With the object of synthesizing nucleo-hetero steroids of potential biological interest and of correlating chemical structure and biological activity in this field, we undertook a program on the synthesis of 11-oxa and 11-aza steroids... / Montréal Trigonix inc. 2018

Cette étude vise à approfondir les connaissances sur les interactions de trHbN, une hémoglobine tronquée de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), avec des membranes lipidiques modèles. Cette protéine est responsable de la détoxification du NO en milieu granulomique chez Mtb et serait vitale à la survie en état stationnaire de la bactérie. Le dichroïsme circulaire, la spectroscopie infrarouge ainsi que la RMN à l’état solide du 31P ont été utilisés pour observer la conformation de trHbN dans les différents milieux ainsi que son effet sur les lipides. Dû à la controverse entourant la conformation et le rôle du segment N-terminal de trHbN, la protéine sauvage ainsi qu’une protéine mutante où le segment n’a pas été exprimé ont été étudiées. Les résultats suggèrent que la protéine serait située à l’interface des bicouches lipidiques et que le segment pré-A pourrait servir « d’ancre », empêchant la protéine sauvage de pénétrer trop profondément dans les membranes.

Les propriétés uniques apportées par l’introduction d’un atome de fluor dans un composé bioactif ont favorisé son utilisation en chimie médicinale. Le nombre et la diversité des groupements fluorés maintenant présents en témoignent. Parmi ceux-ci, le monofluoroalcène présente des caractéristiques intéressantes, dont celle d’être un isostère non hydrolysable de la liaison peptidique. Cette thèse portera sur le motif monofluoroalcène et sera divisée en trois axes principaux, soit sa synthèse, sa caractérisation et son utilisation potentielle comme sonde fluorée. Tout d’abord, l’alkylation allylique catalysée au palladium de 3,3-difluoropropènes a été développée, en utilisant le diméthylmalonate et ses dérivés comme nucléophiles. Une large gamme de monofluoroalcènes a été obtenue dans de bons rendements. Une variante asymétrique de la réaction a également été examinée. Cependant, elle présente des limites importantes, et uniquement les substrats cycliques réagissent de manière énantiosélective. Les produits obtenus peuvent ensuite subir différentes transformations, comme une monodécarboxylation en deux étapes donnant le mime de la liaison peptidique lié à un acide β-aminé. Afin d’obtenir des dérivés d’acides α-aminés, la synthèse du motif par une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire avec réarrangement allylique à partir d’acides aminés a aussi été brièvement explorée. L’influence sur l’hydrophobie de l’incorporation du monofluoroalcène dans de courts peptides a ensuite été évaluée. L’indice d’hydrophobie, un paramètre déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance en phase inverse, a été calculé pour différents peptides fluorés et naturels. Il a été possible de conclure que la présence du motif dans le squelette d’un peptide augmentait sa lipophilie et de quantifier cette valeur. Finalement, l’incorporation du monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique dans de larges peptides a été effectuée, afin d’obtenir une étiquette-19F située dans le squelette pour l’étude d’événements biologiques par résonance magnétique nucléaire. Le motif a été incorporé dans deux peptides, la PGLa et (KIGAKI)3, qui ont été analysés par des techniques biophysiques. / The unique properties associated with the incorporation of fluorine into bioactive compounds have led to its important use in medicinal chemistry. Nowadays, various fluorinated functional groups are employed. Among them, the monofluoroalkene shows interesting properties. This thesis will present the study of the monofluoroalkene as a peptide bond isostere and will focus on its synthesis, characterization and use as a fluorinated probe. The palladium catalyzed allylic alkylation of 3,3-difluoropropenes using dimethylmalonate and its derivatives was developed. Various monofluoroalkenes were obtained in good yields. An asymmetric variant of the transformation was then investigated, but the transformation was limited to six-membered cycles. Some derivatization of the monofluoroalkenes obtained could be performed, such as a two steps monodecarboxylation procedure to access a peptide bond mimic followed by a β-amino acid. To access α-amino acid derivatives, a bimolecular nucleophilic substitution with allylic rearrangement starting from natural amino acids was briefly investigated. The influence on the hydrophobicity of the incorporation of a monofluoroalkene into the backbone of short peptides was then evaluated. The hydrophobicity index, a parameter that can be determined by using reverse-phase high performance liquid chromatography, was used to quantify the lipophilicity of fluorinated and natural peptides. In every case, the presence of the monofluoroalkene enhanced the hydrophobicity of the compounds. Finally, the monofluoroalkene was incorporated into the backbone of larger peptides to access a new 19F-label for the study of biological events by nuclear magnetic resonance. The motif was integrated into the sequence of two peptides, PGLa and (KIGAKI)3, and the fluorinated mutants were studied using biophysical techniques.

À l'heure actuelle, la détection efficace et abordable des maladies infectieuses est considérée par l'organisation mondiale de la santé comme l'enjeu du développement biotechnologique le plus critique pour l'amélioration de la santé humaine et animale. À ce propos, plusieurs approches ont été proposées mais la plupart d'entre elles se basent sur la technique communément appelée PCR (Polymerase Chain Reaction). Une méthode de détection développée dans notre laboratoire est basée sur la réponse d'un biocapteur le poly(3-alkoxy-4-méthylthiophène) à son environnement. La particularité de ce biocapteur réside dans sa susceptibilité à reconnaître l'événement d'hybridation d'une chaîne d'ADN et à le traduire en un signal mesurable (optique, électrochimique...). Parallèlement à nos travaux de détection de l'ADN, une étude plus approfondie a été menée sur certains facteurs inhérents aux molécules d'ADN tels que la longueur de la chaîne d'ADN (sonde et cible), ainsi que l'enchaînement de la séquence d'ADN. Cette étude a été réalisée principalement par des techniques de colorimétrie (UV-visible) et de mesure de la fluorescence. Cette dernière à montre que l'hybridation se fait très difficilement lorsqu'on a une différence de longueur entre les deux brins d'ADN et que l'intensité de fluorescence change d'une séquence à l'autre.

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse dans le domaine des composés organofluorés. Le premier chapitre constitue une introduction à l'atome de fluor et aux propriétés des composés organofluorés. Le deuxième chapitre porte sur une méthode de fluoration de groupements aromatiques à partir de sels de trifluoroborate. Les trois sections suivantes concernent la synthèse de monofluoroalcènes par substitution allylique sur des 3,3-difluoropropènes. Dans le chapitre 3, une méthode d'amination catalysée au palladium est décrite. Le chapitre 4 est plutôt axé sur la réaction directe d'organolithiens et d'hydrures. Dans le chapitre 5, nous abordons une réaction d'amination directe à l'aide d'amidures de lithium, ainsi que l'addition directe de thiolates de lithium. Une conclusion générale complète l'ouvrage.

Les verres et fibres appartenant au système AgI-AgPO3-Ag2WO4 ont été étudiés pour leur transmission optique dans la région visible (450 à 900 nm) et leur conductivité électrique. Ces verres combinent des propriétés qui sont essentielles pour une application directe dans les domaines de l’optogénétique et de l'électrophysiologie. Les sondes actuellement utilisées dans ces domaines sont généralement produites de façon complexe et possèdent une transparence optique réduite dans le visible ou une faible conductivité électrique. Le choix d'une composition de verre comme matériau pour une fibre multifonctionnelle permettrait de simplifier la mise en œuvre et d’optimiser les propriétés de cette fibre pour une application directe en optogénétique et en électrophysiologie. L'ajout progressif (Ag2WO4) dans le système vitreux binaire AgI-AgPO3 a été étudié pour son influence sur les propriétés physicochimiques, optiques et électriques. Cette étude a démontré que l’absence d’espèces réduites de tungstène dans les verres mène à une transparence optique dans le domaine du visible similaire pour chacune des compositions. Une conductivité électrique (AC) de 10-3 à 10-2 S·cm-1 a été mesurée à température ambiante sur des verres en pastilles. Ces valeurs se situent dans la gamme de conductivité électrique recherchée pour l’application en électrophysiologie. Il a aussi été observé que l'addition de tungstate d'argent contribue à modifier la température de transition vitreuse et la densité du verre, tout en réduisant le risque d’hydrolyse des chaines de phosphate dans ces verres. Une fibre optique a été fabriquée et caractérisée à partir d’une composition vitreuse optimale et pourrait être utilisée comme sonde pour l’application visée. / Glasses and fibers belonging to the AgI-AgPO3-Ag2WO4 system have been studied for their optical transmission properties in the visible region (450 to 900 nm) and electrical conductivity (AC). These glasses combine properties that are essential for direct application in the fields of optogenetics and electrophysiology. The probes currently used in those fields are generally produced by a complex method or have a reduced optical transparency in the visible or a low electrical conductivity. The choice of a glass composition, as single material for a multifunctional fiber, could simplify its fabrication and optimize the characteristics of this fiber toward the aimed application of electrophysiology. The progressive addition of silver tungstate (Ag2WO4) in the AgI-AgPO3 binary glasses has been studied for its influence on the optical, electrical and physical properties. This study showed an optical transparency in the visible range similar for each of the compositions due to the absence of reduced tungsten species. An electrical conductivity (AC) of 10-3 to 10-2 S·cm-1 was measured on the bulk glasses at room temperature and is within the electrical conductivity range required for the applications. It was also observed that the addition of silver tungstate contributes to change the glass transition temperature and density while reducing the risk of hydrolysis reaction of the phosphate chains in these glasses. An optical fiber has been manufactured and characterized from an optimal vitreous composition which can be used as a probe in the intended application.

Il est bien connu des radiochimistes que, lors de la préparation de sources solides de mercure radioactif, des pertes d'activité peuvent survenir ; d'après quelques auteurs la précipitation du mercure sous forme de sulfure est à peu près la seule méthode pour éliminer ces pertes d'activité. Comme aucune étude systématique n'a été faite soit pour évaluer ces pertes sous différentes conditions expérimentales, soit pour préciser les conditions optimales de précipitation rapide et complète du mercure en sulfure, nous nous sommes intéressés â ces problèmes. En nous servant du Hg 203 comme traceur, nous avons étudié le comportement de solutions de nitrate mercurique dissout dans l'acide nitrique et de solutions de chlorure mercurique dissout dans l'acide chlorhydrique pendant toutes les étapes de la préparation des sources, c'est à dire pendant le séchage et après le séchage. Nous nous sommes aussi intéressés à la précipitation de ces solutions par divers sulfures, en essayant de dégager les principaux paramètres mis en jeu; nous avons enfin recherché si les sources solides de HgS ne présentaient pas de pertes d'activité. Nous avons toujours procédé de la même façon. Sur des films plastiques très minces et métallisés (d'épaisseur de l'ordre de 30 μg/cm²) nous avons déposé une goutte de solution radioactive de masse connue (de 10 à 200 mg). Le taux de comptage est pris initialement à la fin du séchage et après le séchage. Nous avons pu ainsi calculer les pertes relatives d'activité. Nous avons fait les observations suivantes : 1⁰) Les solutions de nitrate mercurique et d'acide nitrique évaporées à l'air présentent des pertes d'activité importantes pendant et après le séchage. Ce phénomène est d'ailleurs exalté en augmentant la température de la source en la plaçant sous une lampe infrarouge. 2⁰) Les solutions de chlorure mercurique et de l'acide nitrique séchées à l'air ne présentent pas de pertes d'activité au séchage et des pertes importantes une fois la goutte séchée. 3⁰) Des pertes de 0 à 4% surviennent au cours de la précipitation du nitrate mercurique par H₂S gaz. Diverses méthodes et divers sulfures ont été alors étudiés. On a observé que les pertes étaient minimales lorsqu'on ajoute successivement à une goutte de NaHS en solution aqueuse, une goutte de nitrate mercurique et une goutte de NaHS dans les conditions suivantes : - concentration initiale en acide, environ 0.1 M - rapport des concentrations en NaHS et Hg(NO₃)₂, de 1 à 2 - quantité de Hg, de 1 à 2 μg. 4⁰) On n'a pas noté de pertes d'activité durant la précipitation par H₂S gaz de solutions de chlorure mercurique. Notre étude des sources solides de sulfure mercurique ainsi obtenues a montré que: - des pertes faibles survenaient pour des sources abandonnées à l’air - des pertes assez importantes se produisaient pour des sources placées sous une lampe infrarouge - seules les sources conservées dans des boîtes métalliques de faible volume ne présentaient pas de pertes. Nous pensons que cette méthode est recommandable en prenant les précautions citées ci-dessus. / Montréal Trigonix inc. 2018

L’électronique organique suscite un intérêt grandissant en recherche grâce aux nouvelles possibilités qu’elle offre pour faciliter l’intégration de dispositifs électroniques dans nos vies. Grâce à elle, il est possible d’envisager des produits légers, flexibles et peu coûteux à produire. Les classes majeures de dispositifs étudiées sont les cellules photovoltaïques organiques (CPO) et les transistors organiques à effet de champ (TOEC). Dans les dernières années, une attention particulière a été portée sur les méthodes de polymérisation des matériaux organiques entrant dans la fabrication de ces dispositifs. La polymérisation par (hétéro)arylation directe (PHAD) catalysée au Pd offre une synthèse sans dérivé organométallique utilisant simplement un lien C-H aromatique, ce qui facilite la purification, diminue le nombre d’étapes et rend possible la production de matériaux à plus faible coût. De plus, la PHAD permet la préparation de matériaux qui était difficile, voire impossible, à obtenir auparavant. Cependant, l’inconvénient majeur de la PHAD reste sa limitation à certaines classes de polymères possédant des monomères ayant des positions bloquées favorisant qu’une seule paire de liaisons C-H. Dans le cadre de ces travaux de doctorat, l’objectif général est d’étudier la polymérisation par PHAD afin d’accéder à des classes de monomères qui n’étaient pas envisageables auparavant et à étendre l’application de cet outil dans le domaine des polymères conjugués. Plus spécifiquement, nous avons étudié l’utilisation de groupements protecteurs et partants sur des unités de benzodithiophènes et de bithiophène-silylés. Suivant ces résultats, nos travaux ont porté sur la polymérisation de dérivés de bithiophènes avec des bromo(aryle)s, une classe de polymères fréquemment utilisée en électronique organique mais qui était jugée impossible à polymériser par PHAD auparavant. Cette étude a montré l’importance de contrôler la PHAD afin d’obtenir le polymère souhaité. Finalement, nous avons étudié l’effet du système catalytique sur le taux de β−ramifications lors de la synthèse de polymères à base de thiophènes. Dans cette dernière étude, nous avons démontré l’importance d’utiliser des outils de caractérisation adéquats afin de confirmer la qualité des polymères obtenus. / Organic electronics is growing interest thanks to new possibilities it offers to facilitate the integration of electronic devices in our lives. With this new technology, we can consider novel products that are light, flexible, and inexpensive to produce. The three major classes of studied devices are organic photovoltaic cells (OPV) and organic field effect transistors (OFET).In recent years, particular attention has been paid to the method of preparation of the organic materials used in the fabrication of these devices. The polymerization by direct (hetero)arylation (DHAP) catalyzed by Pd is a powerful new tool that meets the needs of the area. DHAP provides a synthesis without organometallic derivative, which facilitates purification and reduces the number of steps and materials which makes possible the production at a lower cost. In addition, the PHAD allows the preparation of materials that were difficult or impossible to obtain before. However, the major drawback of the DHAP was its restriction to only certain classes of compounds. In this thesis, the project consists of studying the DHAP polymerization to open it to new classes of derivatives and expand its application in the field of organic electronics. First, the use of protecting groups and removable groups was studied on benzodithiophene and bithiophene-TMS units. Following these results, our work focused on the importance of controlling the polymerization when it is applied to the large polymer family of bromo(aryl)s with bithiophenes. This study has shown the importance of controlling the PHAD to obtain the desired polymer Finally, we studied the effect of the catalyst system to limit the β defects on polymers based of thiophene. We emphasis on the importance of using appropriate characterization tools to confirm the quality of the polymers obtained.

Récemment, la récupération des éléments de terres rares (ETR) à partir de diverses ressources a suscité l’intérêt de l’industrie minière. Puisque les actinides et les ETR partagent des propriétés chimiques similaires, la séparation de ces deux groupes d’éléments est souvent une préoccupation de l’industrie des ETR afin d’atténuer la contamination radioactive des installations. La séparation des actinides des ETR pose des défis chimiques intéressants. Les actinides et les lanthanides sont souvent dissous par des procédés hydrométallurgiques, ce qui peut entraîner une contamination radioactive pendant le cycle d'extraction. Les progrès récents dans les techniques d'extraction solide-liquide, y compris l'extraction en phase solide (EPS), ont démontré des performances supérieures avec des facteurs de distributions plus élevés, une séparation de phase plus rapide en l'absence d'émulsion et de meilleures récupérations que les méthodes de séparation liquide-liquide d'actinides. L'objectif de cette thèse est de développer de nouvelles techniques pour l'extraction efficace des actinides à partir de minerais et de solutions acides contenant des terres rares. Le premier projet optimise une procédure de lixiviation séquentielle avec Na2CO3/NaHCO3et HCl pour la dissolution rapide et sélective des ETR et des actinides selon un plan expérimental. L’optimisation met l’accent sur les principaux paramètres opérationnels que sont le temps, la température et la concentration, divers types de minéraux (composites et minerais), le rendement maximal de lixiviation et la minimisation de la dissolution d’éléments de la gangue tel que Fe, Si et Ca. Le deuxième projet porte sur un nouveau type de procédure d’extraction pour extraire l’uranium des solutions acides de terres rares en combinant un support magnétique en phase solide et un ligand à base de Schiff. Nous avons synthétisé et caractérisé trois ligands de base de Schiff (CH3Salen, H2Salophen et MeOSalophen). La base de Schiff magnétique avec le MeOSalophen a montré une grande sélectivité envers l’U(VI) par rapport à plusieurs métaux dans une solution de lixiviation des ETR. Enfin, les derniers projets concernent la conception et le développement de supports solides fonctionnalisés (tels que la silice et des nanoparticules cœur-coquille) utilisant la base de Schiff MeOSalophen pour l'extraction de l'uranium. Différents types de greffage ont été évalués (attachement unilatéral ou bilatéral) et une cinétique d'extraction rapide a été obtenue, ainsi qu'un haut degré de réutilisabilité dans les conditions testées. / Recently, the recovery of rare earth elements (REEs) from a variety of resources has gained interest in the mining industry. As naturally occurring actinides and REEs share similar chemical properties, the separation of those two groups of elements is often a concern in the rare earth industry to mitigate radioactive contamination of facilities and workers. Separating naturally occurring actinides from REEs poses interesting chemical challenges. Actinides and lanthanides are often co-dissolved in hydrometallurgical processes, potentially resulting in radioactive contamination of extraction cycle. Recent developments in solid-liquid extraction techniques, including solid-phase extraction (SPE), have demonstrated superior performances with higher enrichment factors, faster phase separation in the absence of emulsion, and better recoveries than liquid-liquid methods for isolating actinides. The goal of this thesis is to develop new extraction techniques for the efficient extraction of actinides from rare earths-bearing ores and leachates. The first project optimizes a sequential leaching procedure with Na2CO3/NaHCO3 and HCl for the rapid and selective dissolution of REEs and actinides through experimental design. Optimization emphases on the main operational parameters which are time, temperature and concentration, various types of minerals (REE composites and ores), maximum leaching yield, and minimization of gangue metal dissolution like Fe, Si, and Ca. The second project focusses on a new type of extraction procedure for the removal of uranium from rare earth leachates by combining a magnetic solid-phase support and a Schiff base ligand. We synthesized and characterized three Schiff base ligands (CH3Salen, H2Salophen and MeOSalophen) and the magnetic MeOSalophen Schiff base shown a high selectivity towards U(VI) over several metals in a real rare earth leaching solution. Finally, the last projects concern the design and development of functionalized solid supports (i.e. silica and core-shell nanoparticles) using tethered MeOSalophen Schiff base ligand for uranium extraction. Different grafting approached were evaluated (one-side or two-side tethering) and a fast extraction kinetic was obtained, as well as a high degree of reusability in the conditions tested.

La catalyse à l’or a retenu l’attention ces dernières années à cause de la capacité de cet atome d’activer les alcynes en vue d’une attaque nucléophile, dans des conditions douces, en présence d’autres groupements fonctionnels. Des effets relativistes seraient à l’origine de certaines propriétés uniques de l’or. Si le produit de Markovnikov est généralement obtenu lorsque la réaction d’addition est effectuée sur des alcynes terminaux, l’utilisation d’alcynes internes mène à la formation de régioisomères. Ce problème de régiosélectivité peut être, complètement ou partiellement, résolu en utilisant, entre autres, des groupements électroattracteurs à l’une des positions propargyliques. Dans le cadre de ses travaux, la réactivité de substrats portant un groupement fluoré en position propargylique a été explorée. Ici, l’attaque nucléophile se fera de manière préférentielle au carbone de l’alcyne distal du groupement fluoré, faisant office de groupement électroattracteur. Le premier projet porte sur la réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or pour la formation de cétone α-CF3 et α-SF5, respectivement. Les groupements fluorés, étant électroattracteurs, jouent le rôle du groupement directeur pour ces transformations et mènent à l’obtention d’un seul régioisomère. De plus, ces travaux représentent le premier exemple d’utilisation d’alcynes- CF3 et -SF5 en catalyse à l’or. Basé sur des travaux antérieurs, le second projet porte sur la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés, ayant donc un substituant difluorométhylène à la position propargylique, catalysée à l’or. Cette étude a permis de déterminer l’influence du groupement fluoré, soit le fragment difluorométhylène, comme étant celui qui dirige l’attaque nucléophile, formant un β, β-difluoroester comme seul régioisomère. La transformation présente une régiosélectivité parfaite et l’origine de cette sélectivité a été étudiée par DFT. / Gold catalysis attracted a lot of attention in the past few years for its ability to selectively activate alkynes over other functionalities towards nucleophilic attack under mild reaction conditions. Relativistic effects would be at the root of those unique properties of gold. While the Markovnikov product is typically obtained when performing reaction on terminal alkynes, the use of internal alkynes generally leads to the formation of regioisomeric mixtures. This regioselectivity issue can be completely or partially solved using electronwithdrawing groups at one of the propargylic positions. In that context, the reactivity of alkynes bearing a fluorinated group at the propargylic position have been explored. During this work, we observed that the nucleophilic attacked preferentially at the carbon distal to the fluorinated group, the latter acting as a strong electron-withdrawing fragment. The first project involves the gold-catalyzed hydration of trifluoromethylated and pentafluorosulfanylated alkynes for the synthesis of α-CF3 et α-SF5 ketones, respectively. In this case, the CF3 and SF5 groups, strong electron-withdrawing fragments, act as the directing groups. This led to the formation of only one regioisomer. Notably, this transformation represents the first use of CF3- and SF5-alkynes in gold catalysis. The second project concerns the gold-catalyzed hydroalkoxylation of gem-difluorides haloalkynes with a difluoromethylene substituent at the propargylic position. The formation of β, β-difluoroester, as only the only regioisomer, was observed. This showed the strong influence of the fluorinated group, the difluoromethylene fragment, as the directing group. DFT calculations were performed and suggested that this unusual regioselectivity originated from the significant electronic bias imposed by the difluoromethylene unit.