Adverse drug reactions (ADRs) constitute a significant health problem with consequences for the patient as well as for society. Suspected ADRs have been reported to occur in about 2-14% of hospitalised patients. In about 5% of deceased hospitalised patients suspected ADRs may have caused or contributed to the fatal outcome. When a pharmaceutical drug is approved for marketing, the drug has been tested only on a limited number of patients (often <6000) for a limited time period in a controlled environment. Hence mostly common ADRs are detected in these trials. Moreover, certain patient groups, for example patients with co-morbidities, elderly patients, children and pregnant women are often not included in these studies. Thus, it is important to closely monitor the use of drugs after marketing to observe new effects and detect new ADRs. The aim of this thesis is to describe the pattern of pharmaceutical substance use related to morbidity and mortality and to investigate two serious ADRs. We have studied the incidence of fatal ADRs, fatal intoxications, cerebral haemorrhage related to warfarin treatment and venous thromboembolism (VTE) related to treatment with antipsychotic drugs. Observational studies form the basis for this thesis. Data from the Swedish Cause of Death Register, medical case records, the Swedish database on ADRs, the forensic pathology and forensic toxicology databases, and Swedish and Danish hospital discharge registers, Danish prescription registers, and civil registry systems were used. In Paper I we found that 3% of all fatalities in a Swedish population were related to a suspected ADR. Of the deceased hospitalised patients, 6% were related to a suspected ADR. Haemorrhage was the most commonly observed fatal suspected ADR, accounting for almost two-thirds of the events and anticoagulantia was the most common drug group associated with fatal suspected ADRs (almost 50%). A suspected intoxication could have contributed to the fatal outcome in 0.6% of the deceased. Among the fatal intoxications in Swedish medico-legal autopsies studied in Paper II, on average four substances were detected per case. The five most commonly detected substances in individuals with a fatal intoxication were ethanol, propoxyphene, paracetamol, diazepam and flunitrazepam. Among patients diagnosed with cerebral haemorrhage, 10% (59 cases) were treated with warfarin at onset of symptoms (Paper III). Of these, 7 cases (12%) were considered to have been possibly avoidable since the patients were treated with concomitant drugs that have the potential to enhance warfarin effects. The results from Paper IV and Paper V in combination with the published literature suggest that patients treated with antipsychotic drugs have an increased risk for VTE. Compared with non-users, an adjusted odds ratio for VTE of 2.0 was found for users of any antipsychotic drugs in a Danish population. In a medico-legal autopsy series, an adjusted odds ratio for fatal pulmonary embolism of 2.4 and 6.9 was found for users of first-generation low-potency antipsychotics and second-generation antipsychotics, respectively. In summary, drug-related morbidity and mortality is a significant problem and suspected ADRs contribute to a substantial number of deaths. Fatal intoxications are relatively common and it is important to observe changes in patterns of substances associated with fatal intoxications to be able to discover new trends and monitor effects of preventive work. A significant proportion of warfarin-related cerebral haemorrhage was caused by drug-drug interactions and was considered possible to avoid. Users of antipsychotic drugs may increase the risk of VTE. / Idag finns det säkra och effektiva behandlingar mot många sjukdomar. Läkemedel är den vanligaste behandlingsformen i sjukvården och under 2006 hämtade sex miljoner svenskar (68%) ut ett eller fler recept på ett apotek i Sverige. Även om läkemedelsbehandling har många positiva effekter kan även oönskade och skadliga effekter vid läkemedelsbehandling uppkomma, dvs. läkemedelsbiverkningar. Innan ett läkemedel kommer ut för försäljning har man studerat effekter och biverkningar på ett begränsat antal individer (ofta <6000) under en begränsad tidsperiod där patienterna övervakas noga. Dessutom är det i regel enbart patienter med få andra sjukdomar och läkemedel som ingår i dessa studier. Därför är oftast enbart de vanligaste biverkningarna kända när ett läkemedel börjar säljas till allmänheten. När ett läkemedel blir tillgängligt för ett stort antal patienter är det därför viktigt att man med olika metoder fortsätter att följa läkemedlets effekter och biverkningar. Tidigare har man visat att ungefär 2-14% av inläggningar på sjukhus beror på läkemedelsbiverkningar. Dessutom kan biverkningar ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 5% av de som avlider på sjukhus. Biverkningar orsakar mycket lidande för patienten och kostar samhället både tid och pengar. Om det skulle vara möjligt att förhindra några av dessa sjukhusinläggningar eller dödsfall skulle man vinna mycket. Det är svårt att uppskatta hur många biverkningar som kan förhindras. Genom att studera faktorer som kan öka risken för en oönskad effekt kan man bättre anpassa behandlingen till den enskilde patienten och därmed förhindra biverkningar. Syftet med den här avhandlingen är att beskriva mönster av läkemedelsrelaterade sjukdomar och dödsfall, och att undersöka risken för två allvarliga läkemedelsbiverkningar. Förekomsten av misstänkta läkemedelsbiverkningar, vilka faktorer som kan öka risken för att få en läkemedelsbiverkan, samt vilka läkemedel och biverkningar som förekommer har studerats. Detta gjordes utifrån uppgifter hämtade från dödsorsaksregistret, svenska biverkningsregistret, journaler, rättsmedicinska register, slutenvårdsregister och receptregister. Genom att utnyttja sådan information har vi i närmare detalj studerat förekomsten av dödsfall där ett eller flera läkemedel kan ha haft betydelse för dödsfallet, förgiftningsdödsfall, blödningar i samband med blodförtunnande medicinering och blodproppar i samband med antipsykotisk medicinering. I de arbeten som ingår i avhandlingen har vi funnit att en läkemedelsbiverkan misstänks ha bidragit eller orsakat dödsfallet i ungefär 3% av de som avlidit i en svensk population (Arbete I). Blödningar står för nästan två tredjedelar av dessa biverkningar och blodförtunnande medel misstänks vara inblandade i nästan hälften av de misstänkta läkemedelsbiverkningarna. I den här svenska populationen avled 0,6% till följd av misstänkt läkemedelsförgiftning. Bland rättsmedicinskt undersökta förgiftningsdödsfall påvisades i genomsnitt fyra substanser per fall (Arbete II). De fem vanligaste påvisade substanserna i studien var alkohol, dextropropoxifen, paracetamol, diazepam och flunitrazepam. Bland patienter som får hjärnblödning behandlades 10% vid blödningstillfället med ett blodförtunnande medel, warfarin (Arbete III). I 7 fall (12%) skulle hjärnblödningen möjligen kunna ha förhindrats då patienterna samtidigt behandlades med andra läkemedel som kan ha ökat blödningsrisken. Den sammantagna bilden av den litteratur som finns publicerad och resultatet av Arbete IV och Arbete V, tyder på att patienter som behandlas med antipsykotiska preparat har en ökad risk för att få blodpropp. Flera faktorer har föreslagits som kan förklara den ökade risken för blodpropp bland patienter som behandlas med antipsykotika som har med sjukdomen att göra och/eller behandlingen med antipsykotiska läkemedel. Sammanfattningsvis visar detta avhandlingsprojekt att läkemedelsbiverkningar är ett väsentligt sjukvårdsproblem som bidrar till ett betydande antal dödsfall. Förgiftningsdödsfall med läkemedel är också relativt vanliga och det är viktigt att bevaka effekter av preventiva åtgärder och se om de substanser som används ändras över tid. En del läkemedelsrelaterade biverkningar skulle kunna förhindras då t.ex. en betydande andel av warfarinrelaterade hjärnblödningar beror på läkemedelsinteraktioner. Förekomsten av venösa blodproppar verkar vara förhöjd bland patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel, men fler studier behövs för att avgöra detta och vad det i så fall beror på.

In forensic autopsies, accurately estimating the postmortem interval (PMI) is crucial. Traditional methods, relying on physical parameters and police data, often lack precision, particularly after approximately two days have passed since the person's death. New methods are increasingly focusing on analyzing postmortem metabolomics in biological systems, acting as a 'fingerprint' of ongoing processes influenced by internal and external molecules. By carefully analyzing these metabolomic profiles, which span a diverse range of information from events preceding death to postmortem changes, there is potential to provide more accurate estimates of the PMI. The limitation of available real human data has hindered comprehensive investigation until recently. Large-scale metabolomic data collected by the National Board of Forensic Medicine (RMV, Rättsmedicinalverket) presents a unique opportunity for predictive analysis in forensic science, enabling innovative approaches for improving  PMI estimation. However, the metabolomic data appears to be large, complex, and potentially nonlinear, making it difficult to interpret. This underscores the importance of effectively employing machine learning algorithms to manage metabolomic data for the purpose of PMI predictions, the primary focus of this project.  In this study, a dataset consisting of 4,866 human samples and 2,304 metabolites from the RMV was utilized to train a model capable of predicting the PMI. Random Forest (RF) and Artificial Neural Network (ANN) models were then employed for PMI prediction. Furthermore, feature selection and incorporating sex and age into the model were explored to improve the neural network's performance.  This master's thesis shows that ANN consistently outperforms RF in PMI estimation, achieving an R2 of 0.68 and an MAE of 1.51 days compared to RF's R2 of 0.43 and MAE of 2.0 days across the entire PMI-interval. Additionally, feature selection indicates that only 35% of total metabolites are necessary for comparable results with maintained predictive accuracy. Furthermore, Principal Component Analysis (PCA) reveals that these informative metabolites are primarily located within a specific cluster on the first and second principal components (PC), suggesting a need for further research into the biological context of these metabolites.  In conclusion, the dataset has proven valuable for predicting PMI. This indicates significant potential for employing machine learning models in PMI estimation, thereby assisting forensic pathologists in determining the time of death. Notably, the model shows promise in surpassing current methods and filling crucial gaps in the field, representing an important step towards achieving accurate PMI estimations in forensic practice. This project suggests that machine learning will play a central role in assisting with determining time since death in the future.