La qualité globale des eaux continentales (lacs et réservoirs) continue à se détériorer dans de nombreuses régions du Mexique. Le réservoir Cointzio, situé dans la partie sud du Plateau Central Mexicain, sur la ceinture "Trans-Mexicain Volcanique Belt " (TMVB), ne fait pas exception. Ce réservoir tropical turbide est un système monomictique chaud (surface = 6 km2, capacité = 66 Mm3, temps de séjour ~ 1 an). Il est stratégique pour l'approvisionnement en eau potable de la ville de Morelia, capitale de l'état du Michoacán, et pour l'irrigation en aval pendant la saison sèche. Le réservoir est menacé par l'accumulation des sédiments et des nutriments provenant d'eaux non traitées dans le bassin versant amont. La haute teneur en particules d'argile très fines et le manque d'installations de traitement de l'eau conduisent à de graves épisodes d'eutrophisation (jusqu'à 70 µg chl. a L-1) ainsi qu'à des périodes saisonnières de forte turbidité (profondeur de Secchi < 30 cm) et d'anoxie (de Mai à Octobre). Sur la base de mesures intensives de terrain réalisées en 2009 (échantillonnage dans le bassin versant, sédiments déposés, profils verticaux de l'eau, bilan entrées et sorties) nous avons présenté une étude intégrée du fonctionnement hydrodynamique et biogéochimique du réservoir Cointzio. Les profils verticaux de température (T), de concentration en sédiment en suspension (TSS), d'oxygène dissous (DO), de chlorophylle a, de carbone et de nutriments ont été utilisés pour évaluer les cycles internes au réservoir. Pour compléter l'analyse des données de terrain, nous avons examiné la capacité de différents modèles numériques 1DV (Aquasim modèle biogéochimique couplé avec le modèle de mélange k-ε) à (i) reproduire les principaux cycles biogéochimiques dans le réservoir Cointzio et (ii) préciser les scénarios de réduction des éléments nutritifs (P and N) pour limiter l'eutrophisation dans les prochaines décennies. Le modèle k-ε s'est avéré le plus robuste pour reproduire les conditions hydrodynamiques, en particulier la stratification modérée liée à la très grande turbidité et au régime soutenu de vent thermique. Le modèle Aquasim s'est avéré pertinent pour reproduire les principaux cycles de l'oxygène dissous DO, des nutriments et de la chlorophylle a au cours de l'année 2009. Les différentes simulations ont souligné l'impact négatif à long terme du réchauffement climatique. A la fin du siècle (2090), une augmentation de la température de l'air atteignant 4.4° C a été prédite à partir de modèles de circulation mondiale. Couplé avec une année hydrologique sèche, une telle situation pourrait conduire à des conditions anoxiques sévères et à des blooms importants de chlorophylle a (jusqu'à de 94 µg L-1). Diverses simulations ont montré que la réduction drastique de l'apport de nutriments (à 90%) serait nécessaire pour réduire de façon significative les teneurs en chlorophylle a. Si de telles mesures d'atténuation sont adoptées, le pic maximal de chlorophylle a se stabiliserait à 40 µg L-1, au lieu de 94 mg L-1, après une période de cinq ans d'efforts. À notre connaissance, cette étude fournit la première application numérique de modèles k-ε et AQUASIM pour simuler les niveaux d'eutrophisation élevés dans un réservoir tropical très turbide.

Les réservoirs carbonatés sont exploités pour leur réserve d’eau potable, de ressource géothermique ou le stockage géologique du dioxyde de carbone. Ces réservoirs sont difficiles à caractériser à cause d’une histoire diagénétique souvent complexe. Cette thèse offre de nouvelles perspectives sur la caractérisation des propriétés pétrophysiques et élastiques des calcaires urgoniens de Provence. Une approche intégrée et multi-échelle est proposée pour caractériser les propriétés pétrophysiques et élastiques des carbonates. Cette étude est basée sur des mesures de vitesse d’ondes P (Vp) et S (Vs) à l’échelle du laboratoire (centimètre–décimètre) et du terrain (mètre–décamètre). En laboratoire, les Vp et Vs ainsi que l’anisotropie sont mesurées sur des plugs et sur des carottes, en utilisant différentes fréquences centrales ultrasonores. Sur le terrain, l’approche consiste à mesurer les Vp et Vs entre deux puits distant de 2 m sur une profondeur de 14 m. Les mesures sont ensuite interprétées en fonction de la géologie observée aux échelles macro- et microscopiques. Les principaux résultats montrent que les Vp et Vs moyennes sont indépendantes de l’échelle de mesure, car elles sont dictées par la porosité. L’anisotropie causée par les fractures (15%) et les hétérogénéités (5%) se manifestent par une variabilité autour des vitesses moyennes. L’approche adoptée ici a permis de définir les interactions entre les propriétés de la matrice, les hétérogénéités, les fractures et les propriétés élastiques des roches carbonatées. Elle a montré que les propriétés élastiques tout comme les structures géologiques varient en fonction de l’échelle. / Carbonate reservoirs are also exploited for water production, geothermal energy, and carbon geological storage. Their Geophysical characterization remains challenging because of complex diagenetic history. This work offers new insights into the characterization of petrophysical, and elastic properties of the Urgonian limestones in the Provence region. An integrated multi-scale approach is proposed to characterize carbonate rocks petrophysical and elastic properties. This study relies on P- and S-wave velocity (Vp and Vs) measurements carried out at laboratory (centimeter–decimeter) and field (meter–decameter) scales. Laboratory scale Vp, Vs, and anisotropy are measured on plugs and cores, while on the field they are measured between two boreholes (crosshole) over a distance of 2 m and 14 m depth. The measurements are then compared to the geology from the macro- to the microscopic scale. The main results show that the average Vp and Vs are porosity related, and are independent from scale. Anisotropy caused by fractures (15%) and heterogeneities (5%) is responsible for variations around the mean velocities. The approach adopted during this work has enabled to scope out the interplay between matrix properties, heterogeneity, fracturing, and elastic properties in carbonate rocks. It has shown that the elastic properties evolve with scale as well as the geological structures.

La qualité globale des eaux continentales (lacs et réservoirs) continue à se détériorer dans de nombreuses régions du Mexique. Le réservoir Cointzio, situé dans la partie sud du Plateau Central Mexicain, sur la ceinture “Trans-Mexicain Volcanique Belt » (TMVB), ne fait pas exception. Ce réservoir tropical turbide est un système monomictique chaud (surface = 6 km2, capacité = 66 Mm3, temps de séjour ~ 1 an). Il est stratégique pour l'approvisionnement en eau potable de la ville de Morelia, capitale de l'état du Michoacán, et pour l'irrigation en aval pendant la saison sèche. Le réservoir est menacé par l'accumulation des sédiments et des nutriments provenant d'eaux non traitées dans le bassin versant amont. La haute teneur en particules d'argile très fines et le manque d'installations de traitement de l'eau conduisent à de graves épisodes d'eutrophisation (jusqu'à 70 µg chl. a L-1) ainsi qu'à des périodes saisonnières de forte turbidité (profondeur de Secchi < 30 cm) et d'anoxie (de Mai à Octobre). Sur la base de mesures intensives de terrain réalisées en 2009 (échantillonnage dans le bassin versant, sédiments déposés, profils verticaux de l'eau, bilan entrées et sorties) nous avons présenté une étude intégrée du fonctionnement hydrodynamique et biogéochimique du réservoir Cointzio. Les profils verticaux de température (T), de concentration en sédiment en suspension (TSS), d'oxygène dissous (DO), de chlorophylle a, de carbone et de nutriments ont été utilisés pour évaluer les cycles internes au réservoir. Pour compléter l'analyse des données de terrain, nous avons examiné la capacité de différents modèles numériques 1DV (Aquasim modèle biogéochimique couplé avec le modèle de mélange k-ε) à (i) reproduire les principaux cycles biogéochimiques dans le réservoir Cointzio et (ii) préciser les scénarios de réduction des éléments nutritifs (P and N) pour limiter l'eutrophisation dans les prochaines décennies. Le modèle k-ε s'est avéré le plus robuste pour reproduire les conditions hydrodynamiques, en particulier la stratification modérée liée à la très grande turbidité et au régime soutenu de vent thermique. Le modèle Aquasim s'est avéré pertinent pour reproduire les principaux cycles de l'oxygène dissous DO, des nutriments et de la chlorophylle a au cours de l'année 2009. Les différentes simulations ont souligné l'impact négatif à long terme du réchauffement climatique. A la fin du siècle (2090), une augmentation de la température de l'air atteignant 4.4° C a été prédite à partir de modèles de circulation mondiale. Couplé avec une année hydrologique sèche, une telle situation pourrait conduire à des conditions anoxiques sévères et à des blooms importants de chlorophylle a (jusqu'à de 94 µg L-1). Diverses simulations ont montré que la réduction drastique de l'apport de nutriments (à 90%) serait nécessaire pour réduire de façon significative les teneurs en chlorophylle a. Si de telles mesures d'atténuation sont adoptées, le pic maximal de chlorophylle a se stabiliserait à 40 µg L-1, au lieu de 94 mg L-1, après une période de cinq ans d'efforts. À notre connaissance, cette étude fournit la première application numérique de modèles k-ε et AQUASIM pour simuler les niveaux d'eutrophisation élevés dans un réservoir tropical très turbide. / La qualité globale des eaux continentales (lacs et réservoirs) continue à se détériorer dans de nombreuses régions du Mexique. Le réservoir Cointzio, situé dans la partie sud du Plateau Central Mexicain, sur la ceinture “Trans-Mexicain Volcanique Belt » (TMVB), ne fait pas exception. Ce réservoir tropical turbide est un système monomictique chaud (surface = 6 km2, capacité = 66 Mm3, temps de séjour ~ 1 an). Il est stratégique pour l'approvisionnement en eau potable de la ville de Morelia, capitale de l'état du Michoacán, et pour l'irrigation en aval pendant la saison sèche. Le réservoir est menacé par l'accumulation des sédiments et des nutriments provenant d'eaux non traitées dans le bassin versant amont. La haute teneur en particules d'argile très fines et le manque d'installations de traitement de l'eau conduisent à de graves épisodes d'eutrophisation (jusqu'à 70 µg chl. a L-1) ainsi qu'à des périodes saisonnières de forte turbidité (profondeur de Secchi < 30 cm) et d'anoxie (de Mai à Octobre). Sur la base de mesures intensives de terrain réalisées en 2009 (échantillonnage dans le bassin versant, sédiments déposés, profils verticaux de l'eau, bilan entrées et sorties) nous avons présenté une étude intégrée du fonctionnement hydrodynamique et biogéochimique du réservoir Cointzio. Les profils verticaux de température (T), de concentration en sédiment en suspension (TSS), d'oxygène dissous (DO), de chlorophylle a, de carbone et de nutriments ont été utilisés pour évaluer les cycles internes au réservoir. Pour compléter l'analyse des données de terrain, nous avons examiné la capacité de différents modèles numériques 1DV (Aquasim modèle biogéochimique couplé avec le modèle de mélange k-ε) à (i) reproduire les principaux cycles biogéochimiques dans le réservoir Cointzio et (ii) préciser les scénarios de réduction des éléments nutritifs (P and N) pour limiter l'eutrophisation dans les prochaines décennies. Le modèle k-ε s'est avéré le plus robuste pour reproduire les conditions hydrodynamiques, en particulier la stratification modérée liée à la très grande turbidité et au régime soutenu de vent thermique. Le modèle Aquasim s'est avéré pertinent pour reproduire les principaux cycles de l'oxygène dissous DO, des nutriments et de la chlorophylle a au cours de l'année 2009. Les différentes simulations ont souligné l'impact négatif à long terme du réchauffement climatique. A la fin du siècle (2090), une augmentation de la température de l'air atteignant 4.4° C a été prédite à partir de modèles de circulation mondiale. Couplé avec une année hydrologique sèche, une telle situation pourrait conduire à des conditions anoxiques sévères et à des blooms importants de chlorophylle a (jusqu'à de 94 µg L-1). Diverses simulations ont montré que la réduction drastique de l'apport de nutriments (à 90%) serait nécessaire pour réduire de façon significative les teneurs en chlorophylle a. Si de telles mesures d'atténuation sont adoptées, le pic maximal de chlorophylle a se stabiliserait à 40 µg L-1, au lieu de 94 mg L-1, après une période de cinq ans d'efforts. À notre connaissance, cette étude fournit la première application numérique de modèles k-ε et AQUASIM pour simuler les niveaux d'eutrophisation élevés dans un réservoir tropical très turbide.

Simuler les réservoirs souterrains permet d’optimiser la production d’hydrocarbures. Les réservoirs naturellement ou hydrauliquement fracturés détiennent une part importante des réserves et exhibent un degré élevé d’hétérogénéité : les fractures, difficiles à détecter, impactent fortement la production via des réseaux préférentiels d’écoulement. Une modélisation précise de ces forts contrastes permettrait d’optimiser l’exploitation des ressources tout en maîtrisant mieux les risques environnementaux. L’enjeu est de prédire les processus d’écoulement multi échelles par un modèle simplement paramétrable. Une stratégie de simulations, qui améliore la fiabilité et les temps de calculs est mise au point dans cette thèse. Elle permet de simuler numériquement ou analytiquement la complexité d’un réservoir fracturé à grande échelle. Ces techniques dont l’intérêt est démontré sur un réservoir de roche mère trouvent des applications en géothermie ou dans la gestion des ressources en eau. / Fluid flow simulation is used to optimize oil and gas production. Naturally or hydraulically fractured reservoirs hold a significant part of reserves, difficult to assess. Fractures may create preferential flow paths heavily impacting fluid flow. Accurate modeling of fractured media accounting for strong contrasts would allow operators to optimize resources exploitation while better controlling environmental risks. Integrating sparse available data, we aim at predicting fluid flow processes occurring in the earth’s subsurface accounting for multi-scale fractures with a simply parameterized model. Improving the computational time and results reliability, we propose a full integrated strategy suitable for fractured reservoir specificities by simulating the fractures complexity on large scales. The techniques developed in this thesis, whose interest is demonstrated in an unconventional field case study, can find other applications in geothermal engineering and water resources management

Des dendrimères à cœur aromatique ayant des propriétés originales en électronique moléculaire ont été synthétisés pour des applications en tant que batteries moléculaires avec des systèmes redox robustes et pour la thérapie anti-cancer par capture de neutrons. Le premier thème a été focalisé sur les dendrimères à terminaison métallocénique ou bimétallocénique avec la recherche des propriétés électroniques y compris la stabilisation de valence mixte avec application pour la synthèse de nanoparticules métalliques contrôlée par le potentiel redox. Le second thème a impliqué la synthèse de dendrimères ayant des terminaisons carborane en collaboration avec le groupe du Prof. N. Hosmane de Chicago. Pour les deux thèmes, les assemblages ont été réalisés par réaction “click“ de type Huisguen entre des azotures terminaux des dendrimères et les alcynes terminaux. Les dendrimères ont été caractérisés à la fois à l'aide de techniques spectroscopiques et analytiques traditionnelles et à l'aide de techniques propres aux macromolécules (chromatographie d'exclusion stérique, RMN DOESY, diffusion de lumière dynamique). Le concept de base commun aux deux thèmes consiste à utiliser la topologie dendritique de grands dendrimères pour concentrer dans un nano-espace minimum une quantité élevée d'électrons pour les batteries moléculaires ou d'atomes de bore dont la densité est essentielle pour l'efficacité de la thérapie anti-cancer par capture de neutrons. / Dendrimers with aromatic core with original properties in molecular electronics have been synthesized for applications as molecular batteries with robust redox systems and the anti-cancer therapy by neutron capture. The first theme was focused on metallocene-terminated or bimetallocenyl dendrimers with the research of electronic properties including the stabilization of mixed valence with application for the synthesis of metal nanoparticles controlled by the redox potential. The second theme concerned the synthesis of dendrimers with carborane termini in collaboration with the Chicago group of Prof. N. Hosman. For both subjects, the connections have been made by "click" reaction of type Huisguen between alkynes and dendrimer terminals azides. The dendrimers were characterized at a time using traditional analytical and spectroscopic techniques and using own techniques to macromolecules (size exclusion chromatography, DOESY NMR, dynamic light scattering). The basic concept common to both themes is the use of dendritic topology of large dendrimers to concentrate in a nano-space at least a high amount of electrons to molecular batteries or boron atoms whose density is essential for efficiency of the anti-cancer therapy by neutron capture.

Les réservoirs non-conventionnels présentent un milieu fracturé à multi-échelles, y compris des fractures stimulées et des fractures naturelles, augmentant l'hétérogénéité et la complexité de la simulation de réservoir. Ce travail propose un modèle unique et simple tout en tenant compte des paramètres clés d'un réservoir, tels que l'orientation des fractures, l'anisotropie et la faible perméabilité du réservoir. L'échange matrice-fracture n'est pas correctement modélisé en utilisation les modèles Discrete Fracture Model (DFM) standards en raison de la très faible perméabilité. Dans ce travail nous proposons l'extension de la méthode MINC (Multiple interagissant Continua) aux modèles DFM afin d'améliorer l'échange matrice-fracture. Notre DFM basé sur la méthode MINC, est un modèle triple porosité où les fractures de très grandes conductivités sont explicitement discrétisées et le reste est homogénéisé. Autrement aux modèles standards et afin d'améliorer l'échange de flux entre la matrice et la fracture, une maille matrice est subdivisé selon une fonction de proximité en tenant compte de la distribution des fractures. Notamment, notre approche est particulièrement utile pour les simulations multiphasique avec un changement de phase dans l'échange matrice/fracture, qui ne peut pas être simulé avec une approche standard. Enfin, nous avons appliqué notre approche pour un cas DFN synthétique dans un réservoir de gaz à condensat et un réservoir tight-oil. Un bon accord a été observé en comparant nos résultats à des solutions de référence obtenues avec des maillages très fins. / Unconventional low permeability reservoirs present a multi-scale fractured media, including stimulated fractures and natural fractures of various sizes, increasing the heterogeneity and the complexity of the reservoir simulation. This work proposes a methodology to address this challenge, taking into account reservoir key parameters such as fractures locations, orientation, anisotropy and low permeability matrix in a unique model as simple as possible. Using standard Discrete Fracture Models (DFMs), the matrix-fracture interaction is not properly handled due to the large grid cells and very low matrix permeability. In this work, we extended the MINC (Multiple INteracting Continua) method to the DFM in order to improve the matrix-fracture flow exchange. Our DFM based on a MINC proximity function is computed by taking into account all discrete fractures, within a triple-porosity model where the propped fractures are explicitly discretized and other fractures are homogenized. In order to improve the flow exchange between the matrix and fracture media, the matrix grid cell is subdivided according to the MINC proximity function based on the distance to all discrete fractures, by using randomly sampled points. Our approach is particularly useful for multi-phase flow simulations in matrix-fracture interaction with phase change, which cannot be handled by a standard approach. Finally, we applied our technique to synthetic DFM case in a retrograde gas and a tight-oil reservoirs. A good agreement is observed by comparing our results to a reference solution where very fine grid cells were used.

La plupart des méthodes pour la modélisation des réservoirs fracturés reposent sur le modèle de Warren et Root (1963). Mais ce modèle reste limité par : l'hypothèse d'un volume élémentaire représentatif, l'évaluation des transferts matrice-fractures, l’idéalisation du système fracturé, l'emploi de conditions aux limites locales. La méthode développée répond à ces quatre points. Un réseau de fractures et une grille de matrice sont discrétisés conjointement, puis un changement d'échelle est réalisé. Un ensemble de nœuds représentatifs est sélectionné, et un système simplifié équivalent est construit par décimation des autres nœuds en assurant la conservation des pressions et des débits sans imposer de conditions aux limites. Enfin le nombre de connexions est réduit et les transmissibilités restantes sont calculées par une procédure d'optimisation. Ces systèmes simplifiés ont été résolus plus rapidement lors de simulations d’écoulement tout en reproduisant le comportement du modèle fin / Most methods for modeling fractured reservoirs rely on the model of Warren and Root (1963). But this model is limited by: the assumption of a representative elementary volume, the evaluation of matrix-fracture transfers, the idealization of the fractured system, the use of local boundary conditions. The developed method overcomes these four points. A fracture network and a matrix grid are jointly discretized, then an upscaling is carried out. A set of representative nodes is selected, and an equivalent simplified system is built by decimating the other nodes while ensuring the preservation of pressure and flow rate and without imposing any boundary conditions. Finally the number of connexions is reduced and the remaining transmissibilities are evaluated by an optimization procedure. These simplified systems have been solved more quickly by the flow simulator while reproducing the fine model behavior

Bien que les multithérapies aient révolutionné le traitement de l'infection VIH, ces traitements échouent aujourd'hui encore à éradiquer le virus de l'organisme. En cause, la faible accessibilité des antirétroviraux à certains tissus, notamment lymphoïdes, empêche l'élimination du virus dans ces réservoirs de l'infection. C’est actuellement un des principaux freins aux interruptions thérapeutiques, avec pour conséquence des traitements à vie pour les patients. Or les traitements actuels sont particulièrement contraignants pour le patient avec des prises multiples et quotidiennes d’antirétroviraux, ce qui limite leurs observances et leur qualité de vie.Au cours de cette thèse, des nanogels à base de chitosane ont été conçus et évalués au niveau cellulaire pour l’administration de l'enfuvirtide, un inhibiteur de fusion. La délivrance cellulaire de l'enfuvirtide a été modulée par les propriétés physico-chimiques des nanogels. Les nanogels ont également permis de maintenir l'activité antivirale de l'enfuvirtide sur les cellules infectées par le VIH. Quant aux études in vivo, elles ont montré le potentiel des nanogels pour cibler les ganglions lymphatiques, par voie sous-cutanée. De plus, les nanogels ont été incorporés dans un implant biodégradable à formation in situ. Après injection sous-cutanée, ces implants ont montré une libération prolongée sur plusieurs jours des nanogels. / Although highly active antiretroviral therapies (HAART) have significantly improved the HIV infection treatment, important hurdles remain towards an HIV cure. Due to their low bioavailability, penetration and/or residence time, antiretrovirals have restricted access to tissue compartments such as lymphoid tissue and latent HIV reservoirs. Reservoirs prevent the eradication of the virus and result in a lifelong treatment for HIV infected patients. Currently, compliance and the patient quality of life are limited by dose frequency.During this thesis, chitosan-based nanogels are developed and evaluated for the enfuvirtide delivery, an HIV-1 fusion inhibitor peptide. The cellular distribution of enfuvirtide delivered as nanogels show the combined effect of physicochemical properties in terms of particle size and surface charge. Nanogels also maintain the antiviral activity of enfuvirtide on HIV-infected cells. In vivo studies, after subcutaneous administration in mice, demonstrate the ability of nanogels to target lymph nodes. Furthermore, nanogels were incorporated in an in situ forming implant. After subcutaneous injection, the implant allows gradual release of nanogels over several days.

La thérapie antirétrovirale (TAR) n'éradique pas le VIH de l'organisme. Le VIH persiste grâce à la prolifération de lymphocytes T CD4+ infectés de manière latente. De plus, bien que la plupart des provirus persistent sous une forme latente, un petit nombre de cellules infectées produisent des protéines virales et des virions. Les immunosuppresseurs administrés aux personnes subissant une greffe de rein, pour prévenir le rejet d’organe, inhibent la prolifération des lymphocytes T et l'activation immunitaire. Nous avons émis l'hypothèse que les immunosuppresseurs pourraient réduire à la fois la taille du réservoir viral latent ainsi que les marqueurs associés à la production résiduelle de VIH. Sept participants vivant avec le VIH sous TAR efficace et ayant subi une transplantation rénale suivie de la prise d’un traitement immunosuppresseur ont été recrutés. Des échantillons sanguins longitudinaux ont été prélevés avant et après la greffe (6-7 échantillons/participant, sur 2 ans). Les effets des immunosuppresseurs sur l'activation des lymphocytes T ainsi que les taux d’anticorps plasmatiques dirigés contre l'enveloppe du VIH (un reflet de la production virale résiduelle) ont été évalués par cytométrie en flux et ELISA, respectivement. L'ADN total du VIH et les transcrits d'ARN-gag-LTR associés aux cellules ont été quantifiés par qPCR et la fréquence des cellules p24+ par HIV-Flow. Pour confirmer les résultats obtenus in vivo, nous avons optimisé un protocole de culture cellulaire pour évaluer l'impact des immunosuppresseurs les plus fréquemment utilisés (MMF, tacrolimus, dasatinib) sur les cellules infectées dans un environnement contrôlé. Suite à la transplantation et à l’initiation du traitement immunosuppresseur, nous avons observé une diminution significative des niveaux d'expression des marqueurs d’activation et de prolifération HLA-DR et Ki67 dans les lymphocytes T CD4+, accompagnée d'une augmentation de la fréquence des cellules mémoires centrales et d'une forte diminution de la fréquence des lymphocytes T régulateurs. Les niveaux d'anticorps ciblant l'enveloppe du VIH ont également diminué pendant le traitement immunosuppresseur. Il y avait une diminution modeste et transitoire des niveaux d'ADN et d'ARN du VIH un mois après la transplantation rénale. Les résultats de HIV-Flow n'ont montré aucun impact significatif des immunosuppresseurs sur le réservoir inductible, avec de grandes variations entre les participants. Le modèle de culture cellulaire in vitro a révélé que de faibles doses d'immunosuppresseurs induisent généralement une diminution des marqueurs du VIH, alors que des doses plus élevées conduisent à des variations dépendantes des donneurs. Ainsi, nos résultats montrent que les traitements immunosuppresseurs diminuent la prolifération et l'activation des lymphocytes T CD4+, ce qui est concomitant avec une diminution modeste et transitoire des taux d'ADN et d'ARN du VIH. Nos résultats indiquent que la combinaison des traitements immunosuppresseurs actuels sont toutefois insuffisants pour affecter profondément et durablement le réservoir du VIH et suggèrent que la taille du réservoir est étroitement régulée par des forces homéostatiques difficiles à contrer. / Antiretroviral therapy (ART) does not eradicate HIV from the body. HIV persists through proliferation of latently infected CD4+T-cells. Moreover, although most proviruses persist in a latent form, a small number of infected cells produce viral protein and virions. Immunosuppressants given to people undergoing kidney transplants to prevent rejection inhibit T-cell proliferation and immune activation. We hypothesized that immunosuppressants could reduce both the size of the latent viral reservoir as well as markers associated with residual production of HIV. Seven participants living with HIV on suppressive ART who underwent kidney transplantation and initiated immunosuppressive therapy were enrolled. Longitudinal blood samples were collected before and after the transplant (6-7 samples/participant, over 2years). The effects of immunosuppressants on T-cell activation as well as plasma HIV-envelope antibody responses (a surrogate of residual viral production) were assessed by flow cytometry and ELISA, respectively. Total HIV-DNA and cell-associated LTR-gag-RNA transcripts were quantified by qPCR and the frequency of p24+ cells by HIV-Flow in isolated CD4+T-cells. To confirm the results saw in vivo, we optimized a cell culture protocol to assess the impact of frequently given immunosuppressants (tacrolimus, MMF and dasatinib) on infected cells in a controlled environment. Following organ transplant and initiation of immunosuppressive treatment, we observed a significant decrease in the expression levels of HLA-DR and Ki67 in CD4+T-cells, which was accompanied by an increase in the frequency of central memory cells and a sharp decrease in the frequency of regulatory T-cells. Antibody levels targeting HIV envelope also decreased during immunosuppressive therapy. There was a modest and transient decrease in HIV DNA and RNA levels one month following kidney transplantation. HIV-Flow results showed no significant impact of immunosuppressants on the inducible reservoir, with large variations between participants. The in vitro cell culture model showed that low doses of immunosuppressants generally induces a reduction in HIV markers, but higher doses lead to variations between donors. Immunosuppressive therapy decreases the proliferation and activation of CD4+ T-cells which is concomitant with a modest and transient decrease in HIV DNA and RNA levels. Our results indicate that current immunosuppressive drugs are insufficient to profoundly and durably affect the HIV reservoir and suggest that the size of the reservoir is tightly regulated by homeostatic forces that are difficult to counteract.

Le fonctionnement optimal d'un système de réservoirs est un processus décisionnel complexe impliquant, entre autres, l'identication d'un compromis temporel concernant l'utilisation de l'eau : la dernière unité d'eau doit-elle être conservée ou plutôt utilisée pour un usage immédiat? La variabilité des apports hydrologiques complique encore davantage ce processus décisionnel puisque la recherche de ce compromis doit être effectuée sans une connaissance parfaite des conditions futures. De manière générale, l'équilibre optimal entre les utilisations immédiates et futures de l'eau nécessite l'intégration de règles de gestion à court et à long terme. Si les règles à court terme conduisent à des décisions à courte vue, les stratégies opérationnelles à long terme ne sont pas appropriées pour gérer des événements à court terme tels que les inondations. Nous proposons un cadre de modélisation basé sur l'approche de décomposition temporelle (DT) : Les stratégies à moyen/long terme sont tout d'abord déterminées puis utilisées comme limites pour l'optimisation des stratégies à court terme. Le modèle d'optimisation à moyen terme capture la persistance temporelle trouvée dans le processus des apports hydrologiques hebdomadaires, alors que les prévisions hydrologiques d'ensemble (PHE) sont utilisées pour piloter le modèle à court terme sur un pas de temps journalier. Plus spécifiquement, la programmation dynamique stochastique duale (SDDP) génère les fonctions des bénéces de valeur hebdomadaires qui sont ensuite imposées à un modèle de programmation linéaire implémenté sur chaque membre des PHE de 14 jours. Ce cadre de modélisation est mis en oeuvre selon un mode de gestion en horizon roulant sur une cascade de centrales hydroélectriques dans le bassin de la rivière Gatineau dans la province du Québec au Canada. À l'aide de ce cadre de modélisation, nous analysons la relation entre la valeur économique et les caractéristiques statistiques des PHE. Les résultats montrent que l'énergie générée par le système hydroélectrique augmente avec la précision et la résolution de la prévision, mais que la relation n'est pas univoque. En effet, d'autres facteurs semblent contribuer à l'utilité de la prévision / The optimal operation of a system of reservoirs is a complex decision-making problem involving, among others, the identification of a temporal trade-offs regarding the use of water. Should the last unit of water be kept in storage or rather be released for use downstream? The variability of natural inflows further complicates this decision-making problem: at any given point in space and time, this trade-off must be made without a perfect knowledge of future reservoir in flows. Generally speaking, the optimal balance between immediate and future uses of water requires the integration of short- and long-term policies. If short-term policies lead to shortsighted decisions, long-term operational strategies are not appropriate to handle short-term events such as floods. We propose a modeling framework based on the time decomposition (TD) approach: mid/long-term policies are determined first and then used as boundary conditions for the optimization of short-term policies. The mid-term optimization model captures the temporal persistence found in the weekly streamflow process whereas Ensemble Streamflow Forecasts (ESF) are used to drive the short-term model on a daily time step. More specifically, a Stochastic Dual Dynamic Programming (SDDP) generates the weekly benefit-to-go functions that are then imposed to a linear programming model implemented on each 14-days member of the ESF. This modelling framework is implemented in a rolling-horizon mode on a cascade of hydropower stations in the Gatineau River basin, Quebec, Canada. Using this modelling framework, we analyze the relationship between the economic value of different sets of short-term hydrologic forecasts. The results show that the energy generated by the hydropower system increases with the forecast's accuracy and resolution but that the relationship is not univocal; other factors seem to contribute to the forecast's utility.