L'augmentation de la taille des jeux de données est une problématique croissante en épidémiologie. La cohorte CoPanFlu-France (1450 sujets), proposant une étude du risque d'infection par la grippe H1N1pdm comme une combinaison de facteurs très divers en est un exemple. Les méthodes statistiques usuelles (e.g. les régressions) pour explorer des associations sont limitées dans ce contexte. Nous comparons l'apport de méthodes exploratoires data-driven à celui de méthodes hypothesis-driven.Une première approche data-driven a été utilisée, évaluant la capacité à détecter des facteurs de l'infection de deux méthodes de data mining, les forêts aléatoires et les arbres de régression boostés, de la méthodologie " régressions univariées/régression multivariée" et de la régression logistique LASSO, effectuant une sélection des variables importantes. Une approche par simulation a permis d'évaluer les taux de vrais et de faux positifs de ces méthodes. Nous avons ensuite réalisé une étude causale hypothesis-driven du risque d'infection, avec un modèle d'équations structurelles (SEM) à variables latentes, pour étudier des facteurs très divers, leur impact relatif sur l'infection ainsi que leurs relations éventuelles. Cette thèse montre la nécessité de considérer de nouvelles approches statistiques pour l'analyse des grands jeux de données en épidémiologie. Le data mining et le LASSO sont des alternatives crédibles aux outils conventionnels pour la recherche d'associations. Les SEM permettent l'intégration de variables décrivant différentes dimensions et la modélisation explicite de leurs relations, et sont dès lors d'un intérêt majeur dans une étude multidisciplinaire comme CoPanFlu. / The increasing size of datasets is a growing issue in epidemiology. The CoPanFlu-France cohort(1450 subjects), intended to study H1N1 pandemic influenza infection risk as a combination of biolo-gical, environmental, socio-demographic and behavioral factors, and in which hundreds of covariatesare collected for each patient, is a good example. The statistical methods usually employed to exploreassociations have many limits in this context. We compare the contribution of data-driven exploratorymethods, assuming the absence of a priori hypotheses, to hypothesis-driven methods, requiring thedevelopment of preliminary hypotheses.Firstly a data-driven study is presented, assessing the ability to detect influenza infection determi-nants of two data mining methods, the random forests (RF) and the boosted regression trees (BRT), ofthe conventional logistic regression framework (Univariate Followed by Multivariate Logistic Regres-sion - UFMLR) and of the Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO), with penaltyin multivariate logistic regression to achieve a sparse selection of covariates. A simulation approachwas used to estimate the True (TPR) and False (FPR) Positive Rates associated with these methods.Between three and twenty-four determinants of infection were identified, the pre-epidemic antibodytiter being the unique covariate selected with all methods. The mean TPR were the highest for RF(85%) and BRT (80%), followed by the LASSO (up to 78%), while the UFMLR methodology wasinefficient (below 50%). A slight increase of alpha risk (mean FPR up to 9%) was observed for logisticregression-based models, LASSO included, while the mean FPR was 4% for the data-mining methods.Secondly, we propose a hypothesis-driven causal analysis of the infection risk, with a structural-equation model (SEM). We exploited the SEM specificity of modeling latent variables to study verydiverse factors, their relative impact on the infection, as well as their eventual relationships. Only thelatent variables describing host susceptibility (modeled by the pre-epidemic antibody titer) and com-pliance with preventive behaviors were directly associated with infection. The behavioral factors des-cribing risk perception and preventive measures perception positively influenced compliance with pre-ventive behaviors. The intensity (number and duration) of social contacts was not associated with theinfection.This thesis shows the necessity of considering novel statistical approaches for the analysis of largedatasets in epidemiology. Data mining and LASSO are credible alternatives to the tools generally usedto explore associations with a high number of variables. SEM allows the integration of variables des-cribing diverse dimensions and the explicit modeling of their relationships ; these models are thereforeof major interest in a multidisciplinary study as CoPanFlu.

Cette recherche étudie le système de transport collectif de Québec, particulièrement le Métrobus. Ce dernier, implanté en 1992, est un autobus à haute fréquence, circulant sur des voies réservées. Nous utilisons les enquêtes Origine-Destination, les S.I.G., ainsi que la régression logistique, dans le but d’identifier les impacts du Métrobus sur le report modal et donc de mieux comprendre l’utilisation du transport public à Québec. A l’issue des modélisations, nous faisons apparaître des disparités entre les modes de transport « autobus » et « automobile-conducteur » du point de vue (1) des temps de déplacements et (2) de l’accessibilité à certains pôles urbains. Nous constatons également (3) l’influence inéluctable de la possession d’un véhicule personnel sur le fait d’utiliser celui-ci pour se déplacer, (4) l’effet grandissant de la densité d’activités sur la propension à utiliser l’autobus et (5) l’hétérogénéité des impacts selon les groupes de la population. / This research concerns the Quebec City public transportation system, and especially the bus rapid transit (“Métrobus”) corridors. The Métrobus was established in 1992 and operates with priority bus/taxi lanes. For this study, we use OD surveys, G.I.S. and logistic regression in order to identify the modal shift impacts of Métrobus, and also to understand, in a better way, public transportation use in Quebec City. Models reveal some differences between “bus” and “car as driver”, from the (1) trip duration and (2) pole accessibility points of view. We also note (3) the relentless influence of owning a car on using it to travel, (4) the effect of increasing the density of activities on the propensity to use public transit, and (5) the heterogeneity of impacts among different population groups.

Nous évaluons la perfomance du critère récemment proposé meanAIC comme critère de sélection de variables pour les modèles de régression logistique conditionnelle mixte. Il s’agit d’un critère basé sur l’information d’Akaike, calculable lorsque le modèle est ajusté à l’aide d’une méthode d’estimation en deux étapes. En outre, le calcul de meanAIC ne nécessite pas la spécification de la structure des effets aléatoires ; il est donc d’une grande utilité comme premier filtre pour les variables dans une première analyse où la structure des effets aléatoires est typiquement inconnue. Ce travail a été motivé par les applications en écologie, où la sélection de variables est traditionnellement basée sur les critères d’information plutôt que sur les méthodes de régularisation. Ces études utilisent les données télémétriques de déplacement animal collectées selon un plan d’échantillonnage cas-témoins apparié et analysées à l’aide d’un modèle de régression logistique conditionnelle mixte. Nous effectuons une étude de simulation pour évaluer la capacité de meanAIC à correctement identifier les covariables potentiellement importantes dans le modèle et nous illustrons son utilisation à l’aide de données de sélection d’habitat collectées sur des caribous / We assess the perfomance of the recently proposed criterion meanAIC as a variable selection criterion for mixed conditional logistic regression models. It is a criterion based on Akaike’s information, computable when the model is fitted with a two-step estimation method. In addition, the calculation of meanAIC does not require the specification of the random effects structure; it is thus of great use as a first covariates filter in the early stage of the analysis when the random effects structure is typically unknown. This work is motivated by applications in ecology where the model selection is traditionally based on information criteria rather than on regularization. These studies use animal movement telemetric data collected using a matched case-control sampling design that are analyzed with a mixed conditional logistic regression model. We conduct a simulation study to assess the ability of meanAIC to correctly identify potentially important covariates and illustrate its use by analyzing habitat selection data collected on caribou.

L’environnement concurrentiel des affaires et la mondialisation oblige actuellement les entreprises à accorder une importance particulière à la performance de leur chaîne d’approvisionnement. Afin de se démarquer, les entreprises sont contraintes de prévoir et de gérer des paramètres de performance souvent contradictoires à savoir réduire le coût de leur chaîne d’approvisionnement et augmenter la qualité du service offert à leur clientèle. À cet égard, la planification intégrée de la chaîne logistique c’est-à-dire que les décisions relatives à la l’emplacement des usines, l’approvisionnement, la production, le stockage et la distribution s’avèrent majeures dans le gain d’efficience des entreprises et la réactivité d’une chaîne d’approvisionnement. La production et la planification de la distribution constituent deux opérations fondamentales dans la gestion de la chaîne logistique. Couramment, elles sont traitées de manière distincte du fait de leur complexité. Les coûts d’inventaire sont élevés dans cette approche dite aussi linéaire ou hiérarchique, eu égard à la nécessité de respecter les délais de traitement des commandes et d’assurer la satisfaction des clients. Cependant, il devient impératif de ne plus négliger les liens existants entre les décisions prises pour gérer la production et la distribution, afin de réaliser des économies de coûts dans la chaîne d’approvisionnement. Bien que l’intérêt pour la planification intégrée de chaîne d’approvisionnement soit grandissant, les modèles d’optimisation actuels laissent encore place à l’amélioration afin d’être plus réalistes. Dans cette recherche, nous étudions des problèmes logistiques riches et intégrés. La pertinence de notre apport réside dans l’ajout de variables opérationnelles telles que les fenêtres de temps de service ou la configuration de réseaux flexibles ainsi que de certaines caractéristiques environnementales, dans des modèles logistiques. Notre objectif est de mettre en évidence les valeurs d’intégration, en termes d’économies de coûts et de réduction de gaz à effet de serre. Premièrement, nous décrivons, modélisons et résolvons le problème qui se présent chez un partenaire industriel qui fabrique un seul produit. Dans ce système, la capacité de production et le niveau d’inventaire sont limités, les transferts inter-usines sont permis et les fenêtres de délais de livraison sont flexibles. En nous appuyant sur un vaste ensemble de données réelles collectées chez notre partenaire, nous comparons l’approche intégrée avec plusieurs scénarios de pratique courante. Nous utilisons une méthode exacte qui permet de résoudre chacun des scénarios et étudions les compromis entre les coûts et les niveaux de service dans une analyse de sensibilité détaillée. Les résultats obtenus démontrent ainsi comment l’application d’une approche synchronisée et holistique dans la prise de décision apporte de nombreuses opportunités bénéfiques pour les systèmes logistiques en général. Nous étendons par la suite notre étude aux systèmes de production multi-produits et multiéchelons. Cette nouvelle configuration du problème implique que les produits sont expédiés aux clients par l’intermédiaire d’un ensemble de centres de distribution dont le producteur peut contrôler l’emplacement. Dans cette analyse, la conception de notre réseau de transport est flexible puisqu’il peut varier au cours du temps. Plus le problème est riche et s’approche de la réalité, plus le problème devient difficile et compliqué à résoudre. Les meilleures solutions issues de l’approche intégrée sont obtenues au détriment d’une plus grande complexité d’implémentation et de l’allongement du temps d’exécution. Nous décrivons, modélisons et résolvons le problème en utilisant d’abord des approches de prise de décision intégrées puis des approches séquentielles afin de déterminer à quel le moment l’usage d’une approche plus complexe est avantageuse pour résoudre le problème. Les résultats confirment la pertinence de l’approche intégrée comparativement à l’approche séquentielle. Pour illustrer l’importance des économies réalisées grâce au caractère flexible de la conception de réseaux et des fenêtres de temps de livraison, nous décrivons, modélisons et résolvons un problème de localisation-tournées de vehicules intégré et flexible à deux échelons. Dans ce problème, le fournisseur livre la marchandise à ses clients grâce à un réseau d’approvisionnement à deux échelons, avec une pénalité pour chaque demande non réalisée dans la fenêtre de livraison prédéterminée. La problématique est ici traitée dans une configuration plus riche; la livraison est planifiée en tournées de véhicules. Le quatrième volet de cette thèse s’intéresse aux impacts environnementaux des décisions logistiques. En effet, le plus souvent, les recherches scientifiques sur l’optimisation des chaînes d’approvisionnement se concentrent uniquement sur les aspects économiques du développement durable et tendent à ignorer les deux autres dimensions. Nous abordons donc des problématiques d’optimisation connues sous de nouveaux angles. Nous étudions deux systèmes intégrés de production, d’inventaire, de localisation et de distribution dans lesquels une marchandise produite à une usine est livrée aux détaillants dans un horizon de temps fini. Une analyse de sensibilité élaborée nous permet d’améliorer nos connaissances sur les coûts et les émissions dans les chaînes d’approvisionnement intégrées, en plus d’améliorer notre compréhension des coûts associés à l’implantation de solutions respectueuses de l’environnement. Dans cette thèse, nous visons non seulement une meilleure compréhension de l’approche englobante de logistique intégrée mais nous développons également des outils opérationnels pour son application dans des cas complexes concrets. Nous proposons ainsi de nouveaux modèles d’affaires capables d’améliorer la performance de la chaine d’approvisionnement tout en développant des techniques d’implémentation mathématiques efficaces et efficientes. Mots Clés: Optimisation intégrée, Problème de dimensionnement dynamique de lots, Fenêtres de temps de livraison, Problèmes de localisation, Distribution. / Today’s challenging and competitive global business environment forces companies to place a premium upon the performance of their supply chains. The key to success lies in understanding and managing several contradicting performance metrics. Companies are compelled to keep their supply chain costs low and to maintain the service level high. In this regard, integrated planning of important supply chain decisions such as location, procurement, production, inventory, and distribution has proved to be valuable in gaining efficiency and responsiveness. Two fundamental operations in supply chain management are production and distribution planning. Traditionally, mainly due to the high complexity and difficulty of these operations, they have been treated separately. This hierarchical or sequential decision making approach imposes high inventory holding cost, as in the traditional approach inventory plays an important role in timely satisfying the demand. However, in the era of supply chain cost reduction, it is becoming increasingly apparent that the interrelations between different decisions, and especially production and distribution decisions, can no longer be neglected. Although the research interest in the integrated supply chain planning has been recently growing, there is still much room to further improve and make the existing models more realistic. Throughout this research, we investigate different rich integrated problems. The richness of the models stems from real-world features such as delivery time windows, flexible network designs, and incorporation of environmental concerns. Our purpose is to highlight the values of integration, in terms of cost savings and greenhouse gas emission reduction. First, we describe, model, and solve a plant-customer, single product setting in which production and inventory are capacitated and inter-plant transshipment is allowed. The problem is flexible in terms of delivery due dates to customers, as we define a delivery time window. Using a large real dataset inspired from an industrial partner, we compare the integrated approach with several current practice scenarios. We use an exact method to find the solution of each scenario and study the trade-offs between cost and service level in a detailed sensitivity analysis. Our results indicate how the use of a synchronized and holistic approach to decision making provides abundant opportunities for logistics systems in general. We further extend our study by considering a multi-product and multi-echelon setting. In this problem, products are shipped to customers through a set of distribution centers, and the producer has control over their locations. In this study our network design is flexible since it may change over time. As the problem gets richer and more realistic, it also becomes more complex and difficult to solve. Better solutions from the integrated approach are obtained at the expense of higher implementation complexity and execution time. We describe and model the problem, and solve it with both integrated and sequential decision making approaches to indicate when the use of a more complex approach is beneficial. Our work provides insights on the value of the integrated approach compared to the sequential one. To highlight how the two types of flexibility, from the network design and from the delivery time windows, lead to economic savings, we describe, model, and solve an integrated flexible two-echelon location routing problem. In this problem a supplier delivers a commodity to the customers through a two-echelon supply network. Here, we also consider a penalty for each demand that is not satisfied within the pre-specified time window. The problem is studied in a richer setting, as the distribution is conducted via vehicle routing. The fourth part of this thesis addresses the environmental impacts of logistic decisions. Traditionally, supply chain optimization has merely concentrated on costs or the economic aspects of sustainability, neglecting its environmental and social aspects. Aiming to compare the effect of operational decisions not only on costs but also on greenhouse gas emissions, we reassess some well-known logistic optimization problems under new objectives. We study two integrated systems dealing with production, inventory, and routing decisions, in which a commodity produced at the plant is shipped to the retailers over a finite time horizon. We provide elaborated sensitivity analyses allowing us to gain useful managerial implications on the costs and emissions in integrated supply chains, besides important insights on the cost of being environmentally friendly. In this thesis, we aim not only to better understand the integrated logistics as a whole but also to provide useful operational tools for its exploitation. We propose new business models capable of enhancing supply chain performance while at the same time developing mathematical and technical implementation for its effective and efficient use. Keywords: Integrated optimization; Dynamic lot-sizing; Delivery time window; Location analysis; Distribution

The general focus of this thesis is on how the family, work and the welfare system are intertwined. A major determinant is the way responsibilities are shared by the state, the market and civil society in different welfare state regimes. An introductory chapter will therefore be dedicated to the development of the social dimension in the process of European integration. A first chapter will then go deeper into the comparative analysis of welfare state regimes, to comment on the provision of welfare in societies with a different mix of state, market and societal welfare roles and to assess the adequacy of existing typologies as reflections of today’s changed socio-economic, political and gender reality. Although they stand strong on their own, these first two chapters also contribute to contextualising the research subject of the remainder of the thesis: the study and comparison of the differential situation of women and men and of mothers and non-mothers on the labour markets of the EU-15 countries as well as of the role of public policies with respect to the employment penalties faced by women, particularly in the presence of young children. In our analysis, employment penalties are understood in three ways: (i) the difference in full-time equivalent employment rates between mothers and non-mothers, (ii) the wage penalty associated with motherhood, and (iii) the wage gap between part-time and full-time workers, considering men and women separately. Besides from a gender point of view, employment outcomes and public policies are thus assessed comparatively for mothers and non-mothers. Because women choose to take part in paid employment, fertility rates will depend on their possibilities to combine employment and motherhood. As a result, motherhood-induced employment penalties and the role of public policies to tackle them should be given priority attention, not just by scholars, but also by politicians and policy-makers.

Echinococcus multilocularis est un parasite responsable chez l'homme d'une maladie grave : l'échinococcose alvéolaire. Les oeufs du parasite, agent pathogène, sont présents dans les fèces de renard et peuvent survivre plusieurs mois dans l'environnement. Le risque épidémiologique lié à la maladie a conduit, en France et en Europe, à la mise en place de programmes d'épidémiosurveillance. Ils ont permis de collecter des échantillons géoréférencés dont la contamination éventuelle a été testée. Cette base de données a servi au développement sur SIG d'un protocole de recherche de descripteurs paysagers présumés indicateurs du potentiel de risque. Trois échelles ont successivement été abordées. Dans le Doubs, département situé en zone de haute endémie, une analyse en régression logistique binaire a permis l'identification d'indices paysagers associés aux zones présentant des échantillons positifs. La qualité des modèles prédictifs générés a été testée par la méthode des courbes ROC. La représentation cartographique des facteurs paysagers présumés à risque a conduit à identifier des zones potentiellement favorables à l'établissement du cycle parasitaire. Pour l'ensemble français, les nuées dynamiques floues ont été utilisées pour le choix de niveaux d'échelle pertinents. Une typologie des paysages environnant les échantillons collectés a été conduite. La prévalence de chaque type paysager ainsi défini a été calculée. Les paysages ont été représentés en fonction de leur susceptibilité présumée à accueillir le cycle parasitaire. Enfin, à l'échelle européenne, les données climatiques ont permis la délimitation d'une limite méridionale théorique d'extension du parasite. Ces résultats montrent les possibilités offertes par les outils d'analyse spatiale et de modélisation dans les problématiques de risque sanitaire.

Dans ce mémoire, nous proposons une méthodologie statistique permettant d’obtenir un estimateur de l’espérance de vie des clients en assurance. Les prédictions effectuées tiennent compte des caractéristiques individuelles des clients, notamment du fait qu’ils peuvent détenir différents types de produits d’assurance (automobile, résidentielle ou les deux). Trois approches sont comparées. La première approche est le modèle de Markov simple, qui suppose à la fois l’homogénéité et la stationnarité des probabilités de transition. L’autre modèle – qui a été implémenté par deux approches, soit une approche directe et une approche par simulations – tient compte de l’hétérogénéité des probabilités de transition, ce qui permet d’effectuer des prédictions qui évoluent avec les caractéristiques des individus dans le temps. Les probabilités de transition de ce modèle sont estimées par des régressions logistiques multinomiales. / In this master’s thesis, we develop a statistical method to estimate the lifetime expectancy of clients in the insurance domain. The forecasts are personnalized according to the clients’ own features, the most notable being the fact that they can have any combination of automobile and residential insurance products. Three approaches are compared. The first approach is the simple Markov model which assume homogeneity and stationnarity of the transition probabilities. The other model suggested – which is implemented both by direct computation and by simulation – allows for heterogeneity of the transition probabilities, thus providing forecasts which evolve in time along with the characteristics of the clients. The transitions probabilities are estimated using multinomial logistic regressions.

Les objectifs des entreprises n’ont pas cessé d’évoluer. Traditionnellement, la maximisation du profit a été considérée comme l’objectif ultime de l’activité de toute entreprise. Aujourd’hui, les managers déclinent plusieurs autres objectifs comme le profit à long terme plutôt qu'à court terme, l’image de marque, ou encore le respect de l’environnement (Boiral, 2006). Ainsi, pour identifier les motivations d’engagement des entreprises dans la responsabilité sociale (RSE) nous avons mobilisé, l’ensemble de la revue de littérature sur le sujet, en se basant sur le cadre d’analyse multi-niveaux identifié par Wood (1991). Cette étude nous a permis de mettre en place un modèle de recherche sur trois niveaux qui explique les motivations d’engagement des entreprises dans la RSE. Ce modèle de recherche a été testé sur 94 entreprises qui œuvrent dans le secteur industriel Algérien. Les résultats ont confirmé en partie nos hypothèses. Par conséquent, l’engagement volontaire des entreprises dans la RSE s’explique par : les valeurs idéalistes du chef d’entreprise, la réduction des coûts de production, l’anticipation sur la législation, l’avantage concurrentiel, la subvention de l’état et à la taille de l’entreprise. / The objectives of the compagnies have not stopped evolving. Traditionally profit maximization was considered as the ultimate goal of any business activity. Today, managers declined several alternative objectives such as long term profit rather than short one, brand, or respect for the environment, Boiral (2006). Thus, to identify the corporate commitments motivations into the social responsibility (CSR), we investigated all literature on the subject, based on the analysis of multi- level framework identified by Wood (1991). This study has allowed us to establish a research model on three levels, which explains the motivations of corporate commitments to CSR. This research model has been tested on 94 companies operating in the Algerian industrial sector. The results partly confirmed our hypotheses. Therefore, the compagnies voluntary commitment in CSR is explained by the idealistic values of the entrepreneur, the reduction of production costs, the anticipation of the legislation, competitive advantage, the state subsidy and the company size.

De nos jours, nous remarquons la transition marquante d’une économie fondée sur les actifs matériels vers une économie basée sur les actifs immatériels. Cette tendance s'illustre à travers l’augmentation des investissements en R&D donnant lieu au dépôt d’un nombre important de brevets. Néanmoins, une minorité seulement détient une valeur financière. Ces constats nous ont conduits à nous interroger sur les facteurs favorisant le renouvellement ou l’abandon d’un brevet. Dans notre quête d’éléments de réponse à cette première problématique, nous avons défini trois phases stratégiques du cycle de vie des brevets : l’abandon de procédure, l’abandon naturel, et l’abandon tardif. De plus, les résultats des régressions logistiques mettent en évidence deux variables : la durée de délivrance et le nombre cumulé de brevets citant. En l’absence d’un traitement adéquat, la valorisation des intangibles demeure au centre des recherches et débats. Les théoriciens et chercheurs confirment que ces actifs influencent significativement la perception du marché de la valeur financière des entreprises détentrices d’actifs immatériels (surévaluation). Ce faisant, cette recherche tente de répondre par ailleurs à la question : comment le marché financier réagit-il à la diffusion de nouvelles informations relatives aux brevets détenus par une firme ? Nos recherches nous ont permis de mettre en évidence le rôle de l’asymétrie d’information dans la valorisation des brevets. Ainsi, la capitalisation boursière de l’entreprise détentrice du brevet est positivement corrélée avec l’information disponible relative aux brevets même si l’ampleur de la rentabilité anormale cumulée est fonction de l’industrie / Recently we notice a striking transition from an economy based on tangible assets to a knowledge economy based on intangible assets. This trend is illustrated through increased investment in R&D resulting in the filing of a large number of patents. However, only a minority of these has a financial value. These facts led us to wonder about the factors that lead to the renewal or abandonment of a patent.In our quest for answers to this first issue, we defined three strategic phases of patent life cycle: process abandonment, natural abandonment, and late abandonment. In addition, results of simple logistic regressions reveal two variables: the duration of delivery and the cumulative number of citing patents.The incorporation of intangible assets in the balance sheet is a real dilemma without an adequate treatment. Even though the valuation of intangibles remains at the heart of many studies and debates, theorists and researchers confirm that these assets significantly influence the market's perception of the financial value of holding companies (overvalued). Within this framework, this research attempts to answer this question as well: How does the financial market react to the dissemination of new information on patents held by a company?Our research allowed us to highlight the role of informational asymmetry in the valuation of patents. Thus, the market capitalization of the patent holder is positively correlated with available information. Finally, we notice that the magnitude of the cumulative abnormal return is a function of the industry

La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l’évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d’éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L’objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s’agit d’une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d’environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d’abord été comparée à celle de la population générale française par l’estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 – 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 – 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d’expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). Cet effet était d’autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d’un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d’identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), l’absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l’expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l’enfant. Ainsi, l’âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l’enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l’adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l’adolescence et l’âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l’intérêt dans ce contexte d’investigations complémentaires / Neurofibromatosis-1 (NF1) is a common autosomal dominant condition which is a source of various multisystemic manifestations related either to the accumulation of neurofibromas or to specific developmental abnormalities. There are no obvious factors that predict disease progression. Thus, the aim of our project was to characterize the phenotype of NF1 patients with a severe prognosis. Patients were identified among adults with NF-1 followed up in the Réseau NF-France. The Réseau NF-France is a French medical network devoted to neurofibromatosis 1. It has elaborated recommendations for the management of the disease and recommended a coordinated follow-up in specialized multidisciplinary centres. About 2 500 patients were enrolled. We first evaluated the mortality in a large retrospective cohort of NF1 patients. The standardized mortality ratio (SMR) with its 95% confidence interval (CI) was calculated as the ratio of observed over expected numbers of deaths. Between 1980 and 2006, 1895 NF1 patients were seen. The excess mortality occurred among patients aged 10 to 20 years (SMR=5.2; CI, 2.6-9.3; P<10-4) and 20 to 40 years (SMR, 4.1; 2.8-5.8; P<10-4). The main cause of death was the malignant tumors of the nerve sheath (MPNSTs) developing from preexisting internal neurofibromas. Then, a case-control study including 208 patients with NF1 allowed us to explain the increased risk of mortality among NF1 patients harboring subcutaneous neurofibromas (SC-NF) by the presence of internal neurofibromas (NF) at risk of MPNSTs systematically investigated with imaging (MRI) (OR=4.3, IC95% : 2.2 – 8.2). The association with SC-NF was stronger for patients with ten or more SC-NFs (OR=82, IC95% : 10.4 – 647.9) and for diffuse (OR=14.7, IC95% : 3.8 – 57.3), and ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 – 17.4) internal neurofibromas. Patients with SC-NF constituted 20 to 30% of the NF1 population. So, to characterize patients at risk of developping MPNSTs, we developped and validated a clinical score for predicting internal neurofibromas in adults. Four variables were independently associated with internal neurofibromas: at least two subcutaneous neurofibromas (OR=4.7, IC95% : 2.1 – 10.5), age ≤30 years (OR=3.1, IC95% : 1.4 – 6.8), absence of cutaneous neurofibromas (OR=2.6, IC95% : 0.9 – 7.5), and fewer than six café-au-lait spots (OR=2, IC95% : 0.9 – 4.6). The NF1Score was computed as 10 . [age ≤30 years] + 10 • [absence of cutaneous neurofibromas] + 15 • [≥2 subcutaneous neurofibromas] + 5 • [<6 café-au-lait spots]). Calibration was excellent (Hosmer-Lemeshow statistic=4.53; degrees of freedom=7; P>0.5) and discrimination was good (AUC-ROC= 0.75; 95%CI, 0.7-0.8). Finally clinical expressivity is variable and manifestations of NF1 change at different times in an individual’s life. Consequently, a specific study was needed in pediatric patients. We identified easily recognizable clinical characteristics associated with internal neurofibromas in children with NF1. By multivariate analysis, age (OR=1.1, IC95% : 1.0 – 1.2), xanthogranulomas (OR=4.5, IC95% : 0.9 – 21.7), and presence of both subcutaneous and plexiform neurofibromas (OR=5.0, IC95% : 1.8 – 13.6) were independently associated with internal neurofibromas. Moreover internal neurofibromas increased during adolescence. Excess risk of developing internal neurofibromas seems to occur between the adolescence and the age of to 30 in NF1 patients. These clinical features in adults and children would define a new population at risk for complications that may need closer clinical and imaging follow-up