CHICHAVA, Olga André. Fatores associados á baixa adesão ao tratamento da haseníase em pacientes de 78 municípios do estado do Tocantins. 2010. 128 f. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-11-08T16:38:19Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_oachichava.pdf: 3911029 bytes, checksum: 36986a6db2d860bfe0f67fddb18c9c90 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-12-05T13:17:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_oachichava.pdf: 3911029 bytes, checksum: 36986a6db2d860bfe0f67fddb18c9c90 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-12-05T13:17:35Z (GMT). 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We reviewed the database of the National Information System for Notifiable Diseases (Sistema de Informação de Agravos de Notificação – SINAN), and applied structured questionnaires on leprosy-affected individuals regarding socio-demographic, clinical, service-related and behavior-related characteristics. Two different outcomes for assessment of risk factors were used: defaulting (defined as individuals with incomplete MDT not presenting to the health care center for monthly supervised treatment for >12 months); and interruption of MDT (defined as duration PB treatment > 7 months; and of MB treatment > 13 months). In addition, we asked participants who said that they had interrupted MDT at least once in an open question about their reasons for interrupting. Results: Of the total of 936 individuals included in data analysis, 491 (52.5%) were males; the age ranged from 5 to 99 years (mean=42.1 years). Two-hundred and twenty-five (24.0%) were illiterate. In total, 497 (55.6%) were classified as PB, and 395 (44.1%) as MB leprosy. We identified 28 (3.0%) patients who defaulted MDT; 16 defaulters were included by reviewing the SINAN data information system, and an additional 12 locally in the patients’ charts during field work. In total, 147/806 (18,2%) interrupted MDT. Defaulting was significantly associated with: low number of rooms per household (OR=3.43; 95% confidence interval: 0.98–9.69; p=0.03); moving to another residence after diagnosis (OR=2.90; 0.95–5.28; p=0.04); and low family income (OR=2.42; 1.02– 5.63: p=0.04). Interruption of treatment was associated with: low number of rooms per household (OR=1.95; 0.98–3.70; p=0.04); difficulty in swallowing MDT drugs (OR=1.66; 1.03–2.63; p=0.02); temporal non-availability of MDT at the health center (OR=1.67; 1.11–2.46; p=0.01); and moving to another residence (OR=1.58; 1.03–2.40; p=0.03). Logistic regression identified temporal nonavailability of MDT as an independent risk factor for treatment interruption (adjusted OR=1.56; 1.05–2.33; p=0.03), and residence size as a protective factor (adjusted OR=0.89 per additional number of rooms; 0.80–0.99; p=0.03). Residence size was also independently associated with defaulting (adjusted OR=0.67; 0.52–0.88; p=0.003). In addition, we identified 334 (35.6%) participants who said that they had interrupted MDT at least once. The median time of interruption stated by study participants was 15 days, with a maximum of three years (interquartile range: 6-30 days). The most common reason for interruption given by these was non-availability of medication at the respective health care centre (211; 62.9%). Others forgot to take the medicine (44; 12.0%) or interrupted due to drug-related adverse events (28; 8.3%). Conclusions: The study shows that there are still challenges to be tackled regarding MDT in Brazil. As a consequence of the efforts done by the Tocantins State Leprosy Control Program, healthservice related factors played a minor role, despite intermittent shortage of drug supply. An integrated approach is needed for further improving control, focusing on the most vulnerable population groups such as the socio-economically underprivileged and migrants. MDT producers should consider oral drug formulations that may be more easily accepted by patients. Considering the consequences of low adherence to treatment, such as possible development of MDT resistance, and persisting sources of transmission, future in-depth studies are needed to improve further adherence, mainly in hyperendemic regions. / Introdução: A aderência ao tratamento de doenças crônicas é uma questão complexa e envolve não só a responsabilidade das pessoas afetadas, mas também das equipes profissionais de saúde e das redes sociais. Nos últimos anos, a não adesão à poliquimioterapia (PQT) foi reduzida significativamente no Brasil. No entanto, a questão ainda é um obstáculo importante no controle da doença, podendo levar a permanência de fontes de infecção, cura incompleta, complicações irreversíveis e multiresistência. Métodos: Realizamos um estudo de base populacional em 78 municípios pertencentes a uma área endêmica (cluster 1) de hanseníase, no norte do estado de Tocantins. Tocantins é o estado com os maiores índices de taxa de detecção anual (88.54/100.000 na população geral e 26.48/100.000 em <15 anos em 2009). Aplicou-se questionário estruturado com perguntas relativo a características sóciodemográficas, clínicas, relacionadas ao serviço e comportamento. Para a análise de fatores de risco definiu-se faltoso como indivíduos que não completaram as doses supervisionadas em 7 meses (PB) e em 13 meses (MB), e abandono o paciente que não compareceu nos últimos 12 meses à unidade de saúde onde faz o tratamento. Resultados: Do total de 936 indivíduos incluídos na análise, 491 (52,5%) eram do sexo masculino. A idade variou de 5 a 99 anos (média = 42,1 anos). Duzentos e vintecinco (24,0%) eram analfabetos. No total, 497 (55,6%) foram classificados como PB, e 395 (44,1%) como MB. Foram identificados 28 (3,0%) pacientes que abandonaram PQT; 16 abandonos foram detectados pela revisão do sistema de informação SINAN, e um adicional de 12 abandonos no local nos prontuários dos pacientes durante o trabalho de campo. No total, 147/806 (18,2%) foram identificados como faltosos. O abandono foi significativamente associado com: baixo número de cômodos por domicílio (OR = 3,43; intervalo de confiança de 95%: 0,98-9,69, p = 0,03); mudança de residência após o diagnóstico (OR = 2,90; 0,95-5,28; p = 0,04) e baixa renda familiar (OR = 2,42; 1,02-5,63; p = 0,04). Falta às doses supervisionadas mostrou associação com: baixo número de cômodos por domicílio (OR = 1,95; 0,98-3,70; p = 0,04); dificuldade em engolir remédios da PQT (OR = 1,66; 1,03-2,63; p = 0,02); falta temporária de PQT nos centros de saúde (OR = 1,67; 1,11-2,46; p = 0,01) e mudança de residência após o diagnóstico (OR = 1,58; 1,03-2,40; p = 0,03). A regressão logística identificou que a falta temporária de PQT foi um fator de risco independente para os faltosos (OR ajustada = 1,56; 1,05-2,33; p = 0,03), e o tamanho da residência foi fator de proteção (OR ajustada = 0,89 por cada quarto adicional; 0,80-0,99, p = 0,03). O tamanho da residência também foi independentemente associada à falta no tratamento (OR ajustada = 0,67; 0,52-0,88; p = 0,003). Além disso, foram identificados 334 (35,6%) participantes que disseram que tinham interrompido a PQT pelo menos uma vez. O tempo médio de interrupção indicado pelos participantes foi de 15 dias, com um máximo de três anos (variação interquartil: 6-30 dias). A razão mais comum para a interrupção dada pelos pacientes foi a não disponibilidade de medicamentos no respectivo centro de saúde (211; 62,9%), seguido por esquecimento (44; 12,0%) e efeitos adversos à PQT (28; 8,3%). Conclusões: O estudo mostra que ainda existem desafios a serem enfrentados em relação à adesão à PQT no Brasil. Como conseqüência dos esforços realizados pelo programa de controle de hanseníase do Estado do Tocantins, fatores relacionados ao serviços desempenharam um papel menor, apesar de escassez intermitente de fornecimento de medicamentos. Uma abordagem integrada é necessária para melhorar ainda mais o controle, focando nos grupos populacionais mais vulneráveis, como as populações carentes e migrantes. Produtores da PQT devem considerar outras formulações orais mais facilmente aceitas pelos pacientes. Considerando as conseqüências da baixa adesão ao tratamento, tais como o possível desenvolvimento de resistência do Mycobacterium leprae contra os antibióticos da PQT, e persistência de fontes de transmissão em comunidades, futuros estudos devem ser aprofundados para melhorar a aderência à PQT, principalmente em regiões hiperendêmicas.

MORANO, José Antônio Carlos Otaviano David. Avaliação dos efeitos da hipertermoterapia por ultrasom associada a agentes antiangiogênicos no tratamento do tumor experimental de Walker. 2009. 134 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-18T12:55:30Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_jacodmorano.pdf: 3129479 bytes, checksum: 9c1e55f5df2671d9970f82e057aa3e61 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-18T12:57:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_jacodmorano.pdf: 3129479 bytes, checksum: 9c1e55f5df2671d9970f82e057aa3e61 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-18T12:57:47Z (GMT). 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The study of the hyperthermia action associated to antiangiogenic agents has been suggested, once the tumour vessels are dilated, would not promote the temperature reduction in the tumour vessels and, therefore, the effects of this association would be more intense than in the normal tissue, what might contribute to the death cell. The study objective is to evaluate the antitumor and antiangiogenic effect of the hyperthermia induced by isolated ultrasound and combined with etoricoxibe and pegaptanibe in the 256 Walker carcinossarcoma implanted in the subcutaneous back screen of mouse by using the hyperthermia experimental model by ultrasound, like the hyperthermia effects study by isolated ultrasound and linked with etoricoxibe and pegaptanibe, in the tumour angiogenesis. The method used describes the insertion of 256 Walker Tumour cells in the back of male Wistar mouse. The animals were treated with hyperthermia applied through the ultrasound equipment, kept to a 45º C level during five minutes in the third day after the inoculation and also treated with etoricoxibe and pegaptanibe by oral and intraperitoneal respectively since the inoculation day. Each animal group was submitted to a tumour growth measurement during a period of 30 days, as well as also a vascular microdensity evaluation through a photographic mesoscopic study, validated by the microscopic study. The heat application through the ultrasound equipment demonstrated efficiency and agility. The hyperthermia, the etoricoxibe and the pegaptanibe showed antiangiogenic capacity, expressed by the over life curve, and also by the vascular microdensity evaluation. Particularly, the isolated hyperthermia showed a significative antiangiogenic effect in the tumour growth curve and also in the decreasing of the micro vascular density. The association between the hyperthermia and the pegaptanibe demonstrated a greater efficiency in the reducing of the micro vascular density than the other groups. The hyperthermia application model generated by the ultrasound equipment in the continuous modality was satisfactory, demonstrating by being effective as much in the reducing of the tumour growth as in the decreasing of the micro vascular density. / Os métodos tradicionais de tratamento do câncer, como a quimioterapia e a radioterapia, embora sejam eficazes em vários tipos de tumores, encontram freqüentemente populações de células neoplásicas resistentes, além de apresentarem uma baixa margem de segurança para os pacientes. A utilização da hipertermia associada á quimioterapia e/ou radioterapia já se encontra fartamente relatada como vantajosa na literatura especializada, principalmente em pacientes portadores de câncer em estádio avançado, submetidos previamente aos métodos clássicos de tratamento. A aplicação de calor nos tecidos através de ultrassom contínuo torna mais ágil êste procedimento e com eficácia comprovada. O uso dos antiangiogênicos também vem sendo relatado como eficaz na literatura especializada e atualmente, a lista destas substâncias vem aumentando consideravelmente. O estudo da ação da hipertermia associada a alguns agentes antiangiogênicos tem sido sugerida uma vez que os vasos tumorais ao encontrarem-se dilatados, não promoverão a diminuição da temperatura no tecido tumoral e, consequentemente, os efeitos desta associaçào serão mais intensos do que no tecido normal devendo contribuir para a morte celular. Objetiva-se neste trabalho, avaliar o efeito antitumoral e antiangiogênico da hipertermia induzida por US isolada e combinada com etoricoxibe e pegaptanibe,no carcinossarcoma de Walker 256 implantado na tela subcutânea do dorso de ratos por meio de utilização do modelo experimental de hipertermoterapia por US assim como o estudo dos efeitos da hipertermia por US isolada e em combinação com etoricoxibe e pegaptanibe,na angiogênese tumoral.O método utilizado para o estudo teve início com o implante de células de tumor de Walker 256 no dorso de ratos Wistar machos. Os animais foram tratados com hipertermia aplicada através de aparelho de ultrassom, mantida a nível de 45o C durante cinco minutos no terceiro dia após a inoculação e também tratados com etoricoxibe e pegaptanibe por via oral e intraperitoneal respectivamente a partir do dia da inoculação. Cada grupo de animais foi submetido a medidas do crescimento tumoral durante o período de 30 dias, assim como também á avaliação da microdensidade vascular através de estudo mesoscópico fotográfico, validado pelo estudo microscópico. A aplicação do calor através de aparelho de ultrasom demonstrou eficiência e agilidade A hipertermia, o etoricoxibe e o pegaptanibe, apresentaram capacidade antiangiogênica, expressada tanto pela curva de sobrevida, como pela avaliação da microdensidade vascular. Particularmente, a hipertermia isoladamente apresentou um efeito antiangiogênico significativo tanto na curva de crescimento tumoral como na diminuição da densidade microvascular. A associação da hipertermia com o pegaptanibe, demonstrou uma eficiência na diminuição da densidade microvascular significativamente maior do que os demais grupos. O modelo de aplicação de hipertermia gerada por um aparelho de ultrassom na modalidade contínua foi satisfatória, demonstrando ter sido efetiva tanto na diminuição do crescimento tumoral, como na diminuição da densidade microvascular.

Made available in DSpace on 2014-05-29T12:27:47Z (GMT). No. of bitstreams: 4 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69318.pdf: 2705339 bytes, checksum: 57938129a86016619372b159e93db18e (MD5) 69318.pdf.txt: 146396 bytes, checksum: d375b57913c69cc2fa43e4ddc043a908 (MD5) 69318.pdf.jpg: 1174 bytes, checksum: eee38814774015c69c4605ad49e693ac (MD5) Previous issue date: 2014-05-06 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, Brasil / Os métodos de diagnóstico usados hoje para a Doença de Chagas, embora simples e de baixo custo, podem apresentar baixas sensibilidade e especificidade ou reações cruzadas com outros patógenos. Da mesma forma, os medicamentos usados no tratamento apresentam severos efeitos colaterais. Dentre os vários alvos metabólicos sugeridos, as proteases têm sido apontadas como moléculas candidatas devido às suas particularidades. Recentemente o nosso grupo identificou duas aspartil proteases em T. Cruzi: uma solúvel (Cruzipsina-II) e outra membranar (Cruzipsina-I); entretanto, suas funções biológicas permaneceram desconhecidas. Os nossos resultados demonstram, pela primeira vez, a existência de um complexo proteolítico membranar em T. Cruzi com propriedades similares ao complexo \03B3-secretase de outras células eucarióticas. Usando ferramentas de bioinformática localizamos em banco de dados as sequências primárias de 3 das 4 proteínas do complexo (presenilina, nicastrina e Aph-1). Esta informação foi importante para caracterizarmos através de síntese paralela de peptídeos os epitopos B lineares das 3 proteínas usando soros de pacientes. A presenilina apresentou 10 epitopos majoritários, a nicastrina, 5 e a Aph-1, 10. Alguns epitopos foram selecionados por vários critérios e anticorpos anti-peptídeos obtidos em coelhos. O soro anti-peptídeo PRE-2 de presenilina identificou por immunoblotting a banda de 48kDa na fração CZP-I como sendo presenilina, enquanto o soro anti-peptídeo NIC-1 de nicastrina apresentou também uma marcação na mesma posição A análise por microscopia confocal em epimastigotas localizou as proteínas predominantemente nas regiões anterior e mediana das células. Além disso, as marcações mostraram-se mais fortes em células permeabilizadas, sugerindo a co-localização de ambas as proteínas nas membranas internas da célula. Um teste de ELISA empregando 4 peptídeos sintéticos da presenilina e nicastrina de T. Cruzi apresentou sensibilidade e especificidade de 71,59% e 70,53%, respectivamente. Utilizando a extração diferencial com detergente e análise por EGPA-SDS após cromatografia de afinidade, confirmamos na cepa CL Brener de T. Cruzi o perfil de bandas presentes na cepa Y, de 240, 56, 48 e 34 kDa na fração CZP-I (detergente) e 56, 52, 37 e 34 kDa na fração CZP-II (solúvel). Ensaios enzimáticos usando o inibidor L-685,458 e moduladores alostéricos DAPT e Composto XXI/E da presenilina humana sugeriram que aparentemente o sítio catalítico da presenilina de T. Cruzi possui uma constituição semelhante ao da presenilina humana, enquanto diferenças significativas puderam ser observadas no sítio alostérico. O inibidor de sítio ativo L-685,458 foi capaz de inibir 100% da atividade enzimática em 5\03BCM, enquanto os moduladores DAPT e Composto XXI/E não apresentaram uma inibição significativa. Portanto, os nossos estudos sugerem que devido as suas funções enzimáticas e localização celular a presenilina do T. Cruzi é um bom alvo quimioterapêutico e imunológico / The diagnostic methods used today for Chagas disease, although simple and may present low sensitivity and specificity or cross drugs used nowadays to treat metabolic targets suggested, proteases have been identified as candidate molecules due to its particularities. Recently our group identified two aspartyl proteases in (Cruzipsin-II) and a membrane remained unknown. Our results demonstrat proteolytic complex in T. cruzi eukaryotic cells. Using bioinformatics tools proteins (presenilin, nicastrin and Aph information was important for parallel synthesis of peptides epitopes of proteins using sera from eight patients. P nicastrina, 5 and Aph-1, 10. Some epitopes we sera were obtained in rabbits. Serum immunoblotting a 48 kDa band in fraction CZP of nicastrin also presented a marking in the same position. of epimastigotes localized addition, the markings were localization of both proteins in the inner membranes of the cell. An ELISA employ synthetic peptides for T. cruzi specificity and 70.53%. Using after affinity chromatography confirm were like those of strain Y: 37 and 34 kDa in CZP-II fraction (soluble allosteric modulators DAPT and Compound XXI/E that the catalytic site of T. cruzi while significant differences were observed in the allosteric site. T 685,458 was able to inhibit 100% of enzyme activity at 5 and Compound XXI/E showed no significant inhibition. Therefore, our studies suggest that due to their enzymatic funct target for chemotherapeutic and cross-reactions with other pathogens. Likewise, Chagas disease show severe side effects. Among the various membrane-bound (Cruzipsin-I); however, their demonstrate for the 1st time, the existence of a with similar properties to the -secretase tools, the primary sequences of three of four complex Aph-1) where localized at a protein database. and the identi Presenilin presented were selected by different criteria and anti anti-peptide PRE-2 of presenelin CZP-I as presenelin, while the anti Analysis by confocal microscopy the proteins mainly at anterior and middle portions of th found to be stronger in permeabilized cells, suggesting co presenilin and nicastrin presented sensitivity . differential detergent extraction and analysis by SDS confirmed that the profile bands present in the strain CL Brener 240, 56, 48 and 34 kDa in fraction CZP-I (detergent), and 56, 52, soluble). Enzyme assays using the inhibitor L APT of human presenilin apparently suggested presenilin has a constitution similar to the human presenilin, The active site inhibitor 458 M, while the modulator functions and cellular localization the presenilin for immune system. unexpensive, T. cruzi: a soluble biological functions membrane complex of other This identification of linear 10 major epitopes, re anti-peptide identified by , anti-peptide NIC-1 the cells. In colocalization employing four of 71.59% and SDS-PAGE says L-685,458 and he LM, modulators DAPT of T. cruzi is a good target for chemotherapeutic and for immune system.

OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Efeitos do levetiracetam no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina em camundongos. 2005. 153 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-05T13:01:34Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:36:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:36:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_aaoliveira.pdf: 594682 bytes, checksum: be7f5a2d72ddb0a2d0eaea989b41490a (MD5) Previous issue date: 2005 / Levetiracetam (LEV) is a new antiepileptic drug effective as adjunctive therapy for partial seizures and in experimental models of seizures, including pilocarpine-induced seizures in rodents. Objectifying to clarify if anticonvulsant activity of LEV occurs near cholinergic muscarinic alterations, adult male mice received LEV injections before muscarinic agonists’ administration. Pretreatment with LEV (30, 50, 100 or 200 mg/Kg, i.p.) increased the latency of seizures, latency of status epilepticus and latency of death on the seizure model induced by pilocarpine, 400 mg/Kg, s.c. (P400). LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) pretreatment abolished seizures in 53% (20/38) of the animals; reduced status epilepticus appearance in 58% (22/38); increased death’s latency in 116% compared to P400 group; protected 61% (23/38) of the animals from death and also reduced the intensity of tremors induced by oxotremorine (0,5 mg/kg, i.p). [3H]-N-methylscopolamine binding assays in mice hippocampus showed that LEV200 pretreatment reverts the downregulation on muscarinic acetylcholine receptors (mAChR), induced by P400 administration, bringing back these density values to control ones (0,9% NaCl, i.p.). However, subtype-specific binding assays revealed that P400 and LEV200 alone treatments results in M1 and M2 subtypes decrease, respectively. The agonist-like behavior of LEV200 on the inhibitory M2 mAChR subtype, observed in this work, could contribute to explain the reduction on oxotremorine-induced tremors and the delay on pilocarpine-induced seizures, by an increase in the attenuation of neuronal activity mediated by the M1 receptors. [3H]-spiroperidol binding assays also showed a downregulation of dopaminergic D2 receptors, induced by LEV200 alone treatment. Although this effect was reverted on P400 presence, maybe it posses some influence on LEV200 protective effect, since the stimulation of these receptors can reduce the intensity of pilocarpine induced-seizures. Objectifying to investigate if LEV’ mechanism of action also involves anti-oxidant proprieties, neurochemical analysis were carried out in hippocampus and striatum and showed that P400 produced an increased lipid peroxidation in hippocampus, main epileptogenic focus on cholinergic agents induced-seizures, demonstrating and confirming the involvement of free radical oxygen injury in the P400 induced brain injury. However, LEV200 pretreatment abolished this increase, bringing lipid peroxidation levels back to normal values, suggesting an anti-oxidative property of LEV. Our finds also showed a decrease of nitrite levels and stabilization of catalase activity in hippocampus and striatum, beyond an increase on reduced glutathione levels on hippocampus, induced by LEV200 treatment before P400 administration. In this way, the anti-oxidative action of LEV was showed in several stages involved on oxidative injury, suggesting a novel mechanism of its protector effects. / O levetiracetam (LEV) é uma nova droga antiepiléptica, com eficácia na terapia adicional das convulsões parciais e em vários modelos experimentais de convulsão, inclusive nas convulsões induzidas por pilocarpina em roedores. Objetivando investigar se o mecanismo de ação anticonvulsivante do LEV está relacionado a alterações no sistema colinérgico muscarínico, camundongos machos adultos receberam injeções de LEV uma hora antes da administração de agonistas muscarínicos. O pré-tratamento com LEV (30, 50, 100 ou 200 mg/Kg, i.p.) aumentou significativamente as latências de convulsão, de estatus epilepticus e de morte no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina, 400 mg/Kg, s.c. (P400). O pré-tratamento com LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) levou à ausência de convulsões em 53% (20/38) dos animais; reduziu a ocorrência de estatus epilepticus em 58% (22/38); aumentou a latência de morte em 116% comparada ao grupo P400; protegeu 61% (23/38) dos animais da morte e, ainda, reduziu a intensidade dos tremores induzidos por oxotremorina (0,5 mg/kg, i.p). Ensaios de binding com [3H]-N-metilescopolamina em hipocampo mostraram que o pré-tratamento com LEV200 reverte a downregulation dos receptores muscarínicos de acetilcolina, induzida por P400, normalizando a densidade desses receptores. Todavia, ensaios para subtipos específicos de receptores muscarínicos revelaram que a administração de P400 ou LEV200, isoladamente, resulta em downregulation dos subtipos M1 e M2, respectivamente. A ação agonista-símile do LEV nos receptores pré-sinápticos inibitórios M2, observada no presente estudo, poderia contribuir para explicar a redução nos tremores induzidos por oxotremorina e o retardo na instalação das convulsões induzidas por P400, através da atenuação da atividade neuronal mediada pelos receptores M1. Ensaios de binding com [3H]-espiroperidol demonstraram uma downregulation dos receptores dopaminérgicos D2, induzida pela administração isolada de LEV200. Embora esse efeito tenha sido revertido na presença de P400, talvez possua alguma influência na ação protetora oferecida por LEV200, considerando que a estimulação desses receptores reduz a intensidade das convulsões induzidas pela pilocarpina. Objetivando investigar se o efeito protetor demonstrado pelo LEV envolve propriedades antioxidantes, análises neuroquímicas foram realizadas em hipocampo e corpo estriado. A administração de P400 aumentou a ocorrência de peroxidação lipídica no hipocampo, considerado principal foco de instalação das convulsões provocadas por agentes colinérgicos, demonstrando e confirmando o envolvimento de espécies deletérias na injúria cerebral produzida por esse modelo de convulsões. O pré-tratamento com LEV200 reverteu esse efeito, fornecendo indícios de uma atividade antioxidante dessa droga. Nossos estudos também mostraram uma diminuição da produção de nitrito e estabilização da atividade da catalase no hipocampo e corpo estriado e o aumento dos níveis de glutationa reduzida no hipocampo, decorrentes do tratamento com LEV antes de P400. A ação antioxidante do LEV foi evidenciada em várias etapas envolvidas no processo de dano oxidativo, sugerindo um novo mecanismo através do qual essa droga poderia exercer seus efeitos protetores.

FREITAS, Helano Carioca. Envolvimento da interleucina-18 (IL-18) na patogênese da mucosite gastrointestinal induzida pelo cloridrato de irinotecano (CPT-11). 2007. 105 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-02T15:54:30Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_hcfreitas.pdf: 13077439 bytes, checksum: c3cb63e93c6e7c247752adbdd02afc64 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-04T11:27:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_hcfreitas.pdf: 13077439 bytes, checksum: c3cb63e93c6e7c247752adbdd02afc64 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-04T11:27:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_hcfreitas.pdf: 13077439 bytes, checksum: c3cb63e93c6e7c247752adbdd02afc64 (MD5) Previous issue date: 2007 / The term GIM refers to the adverse effects of cancer chemotherapy on mucosal surfaces, affecting different portions of the alimentary tract. 15% to 40% of patients in chemotherapy present some degree of mucositis. By now, much of GIM pathophysiology remains unknown. IL-18 is a pleiotropic cytokine that exerts regulatory functions over the immune system and is also involved in inflammation. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of IL-18 in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis. Materials and methods: Male IL-18 wild type (Wt) or IL-18 knockout (KO) Balb/C mice received CPT-11 (60mg/kg/day, i.p.) or vehicle (0.5ml, i.p.) in a four day schedule. A group of IL-18Wt also received IL-18 binding protein (IL-18Bp, 200 µg, i.p., 1h before CPT-11). Animals were sacrificed on the fifth day. The following parameters were assessed: histologycal analysis, diarrhea, survival curve, leucogram, myeloperoxidase (MPO) activity assay, ileum levels of TNF-α and IL-1β by ELISA, immunohistochemistry for TNF-α and IL-1β and contractility assay. Results: IL-18Wt animals receiving CPT-11 presented diarrhea and intense histological alterations in the ileum (shortening of villi, flattening and vacuolization of enterocytes, cript necrosis and the presence of inflammatory infiltrate). There was also increased MPO activity, increased levels of TNF-α and IL-1β and strong immunostaining for TNF-α and IL-1β in the ileum. In addition, the CPT-11 treated mice presented increased intestinal contractility when stimulated with cholinergic drugs (bethanecol, BCh and acetylcholine, ACh). In contrast, IL-18KO animals treated with the same dose of CPT-11 presented less diarrhea and less intestinal histological alterations. There was no increase in MPO activity nor in TNF levels, but in IL-1 levels. In addition, TNFα and IL-1β immunostaining was weaker IL-18KO animals. Also, the intestinal contractility in IL-18KO animals was not exarcerbated after a cholinergic challenge. IL-18Wt animals receiving CPT-11 and IL-18Bp did not present significant diarrhea and there was no significant alterations on intestinal contractility after Ach administration. Although MPO activity was not increased in IL-18Bp treated animals, the ileal mucosa presented moderate to severe histological alterations. Conclusion: IL-18 participates in the CPT-11-induced GIM. IL-18Bp attenuates some inflammatory (cell infiltrate) and functional (diarrhea and contractility) events of CPT-11-induced GIM. The contractility alterations in CPT-11 treated animals seem to have an inflammatory related component. / MGI é o termo que descreve os efeitos da quimioterapia antineoplásica nas mucosas, podendo acometer o trato alimentar de maneira global ou localizada. 15 a 40% dos pacientes em quimioterapia apresentam algum grau de mucosite. Muito da fisiopatologia da MGI permanece desconhecido. A IL-18 é uma citocina pleiotrópica, com função regulatória sobre o sistema imune e envolvimento nas fases iniciais da inflamação. Objetivo: Avaliar o envolvimento de IL-18 na patogênese da MGI induzida por CPT-11. Materiais e Métodos: camundongos Balb/C IL-18Wt ou IL-18KO, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (60mg/Kg, i.p.) ou veículo (0,5 mL, i.p.). Um grupo de animais IL-18Wt recebeu, além do CPT-11, a proteína ligante de IL-18 (IL-18Bp; 200 µg, i.p.). Os seguintes parâmetros foram avaliados: diarréia, leucograma, sobrevida, análise histopatológica, atividade de mieloperoxidade (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β ) por ELISA e imunoistoquímica para TNF-α e IL-1β nas mucosas ileais. Resultados: CPT-11 induziu diarréia significante e promoveu alterações intestinais exuberantes (encurtamento de vilos, achatamento e vacuolização de enterócitos, necrose em criptas e infiltrado inflamatório de leucócitos polimorfonucleares e células mononucleares) Observou-se aumento da atividade de MPO e dos níveis tissulares de TNF-α e IL-1β dosados por ELISA e intensa imunomarcação com anticorpos anti-TNFα e anti-IL-1β nesses animais. Além disso, tais animais apresentaram resposta contrátil intestinal exacerbada ao estímulo com colinérgicos (acetilcolina e betanecol). Os animais IL-18KO tratados com CPT-11 apresentaram diarréia estatisticamente menos severa e menor intensidade de alterações morfométricas e histológicas. Não houve aumento de TNF-α, mas houve de IL-1β , a atividade de MPO não diferiu da observada nos animais que receberam veículo e não houve aumento de resposta contrátil ao estímulo colinérgico. Os animais que receberam CPT-11 e IL-18Bp apresentaram diarréia estatisticamente menos intensa que aqueles que receberam apenas CPT-11, resposta contrátil estatisticamente menos acentuada e menor atividade de MPO. Entretanto, as alterações morfométricas e histológicas não diferiram das encontradas nos animais tratados só com CPT-11. Conclusão: IL-18 está envolvida na patogênese da MGI induzida por CPT-11. IL-18Bp atenua os eventos envolvidos na MGI induzida por CPT-11 e é um possível candidato a modulador farmacológico desse processo. As alterações contráteis no intestino promovidas pelo CPT-11 parecem ter um componente inflamatório.

MAGALHÃES, Karla do Nascimento. Estudo dos problemas farmacológicos em pacientes HIV+ sob terapia antirretroviral inicial em um Centro de Especialidades Médicas de Fortaleza-Ceará. 2011. 152 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-12T16:14:28Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_knmagalhães.pdf: 1059784 bytes, checksum: fd4aa6042a7feabfd0e0bec93aa444d0 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-13T16:16:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_knmagalhães.pdf: 1059784 bytes, checksum: fd4aa6042a7feabfd0e0bec93aa444d0 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-13T16:16:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_knmagalhães.pdf: 1059784 bytes, checksum: fd4aa6042a7feabfd0e0bec93aa444d0 (MD5) Previous issue date: 2011 / A síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) é causada pela infecção pelo HIV e já não é sinônimo de letalidade. Desde que a doença foi descoberta, no início da década de 1980, muitos avanços foram dados em relação à maior compreensão da doença e desenvolvimento terapêutico. Atualmente, uma combinação de medicamentos conhecida como HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) é indiscutivelmente reconhecida por tornar mais lento o curso da doença e prolongar a vida. Este estudo objetivou detectar, em suas dimensões quantitativa e qualitativa, os problemas farmacológicos relacionados à terapia antiretroviral em pacientes HIV+ que estejam iniciando o tratamento com antiretrovirais, no SAE/CEMJA – Serviço de Atendimento Especializado em HIV/AIDS do Centro de Especialidades Médicas José de Alencar em Fortaleza, Ceará. Trata-se de um estudo descritivo, longitudinal e prospectivo, onde cada paciente funcionou como seu próprio controle. A pesquisa foi realizada no período de dezembro de 2008 a agosto de 2010. O acompanhamento farmacoterapêutico (AFT) teve duração de 09 meses e foi desenvolvido de acordo com uma adaptação ao Método Dáder e a classificação dos problemas farmacológicos deu-se por uma adaptação ao o II Consenso de Granada (2002). Na análise dos dados, programas EpiInfo e Sigma Plot foram utilizados. Foram realizadas 47 entrevistas, sendo que 45 pacientes concluíram o AFT. Em todos os estudos, considerou-se o valor de p<0,05 como nível de significância. Foram identificados 643 problemas farmacológicos relativos à TARV. O PF-5 (segurança qualitativa) foi o mais evidenciado seguido pelo PF-4 (relacionado à efetividade quantitativa-adesão irregular) e PF-1 (relativo à necessidade-não-adesão) Os medicamentos antirretrovirais mais prescritos foram os fármacos Zidovudina+lamivudina, Lopinavir+ritonavir e Efavirenz e também foram os mais envolvidos em problemas farmacológicos relacionados à segurança e efetividade. Durante o AFT, uma redução (99,8%) e aumento (104,52%) médio, estatisticamente significante, da carga viral e de linfócitos T CD4+, respectivamente, foram observados. Houve uma melhora na adesão ao tratamento por parte dos pacientes acompanhados e na determinação global do índice de adesão pelo registro de dispensa dos antirretrovirais na farmácia do CEMJA, foi encontrada um taxa de 64% de aderência de todos os pacientes avaliados. Nossos achados nos permitiram compreender melhor que os principais obstáculos e dificuldades vivenciados pelo paciente HIV+ relativos à TARV, concentram-se, sobretudo na toxicidade desses fármacos e que isso tem relação direta com a adesão ao tratamento, principalmente nos indivíduos assintomáticos e/ou com diagnóstico de soropositividade menor que um ano, representando importantes grupos-alvo para estudos da freqüência de RAM com antiretrovirais.

MONTEIRO, Manuel Carlos Serra Azul. Restabelecimento da barreira morfo-funcional intestinal através da suplementação com glutamina, alanil-glutamina e peptídeos em camundongos com mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil. 2006. 107 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-02T12:28:02Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_mcsamonteiro.pdf: 793260 bytes, checksum: 2619610844f0c15dda2d19b1dd0f747c (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_mcsamonteiro.pdf: 793260 bytes, checksum: 2619610844f0c15dda2d19b1dd0f747c (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_mcsamonteiro.pdf: 793260 bytes, checksum: 2619610844f0c15dda2d19b1dd0f747c (MD5) Previous issue date: 2006 / Pathological disturbances and antineoplasic drugs like 5-Fluorouracyl (5-FU) cause consequences of diarrheal diseases. Intestinal barrier must be preserved to absortive functions. Antiproliferative action of 5-FU results of apoptosis upon DNA lesion. In order to investigate the intestinal mucositis 5-FU-induced and the efficacy of glutamine (Gln), alanyl-glutamine (Ala-Gln), hyprol 4107 (HYP), hyfoama 77 (HYFO) supplementation, on this clinical condition, we used intestinal perfusion approach in mice (n=344) and rabbits (n=72). To evaluate Gln, Ala-Gln, Hyprol 4107 and Hyfoama 77, we used morphometric, metabolic techniques and intestinal permeability test (lactulose/mannitol, L/M). Intestinal mucositis induced by 5-FU in mice was validate by diarrhea occurence and impaired nutritional status (-1,88 ± 0,537 g) establishments, after 3 thd day of 5-FU treatment. Morphometric analysis of duodenum and jejunum, demonstrated a flattening villous (251±6,07 µm) and hyperplasic crypts (128,3±4,98 µm), as well as a increase in apoptosis (13,5±1,89/crypt). L/M rate was greater in 5-FU group than control group (0,27±0,05). Gln, Ala-Gln and peptides improved weight gain and a food intake in mucositis model. Nutrients supplementation reduces morphologic alteration and the increased apoptosis (0,25±0.05). No changes were observed at intestinal mitosis profile, upon 3 thd day of 5-FU treatment. This supplementation improved transcellular and paracellular routs by establishment of intestinal permeability (0.35 to 0.73) in mucositis. Our results suggest that the improvement of intestinal barrier function was induced by an increase energy substrate to enterocyte, inhibition of apoptosis in crypts. So we suggest that gln and peptides supplementation could prevent the malnutrition, reduce diarrheal diseases and ameliorate intestinal barrier function. / Alterações patológicas nos teciduais podem ser ocasionadas por doenças e antimetabólitos como o 5-Fluorouracil (5-FU), acometendo o sistema digestório. Para que o processo absortivo ocorra normalmente, a barreira epitelial do intestino deve estar íntegra e com taxa de renovação celular adequada. A ação antiproliferativa do 5-FU resulta, principalmente, de apoptose, consequente à lesão do DNA. Propomos neste estudo que glutamina (Gln), alanil-glutamina (Ala-Gln), Hyprol 4107 e Hyfoama 77 possam agir como fatores tróficos para o epitélio intestinal. A depleção do pool de Gln conduz à atrofia de vilos no intestino delgado, a qual parece estar associada a uma interrupção na barreira intestinal. Objetivamos investigar a mucosite intestinal induzida por 5-FU, e a eficácia da suplementação com glutamina (Gln), alanil-glutamina (Ala-Gln), Hyprol 4107 (HYP) e hyfoama (HYFO) nesta condição clínica. Foram utilizadas as avaliações morfométricas, metabólicas e a de permeabilidade intestinal [(teste lactulose/manitol (L/M)] em camundongos (n=180)). A mucosite intestinal foi induzida por 5-FU (100 mg/kg/24h s.c., durante 3 dias) validada em camundongos, observando-se diarréia e prejuízo no estado nutricional (-1,88± ±0,537 g) estabelecido após o 3o dia de tratamento. A análise morfométrica demonstrou achatamento de vilos (251±6,07 µm) e hiperplasia de criptas (128,3±4,98 µm) intestinais com aumento do número de apoptoses (13,5±1,89/cripta), no duodeno e no jejuno. A taxa L/M no grupo 5-FU foi maior que no controle (0,27±0,05). A suplementação de Gln, Ala-Gln e peptídeos melhoraram o ganho ponderal e a ingestão de ração, as alterações morfológicas e a apoptose (2,25±0,63), no modelo de mucosite intestinal. Nenhuma alteração foi observada no padrão de mitoses nas criptas intestinais. A suplementação nutricional reduziu na mucosite, a elevação das taxas de L/M [de 0,86 para 0,45 (Gln)] nas vias paracelular e transcelular. Nossos resultados sugerem que, o restabelecimento da barreira morfofuncional, induzido pela suplementação, foi obtido através do fornecimento de substrato energético para o enterócito, inibição de apoptose. Então sugerimos que o uso de suplementos ricos em Gln e peptídeos pode prevenir a desnutrição e reduzir as doenças diarréicas melhorando a morfo fisiologia da barreira intestinal.

SILVEIRA, Maria Irismar da Silva. Perfil laboratorial bioquímico e hematológico de uma população de pacientes diagnosticados com hanseníase : antes e durante a poliquimioterapia. 2007. 88 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-03T16:16:21Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_missilveira.pdf: 1114841 bytes, checksum: 425576ef9a08e7a08eb553d5f2c95d1f (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-04T12:36:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_missilveira.pdf: 1114841 bytes, checksum: 425576ef9a08e7a08eb553d5f2c95d1f (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-04T12:36:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_missilveira.pdf: 1114841 bytes, checksum: 425576ef9a08e7a08eb553d5f2c95d1f (MD5) Previous issue date: 2007 / Leprosy or Hansen’s disease is an infectious disease with slow flow velocity, transmitted by Mycobacterium leprae that attacks nerves and skin. The specific treatment for people who suffer of leprosy was emphasized in the beginning of the 80’s by the World Health Organization (WHO) in order to cure the infection with Mycobacterium leprae and prevent disability. The WHO has implemented a multidrug therapy (MDT) composed of dapsone, rifampicin and clofazimine, an association that prevents bacillus resistance. The MDT kills the bacillus, prevents the aggravation of the disease, and if followed precisely, guarantees the cure of the disease. The objective of this study was to evaluate laboratory parameters, before and during the MDT, in a population of 102 hansenian patients, aged 5 to 78 years, diagnosed and assisted at the Center of Dermatology Dona Libânia (CDERM) between January 2005 and January 2006. Evaluation of liver function (GOT, GPT, total bilirubin and fractions and alkaline phosphatase), renal function (urea and creatinine) and haematological parameters (leukogram, hematocrit and hemoglobin) was done through blood serum analysis or patient’s clinical history. A review of patient’s medical records as well as blood tests was done before treatment, after 6 months and after one year. A total of 102 patients participated on the study. Fifty patients (49%) were classified as paucibacillary (PB) and 52 (51%) multibacillary (MB). Social-demographic characteristics showed that 48 (47%) were female and 54 (53%) were male; 12 (11.7%) were either illiterate or have not finished the first grade; 6 (5,8%) were graduating; 40 (39.2%) did not have income and 34 (33.3%) earned no more than the minimum wage. Mean age was 40,8 years (SD = 19,3) and the number of patients younger than 10 years was higher in PB. As to the clinical form, 32 patients (31.3%) presented the tuberculoid form, followed by dimorph (30.3%); dimorph / tuberculoid (14.7%); Virchowian (7.8%); dimorph / Virchowian (2.9%); and undetermined (1.9%). Hematological analysis showed that anemia was the most frequent alteration, being present before and during treatment, and was most significant in the group MB in the sixth month of treatment. The most frequent alterations showed in the leukogram before and during the MDT in both PB and MB groups were lymphocytosis and eosinophilia. Regarding to biochemical parameters, that changes in the levels of GOT (5.8%) and GPT (4.9%) without statistical significance. Considering the lack of a typical laboratory profile for leprosy, the changes found in some parameters during polychemotherapy can not be attributed only to adverse effects of this therapy but to other effects that are inherent to leprosy and the use of MDT. Therefore, a safe polychemotherapy requires the realization of laboratory tests before and during treatment. / A Hanseníase é uma doença infecciosa, de evolução lenta, transmitida pelo Mycobacterium leprae que acomete nervos e pele. O tratamento específico das pessoas portadoras de hanseníase foi enfatizado no início dos anos 80 pela Organização Mundial de Saúde (OMS) com o objetivo de curar o indivíduo da infecção pelo Mycobacterium leprae e evitar o desenvolvimento de incapacidades. A OMS implementou a poliquimioterapia (PQT) composta pelas drogas dapsona, clofazimina e rifampicina, cuja associação evita a resistência medicamentosa do bacilo. A PQT mata o bacilo, evita a evolução da doença, e sendo realizada de forma completa e correta, garante a cura da doença. O objetivo geral deste estudo foi avaliar parâmetros laboratoriais antes e durante a PQT, em uma população de 102 pacientes hansênicos, com idade entre 5 e 78 anos, diagnosticados e assistidos no Centro de Dermatologia Dona Libânia (CDERM) no período de Janeiro de 2005 a Janeiro de 2006. Propomos um estudo para avaliação da função hepática (TGO, TGP, Bilirrubinas Totais e frações e Fosfatase Alcalina), renal (Uréia e Creatinina) e parâmetros hematológicos (Leucograma, Hematócrito e Hemoglobina). O estudo foi feito através da análise laboratorial no soro do paciente para avaliação da função hepática, renal e sangue total para parâmetros hematológicos. Destes, 50 (49%) pacientes foram classificados como paucibacilares (PB) e 52 (51%) multibacilares (MB). Teve como metodologia: ficha de investigação, revisão de prontuário e coleta de sangue antes de iniciar o tratamento e durante o tratamento, com 6 e 12 meses. Dentre os 102 pacientes estudados 48(47%) eram do sexo feminino e 54(53%) do sexo masculino, 12(11,7%) tinham 1º grau incompleto ou eram analfabetos e 6(5,8%) eram de nível superior. Quanto à situação financeira, 40(39,2%) não possuíam renda e 34(33,3%) ganhavam até um salário mínimo. A média da idade populacional foi de 40,8 anos (DP=19,3), entretanto a incidência de pacientes com idade inferior a 10 anos foi maior no PB. Com relação à forma clínica, 2(1,9%) eram da forma Indeterminada, 32(31,3%) Tuberculóide, 31(30,3%) Dimorfa, 15(14,7%) Dimorfa/Tuberculóide, 3(2,9%) Dimorfa/Virchowiana e 8(7,8%) da forma Virchowiana. Com relação à análise hematológica, a anemia foi a alteração mais freqüente estando presente antes e durante o tratamento, tendo sido mais significativa no grupo MB no sexto mês de tratamento. No leucograma, linfocitose e eosinofilia foram as alterações mais freqüentes antes e durante a PQT nos dois grupos PB e MB. Em relação aos parâmetros bioquímicos, foram observadas alterações nos níveis de TGO 6(5,8%) e TGP 5(4,9%) sem significância estatística. Considerando a inexistência de um perfil laboratorial característico para a hanseníase, as alterações encontradas em alguns parâmetros durante a poliquimioterapia, não podem ser atribuídas somente aos efeitos adversos deste esquema, e sim também aos efeitos inerentes à hanseníase e/ou ao uso da PQT. Para a realização de um tratamento poliquimioterápico seguro é necessária a realização de exames laboratoriais antes e durante a poliquimioterapia.

OLIVEIRA, Paulo Ferdinando de Melo. Avaliação da hipertermoterapia associada ao Paclitaxel, 5-Fluorouracil e 5-Fluorouracil mais Ácido Folínico no Tumor de Walker 256 implantado em estômagos de rato. 2003. 235 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceara. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2003. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-06T11:30:44Z No. of bitstreams: 1 2003_tese_pfmoliveira.pdf: 9701872 bytes, checksum: d727c5dbb887feadfcf26236cccfec72 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:25:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2003_tese_pfmoliveira.pdf: 9701872 bytes, checksum: d727c5dbb887feadfcf26236cccfec72 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-06T12:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2003_tese_pfmoliveira.pdf: 9701872 bytes, checksum: d727c5dbb887feadfcf26236cccfec72 (MD5) Previous issue date: 2003 / The conventional chemotherapy drugs have not obtained success on the treatment of gastric cancer. The paclitaxel (Taxol®) showed to be effective on treating lung, breast and ovarian cancer. The 5-fluorouracil (5-FU) has shown promising results on the treatment of colon cancer. The folinic acid (Leucovorin®) reinforces the 5-FU cytotoxicity. Studies developed in Japan, United States and Europe suggest the use of chemotherapy associated with hyperthermia on the control of locally advanced disease. Objectives: Evaluate the influence of paclitaxel, 5-fluorouracil and 5-fluorouracil plus folinic acid, isolated and associated with hyperthermia, on the survival of rats with Walker 256 tumor implanted on their stomach, and observe the behavior of the original Walker 256 tumor implanted in the stomach of rats with no treatment and with the proposed chemotherapy treatments associated with hyperthermia. Methods: The Walker 256 tu-mor was implanted on the mucous layer of the rat stomach on the 3rd, 7th and 10th day after inoculation. The animals were treated with paclitaxel, 5-fluorouracil and 5-fluorourcil plus folinic acid isolated and associated with hyperthermia. Paclitaxel 25 mg/m2, 5-fluorouracil 130 mg/m2 and folinic acid 7 mg/m2 were used. The Whole-Body Hyperthermia was initiated 2 hours after the administration of the chemotherapic drugs, with 1 hour of duration. Results: The animals in-oculated with tumor showed a survival of 13.25 ± 0.53. The animals treated with Paclitaxel isolated showed a survival of 28.61 ± 0.82; 20.92 ± 1.77 and 20.07 ± 0.60 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with Paclitaxel + hyperthermia showed a survival of 19.17 ± 1.20; 22.54 ± 1.47 and 17.92 ± 1.06 in the same periods. The animals treated with 5-fluorouracil isolated showed a survival of 16.16 ± 0.52; 15.57 ± 0.57 and 17.94 ± 0.46 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with 5-fluorouracil + hyperthermia showed a survival of 14.45 ± 0.36; 16.36 ± 0.81 and 18.37 ± 1.86 in the same periods. The animals treated with 5-fluorouracil + folinic acid showed a survival of 14.89 ± 0.71; 16.56 ± 0.91 and 16.11 ± 0.67 in the 3rd, 7th and 10th days, respectively, and those treated with 5-fluorouracil + folinic acid + hyperthermia showed a survival of 17.60 ± 1.22; 15.42 ± 0.31 and 15.45 ± 0.39 in the same periods. Conclusions: The Walker 256 is a small cell tumor. The hyperthermia associated with chemotherapy using pacli-taxel, 5-fluorouracil and 5-fluorouracil plus folinic acid as treatment of Walker experimental tu-mor implanted in Wistar rat stomachs do not improved the survival. / As drogas quimioterápicas convencionais não têm obtido sucesso no tratamento do câncer gástrico. O paclitaxel (Taxol®) mostrou ser efetivo no tratamento dos cânceres de ovário, mama e pulmão. O 5-fluorouracil (5-FU) tem apresentado resultados promissores no tratamento do câncer de cólon. O ácido folínico (Leucovorin®) potencializa a citotoxicidade do 5-fluorouracil. Estudos desen-volvidos no Japão, Estados Unidos e Europa vêm sugerindo o uso de quimioterapia associada à hiper-termia no controle da doença localmente avançada. Objetivos: Avaliar a influência do paclitaxel, 5-fluorouracil e 5-fluorouracil mais ácido folínico, isolados e associados à hipertermia, na sobrevida de ratos com tumor de Walker 256 implantados no estômago, e observar o comportamento do tumor de Walker 256 original implantado em estômagos de rato sem tratamento e submetidos aos tratamentos quimioterápicos propostos, associados à hipertermia. Métodos: Implantou-se o tumor de Walker 256 na mucosa gástrica de rato no 3o, 7o, e 10o dias de inoculação do tumor. Os animais foram tratados com paclitaxel, 5-fluorouracil e 5-fluorouracil mais ácido folínico, isolados e associados à hipertermia. Foram administrados paclitaxel na dose de 25 mg/m2, 5-fluorouracil na dose de 130 mg/m2 e ácido folínico na dose de 7 mg/m2. A Hipertermia de Corpo Inteiro foi iniciada 2 horas após a administração dos quimioterápicos, tendo duração de 1 hora. Resultados: Os animais inoculados com tumor apresentaram uma sobrevida de 13,25 ± 0,53. Os animais tratados com Paclitaxel isolado apresentaram sobrevida de 28,61 ± 0,82; 20,92 ± 1,77 e 20,07 ± 0,60 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles trata-dos com Paclitaxel + hipertermia apresentaram sobrevida de 19,17 ± 1,20; 22,54 ± 1,47 e 17,92 ± 1,06 nos mesmos períodos. Os animais tratados com 5-fluorouracil isolado apresentaram sobrevida de 16,16 ± 0,52; 15,57 ± 0,57 e 17,94 ± 0,46 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles tratados com 5-fluorouracil + hipertermia apresentaram sobrevida de 14,45 ± 0,36; 16,36 ± 0,81 e 18,37 ± 1,86 nos mesmos períodos. Os animais tratados com 5-fluorouracil + ácido folínico apresentaram sobrevida de 14,89 ± 0,71; 16,56 ± 0,91 e 16,11 ± 0,67 no 3o, 7o e 10o dias, respectivamente, e aqueles tratados com 5-fluorouracil + ácido folínico + hipertermia apresentaram sobrevida de 17,60 ± 1,22; ±15,42 ± 0,31 e 15,45 ± 0,39 nos mesmos períodos. Conclusões: O tumor experimental de Walker 256 é um tumor de pequenas células. A hipertermia associada à quimioterapia, com paclitaxel, 5-fluorouracil, 5-fluorouracil mais ácido folínico como tratamento do tumor de Walker experimental implantado nos estômagos de rato Wistar, não melhorou a sobrevida.

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).