte et unique par rapport aux autres rubrolides. L’assemblage de la molécule avec l’enzyme ainsi que son activité inhibitrice remarquable font en sorte que la molécule devient très intéressante au niveau de la synthèse. Les étapes clés de la réaction comportent (i) un couplage Suzuki-Miyaura avec un furanone activé en triflate et (ii) une réaction d’aldol dans laquelle la stéréosélectivité est tout à fait contrôlée par l’encombrement stérique du groupement méthoxyphénol adjacent. Après avoir été bromé, le précurseur pour le produit final était vérifié par la spectroscopie NOESY. Plus récemment, une version améliorée de notre synthèse initiale fut effectuée en utilisant un benzaldéhyde bromé. Cela a simplifié la synthèse en éliminant une étape. Finalement, après quatre étapes, nous avons complété la synthèse du rubrolide L avec un rendement de 37% ou 42% après cinq étapes. Quant à la deuxième partie de cette mémoire, nous avons effectué une synthèse à partir d’un extrait de la plante Datura metel L., le produit final étant le yangjinhualine A (70). Ce dernier est un exemple d’un furanone substitué en positions 3, 4 et 5. La plante et son extrait sont caractérisés par des propriétés anti-inflammatoires intéressantes. Un couplage de Suzuki semblable ayant été utilisé pour la synthèse du rubrolide L, une synthèse plus rapide vers le yangjinhualine A a été possible après 6 étapes avec un rendement de 33%. De plus, nous avons investigué, sans succès, un chemin synthétique pour (-)-hygrine (91), (-)-norhygrine (92). Ceci, malgré l’échec, nous a fait comprendre les réactions des organolithiens et des réactifs de Grignard sur les nitriles adjacents d’un centre pyrrolidine. Ceci nous a aidé à développer une synthèse vers la (-)-pyrrolsédamine (93). Finalement, puisque ce mémoire se rapporte à la chimie organique, il inclut aussi le développement de différents modificateurs chiraux pour la réduction asymétrique avec le palladium, tel le cinchonidine. Le cinchonidine (CD) est connu comme un alcaloïde encombré stériquement et est également un composé tête-de-série pour la réduction asymétrique, en particulier, celle d’Orito. Nous avons donc synthetisé avec succès le 3-benzyl-1,7,7-triméthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (117). / In first part of this thesis we describe the total synthesis of the Spanish tunicate constituent rubrolide L (32), a potent inhibitor of human aldose reductase (hARL2).19-24 Blocking this enzyme plays a key role in reducing the quantities of sorbitol found in cells that are insulin independent for glucose diffusion such as nerves, kidneys and the retina.17 Inhibitors of human aldose reductase inhibitors are few and far between with the only example available on the market in Japan. In tests, rubrolide L showed a five-fold increase in inhibitory property compared to Pfizer’s widely studied Sorbinil®. These highly sought biological properties make rubrolide L an eminent target for synthesis. Our previous works based on rubrolide C offered a scaffold upon which our synthesis was designed including a Suzuki coupling reaction, followed by utilization of our newly developed method for regio-controlled aldol condensation. Next, the alkylidene was selectively brominated leaving the methoxyphenyl ring untouched (as confirmed by the Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy).* Leaving a final deprotection step before the final product was obtained. Recently, a method was observed by our group in which the regio-controlled aldol condensation was made effective by using a brominated substrate with an unprotected phenol, eliminating one step and opening the door to a potential three-step synthesis. The overall yield for our new synthesis of rubrolide L is 42% over 5 steps or 37% over 4 steps. In the second part of the synthesis, we further build upon our scaffolding from Rubrolide L to examine the synthesis of yangjinhualine A (70), a potential anti-inflammatory agent. The optimized conditions for the Suzuki coupling from rubrolide L served as a sturdy starting point of synthesis from the structurally similar triflate. Yangjinhualine A was synthesized in 6 steps with 33% yield. In the third part we discuss the synthetic route towards (-)-hygrine (91), (-)-norhygrine (92). Although unsuccessful in this endeavour, we have further understood the *See ‘Annexe’ reactions of alkylhalides on a nitrile moiety adjacent to a pyrrolidine center. In doing so, we have developped a synthesis towards (-)-pyrrolsedamine (93). And finally, the fourth part describes the development of chiral modifiers for the Orito reaction on a Pt(111) surface; the goal of which was to improve upon the widely used cinchonidine (CD). Reported within are the synthesis of 3-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (117).

Ce mémoire porte sur la catalyse asymétrique hétérogène impliquant la création de sites chiraux actifs par la chimisorption d’un modificateur chiral sur une surface de métal. La fonction du modificateur est d’impartir une chiralité à un substrat pro-chiral tout en préservant, ou même en augmentant, l’activité catalytique du métal. Il est généralement accepté que des liaisons intermoléculaires non-covalentes entre le modificateur et le substrat permettent ce transfert. Il est également à considérer que ces mêmes interactions modifient l’activité catalytique. Ainsi le modificateur chiral pourrait à la fois influencer la stéréosélectivié et l’activité catalytique. Cependant, le phénomène d’induction chirale sous-jacent demeure foncièrement mal compris. Il découle de cette complexité que l’étude de la catalyse hétérogène asymétrique est un terrain fertile pour décortiquer les forces intermoléculaires à l’oeuvre et ainsi mieux comprendre la chimie de surface. Il est désormais possible d’étudier des processus catalytiques à l’échelle moléculaire par microscopie à effet tunnel (STM). En parallèle, les progrès en théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) permettent maintenant de mieux décrire les interactions de chimisorption et les interactions de van der Waals. Ainsi, en couplant des études STM et DFT, il est possible d’étudier spécifiquement la chimie des différents sites catalytiques. Une telle étude est ici présentée pour différentes paires de modificateurs chiraux et de substrats pro-chiraux. / Chemisorption of a chiral modifier creates active chiral sites on catalytic surfaces. This central concept of asymmetric heterogenous catalysis is at the heart of this thesis. The chiral modifier forces a chirality on the pro-chiral substrate, and in doing so, preserves or enhances the catalytic activity of the catalytic metal surface. Non-covalent intramolecular interactions provide the stereodirecting force needed to steer the reaction towards an enantiomer, and affect the catalytic activity. Such interactions on surfaces are still difficult to rationalize. Thus, surface-science studies of asymmetric heterogenous catalysis offer insight into the fundamental intermolecular forces at play, and foster a better understanding of surface chemistry. Scanning tunneling microscopy (STM) allows one to study surface catalytic processes at the molecular scale. In parallel, recent progress in density functional theory (DFT) give a more accurate description of chemisorption and van derWaals interactions. Combining these two approaches makes possible single-site studies of catalytic processes. Different pairs of chiral modifiers and pro-chiral substrates are studied here along these lines.

En comparaison avec d’autres techniques de couplage-croisé adaptées à la synthèse de polymères conjugués, la polymérisation par (hétéro)arylation directe (PHAD) s’avère avantageuse d’une perspective industrielle et environnementale. En effet, elle permet d’éviter l’utilisation d’agents de transmétallation nécessaires aux méthodes classiques de polymérisation. La réaction de PHAD exploite l’activation de liens aromatiques carbone-hydrogène (C–H) pour une synthèse efficace de polymères conjugués avec une excellente économie d’atomes. La réaction d’(hétéro)arylation directe permet la formation d’un lien entre deux atomes de carbone d’hybridation sp2 à partir d’un lien C–H via l’état de transition de la métallation-déprotonation concertée (CMD). La majorité des polymères conjugués utilisés en électronique organique contient des unités de répétition à base de thiophène. Cet hétérocycle, possédant des propriétés électroniques et stériques désirables, sont fonctionnalisés avec des groupes donneurs ou accepteurs d’électrons, ainsi qu’avec des chaînes aliphatiques à des fins de solubilité. Cependant, l’utilisation du motif thiophène peut mener à des défauts structuraux dans la chaîne polymère puisqu’elle comporte plusieurs liens C–H activables en PHAD. Si un lien C-H non-désiré (en position β du motif thiophène) est activé plutôt que le lien en position α, un défaut en β peut alors être incorporé de manière covalente dans la structure polymérique résultante. La présence de défauts en β mène à une perturbation de la conjugaison du polymère et de l’organisation du matériau à l’état solide, des facteurs qui peuvent réduire les performances en dispositifs d’électronique organique. Étant donné l’omniprésence du motif thiophène au sein des polymères conjugués et sa sélectivité parfois problématique, une étude computationnelle du mécanisme de l’arylation directe sur des unités thiophènes modèles a été entreprise dans le cadre de ce projet. En utilisant la théorie de la fonctionnelle de la densité et le cluster couplé, les barrières d’activation pour l’état de transition de la CMD de plusieurs substrats modèles ont été calculées et analysées par la méthode de la distorsion-interaction. L’effet activant d’un halogène sur les liens C–H adjacents à celui-ci a été étudié. Les résultats permettront de guider la conception de monomères pour la réalisation de matériaux régioréguliers par PHAD. / The direct (hetero)arylation polymerization (DHAP) reaction harnesses the single-step activation and arylation of aromatic carbon-hydrogen bonds for the efficient synthesis of conjugated polymers. By avoiding the need for transmetalating agents used in other polymerization techniques, the number of synthesis steps is reduced, the need for expensive and often unstable reagents is minimized and the production of toxic organometallic by-products is eliminated. These factors contribute to a reaction which is more favourable than traditional methods for the preparation of conjugated polymers from an industrial and an environmental perspective. Most high-performing conjugated polymers for organic electronic applications contain thiophene-based repeating units. These heterocycles possess desirable electronic features and are easily functionalized with electron-accepting or -donating substituents or solubilizing side-chains to tune their electronic and physical properties. However, the issue has arisen over the selectivity of the concerted metalation-deprotonation (CMD) transition state, the key step of the direct arylation mechanism which determines the selectivity of C–H bond activation. There are multiple reactive C–H bonds on thiophene monomers, and if the undesired bond (the “Cβ–H” bond) were to be activated, it would generate a β-defect in the resulting polymer. This may lead to a disruption in both the π-conjugation of the polymer and the supramolecular organization of the material in the solid state, factors which can contribute to reduced performance in organic electronic devices. Given the ubiquity of thiophene-based units in conjugated polymers and the assumed issues regarding selectivity, we used computational techniques to study the direct arylation mechanism on model thiophene substrates possessing various electronic features. Using density functional theory and coupled-cluster methods, activation barriers for the CMD transition states of various C–H bonds were calculated and analyzed using the distortion/interaction model. The activating effect of a halide on thiophene was also studied. The results suggest that there are inherent features of selectivity for electron-rich or electron-poor thiophenes, and that the location of the halogen greatly influences coupling selectivity by activating the undesirable Cβ–H bond. These findings could guide the design of monomers amenable to high-selectivity DHAP protocols.

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Les films cellulaires piézoélectriques en polypropylène ont connu une belle effervescence durant la dernière décennie grâce à leurs multiples avantages, dont les plus notoires sont l’effet piézoélectrique comparable aux matériaux piézoélectriques traditionnels, le faible coût de production et la malléabilité. La méthode la plus commune pour fabriquer ces films est l’extrusion de feuilles de polypropylène chargées de particules minérales qui sont ensuite étirées bi-axialement pour former la structure cellulaire. Malgré la simplicité relative de ces étapes, la littérature libre ne contient pas beaucoup de détails à propos des paramètres optimaux de mise en forme mécanique (configuration et température d’extrusion, calandrage, pressage, étirage mécanique) ni à propos des effets de ceux-ci sur la structure cellulaire à la base de l’effet piézoélectrique. Les paramètres majeurs à optimiser lors de ces premières étapes sont le taux de cristallinité du polymère, la dispersion et distribution uniforme des charges minérales et la morphologie initiale des cellules du film, qui sont très influant sur l’effet final. Le premier article de ce travail s’attarde à détailler la mise en forme mécanique des films et à étudier l’effet des différents paramètres. Ensuite, les films subissent un traitement de pression pour optimiser leur structure cellulaire avant d’être chargé par un champ électrique externe. C’est cette dernière étape qui confère au film cellulaire son effet piézoélectrique. En deuxième partie de cet ouvrage, l’effet piézoélectrique est caractérisé par spectroscopie de résonance diélectrique afin de déterminer le ratio optimal des masses volumiques avant et après gonflement et pour comparer l’effet de différents paramètres sur la piézoélectricité des films; l’épaisseur et la densité finales des films ainsi que la distribution de la taille des cellules. Dans le cadre de ce projet, des films cellulaires piézoélectriques en polypropylène ont été fabriqués et optimisés en portant une attention particulière aux paramètres de mise en forme dans des conditions semblables à un milieu industriel. Avec une charge massique de 20% de particules de CaCO3 de grade industriel de taille moyenne de 12 µm suite à un refroidissement lent à 0,78°C/min lors du pressage, des coefficients piézoélectriques de l’ordre 216 pC/N ont été atteint avec un ratio de densité optimal de entre 0,70 et 0,75. / Cellular piezoelectric polypropylene films have received a lot of interest over the last ten years thanks to their multiple advantages, mainly their piezoelectric coefficient comparable to the ones of traditional piezoelectric materials, their low cost of production and their malleability. Such films are fabricated by biaxial stretching of polypropylene sheets loaded with mineral filler previously obtained by extrusion. Despite the relative simplicity of this process, few information is available in the open literature about the influence of the manufacturing parameters on the piezoelectric effect. During the first steps, care must be given to polymer crystallinity, distribution and dispersion of the minerals and initial cellular morphology. The first article of the present work details the fabrication process and the effect of its different parameters. Then the films are inflated by a pressure treatment to optimize the cellular structure. When the film structure is done, the cellular films are charged by an exterior electric field. The latter step renders the film piezoelectric. For the second part of this work, the piezoelectric effect is characterized by dielectric resonance spectroscopy to determine the optimal density ratio and to compare the effects on piezoelectricity of different film parameters such as film thickness, final density and cell heights distribution. For this project, cellular polypropylene piezoelectric films were produced in industrial-like conditions with focus on the manufacturing parameters. With a weight fraction of 20% of industrial grade 12 µm CaCO3 and a slow cool down at 0,78°C/min following pressing, piezoelectric coefficients reached 216 pC/N for an optimal density ratio between 0,70 and 0,75.

Québec Université Laval, Bibliothèque 2018

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