Les bactéries de l'environnement et du sol en particulier sont des producteurs actifs de molécules antibiotiques et les composés antibiotiques utilisés en médecine ont pour la plupart été isolés de bactéries saprophytes du sol qui ont elle mêmes développé une variété de mécanismes pour contrer les effets des antibiotiques conduisant à un arsenal de gènes de résistance à des antibiotiques dans l'environnement (ARGD). Une évaluation de l'abondance et de la diversité en terme de gènes de résistance à des antibiotiques a donc été conduite. Pour cette analyse, nous avons compilé 71 jeux de données de séquences d'ADN métagénomique environnementale variées: océans, et identifié des gènes de résistance pour chacun d'eux. Le sol est confirmé par cette étude comme un environnement extrêmement divers en terme de résistance à des antibiotiques. Cet étude in silico a été complété d'abord par une approche en microcosmes visant à étudier les effets soit de pollution soit par des molécules antibiotiques pures, soit par des effluents de ferme utilisés pour la fertilisation des sols. Les microcosmes de sols ont été incubés pendant 6 mois au laboratoire en conditions contrôlées. L'abondance de gènes de résistance à des antibiotiques a été évaluée au cours du temps par PCR quantitative. Une seconde étude visant à évaluer l'impact de la consommation de molécules antibiotiques par une population humaine sur son environnement immédiat, dont le sol, a été entreprise. Le village de Trois-Sauts est situé sur les berges du haut-Oyapock en Guyane Française. Les prescriptions antibiotiques sont très récentes dans cette région et les molécules distribuées ont été précisément répertoriées. Un transect de sol de 3km a été échantillonné chaque 600m afin de vérifier l'existence d'un gradient d'anthropisation entre le village (0m) et les échantillons de forêt les plus distants (3000m). Tous nos résultats confirment la présence à une forte abondance de gènes de résistance à des antibiotiques dans l'environnement, et en particulier dans le sol. Les facteurs à l'origine de la sélection et de la dissémination des gènes de résistance restent cependant difficiles à appréhender dans des environnements aussi complexes. C'est cependant avec une meilleure compréhension des phénomènes conduisant à l'émergence et à la dissémination des gènes de résistance à des antibiotiques au sein des flores pathogènes, depuis leur réservoir environnemental, que nous pourrons agir en vue de préserver les antibiotiques encore actifs aujourd'hui et ceux encore à développer. / Environmental bacteria and especially soil bacteria are active producers of antibiotic molecules and most drugs used nowadays are isolated from saprophytic soil bacteria and these microorganisms have also evolved numerous resistance pathways leading to an arsenal of Antibiotic Resistance Genes Determinants (ARGD) known as the environmental resistome. A survey of ARGD prevalence is required in order to characterize this natural phenomenon with critical implications in our current infectious diseases management. In order to perform such analysis we compiled a set of 71 metagenomic datasets from various environmental origins: soils, oceans, lakes, human feces, indoor air, etc., and compared their sequences with a database of known antibiotic resistance gene determinants (ARGD). ARGD-annotated reads are found in every environment analyzed confirming their ubiquity. Soil is found to be the richest and shares a large part of ARGD with the human gut microbiome, indicating ARGD transfers between these environments. Experiments using qPCR and metagenomic DNA sequencing on soil samples from two sites with known and distinct antibiotic pollution history were conducted to understand how ARGD abundance and diversity in soil are affected when impacted by antibiotic molecules. The first site is a reference soil from a long-term experiment without history of antibiotic pollution (Rothamsted Park Grass, UK). Soil microcosms are setup with addition of either antibiotic-containg animal manure or pure molecules and incubated for 6 months to monitor changes in ARGD concentration following these perturbations. Our second study-site is a very remote settlement in French Guiana where antibiotics are available since recently and may have impacted the local soil microbial community. Soil samples are taken following a line-transect going from the village (antibiotic source) to 3km deep in the forest in a gradient of human-impact. Our results all confirm prevalence of ARGD in soil at significant abundance but also that ARGD distribution is more correlated to environmental factors such as soil type, microbial taxonomy composition or microcosms incubation conditions than antibiotic molecules exposure in both sites. Pathogens ARGD diversity is far lower than ARGD diversity found in the environment and not all the soil resistome is readily accessible for transfer. In order to characterize the soil mobile gene pool, a strategy is proposed to isolate specifically mobile DNA directly from the environment for sequencing purposes. Better knowledge on the microbial ecology factors limiting ARGD transfers to pathogens may greatly help us reduce the current threat on our limited medical antibiotic molecules resource.

Les crises financières sont des interruptions fonctionnels extrêmes des systèmes monétaires et financiers. Cette thèse est consacrée à la compréhension des crises financières, leurs coûts, et tente de proposer quelques idées pour la protection contre des crises financières. Chapitre 1 tente d'expliquer pourquoi certains pays bénéficient de plus longues périodes de stabilité entre les crises financières que les autres. Il considère l'impact des politiques macro-prudentielles et réglementaires et introduit le modèle de mélange fini pour surmonter les problèmes économétriques des distributions asymétriques, biaisée, et multimodal. Dans le chapitre 2, une approche pour estimer les coûts de la production réelle des crises financières est proposée. L'approche de la distribution des pertes est utilisée pour étudier les événements de crises financières en termes de fréquence et de gravité. Un modèle théorique est développé dans le chapitre 3, cherchant la taille optimale et la fonction du mécanisme européen de stabilité. Le chapitre conclut que tout à la fois, 'Core' et 'Periphery' Europe ont un intérêt dans l'existence de l'ESM. Les contributions à l'ESM et sa taille varient considérablement en fonction des coûts et des effets de contagion. Les effets d'un outil de prévention des crises et des efforts pour diminuer l'opacité bancaire- des tests de résistance des banques-sont analysés au chapitre 4, pour évaluer dans quelle mesure les tests européens de résistance des banques ont exercé une influence sur les actions les CDS, ainsi que sur des structures de marché. / Financial crises are extreme functional interruptions of the financial and monetary systems. This thesis is dedicated to the understanding of financial crises, their costs, and attempts to offer some insights for financial crisis provision. Chapter 1 tries to explain why some countries enjoy longer stability periods between financial crises than others. It considers the impact of macroeconomic and regulatory policies and introduces the Finite Mixture Model to overcome econometric problems of asymmetric, skewed, and multimodal distributions. In Chapter 2, an approach to estimate real output costs of financial crises is proposed. The Loss Distribution Approach is used to study financial crises events in terms of frequency and severity. A theoretical model is developed in Chapter 3, endeavouring the optimal size and the function of the European Stability Mechanism. The Chapter concludes that while both, 'Core' and 'Periphery' Europe have an interest in the existence of the ESM, contributions to the ESM and its size vary substantially depending on costs and spillover effects. The effects of a crisis prevention tool and effort to diminish bank opacity - bank stress tests - are analyzed in Chapter 4, gauging to what extent European bank stress tests exerted an influence on bank's stock and CDS returns, as well as market structures.

Ces travaux sont dédiés à l’évaluation et l’amélioration des modèles compacts dédiés au transistor MOS, dans le cadre de ses applications radiofréquences et millimétriques. Les compétences des modèles compacts se sont étendues à partir des applications numériques et analogiques pour atteindre le domaine de l’électronique radiofréquence. Leur développement fait toutefois face à de nouveaux défis principalement liés à l’impact croissant des éléments parasites sur le fonctionnement du transistor. Ces recherches sont ainsi particulièrement motivées par l’arrivée de la technologie de grille High-k/Métal, qui pose de nouvelles problématiques au niveau du comportement électrique de la résistance de grille. Pour répondre aux nouveaux comportements géométriques et en tension appliquées de cette dernière, une nouvelle topologie distribuée du réseau d’entrée est proposée. En parallèle, une caractérisation exhaustive de transistors HKMG a été effectuée, à la fois en mesure petit signal qu’en terme de bruit radiofréquence. La confrontation des modèles compacts avec ces dernières mesures confirme la présence de bruit en excès dans les composants. L’investigation de nouvelles approches pour la modélisation et l’extraction des transistors MOS est également menée, par l’usage de structures dédiées, mesurées en gamme radiofréquence et millimétrique. Elles facilitent l’extraction des paramètres du modèle de transistors à caisson isolé. En particulier, l’intérêt des mesures 4-port est mis en évidence. Au final, ces travaux couvrent une partie importante des effets parasites dégradant les performances du transistor MOS dans les domaines radiofréquences et millimétriques. / This work focuses on the evaluation and the improvement of models dedicated to compact MOS transistor for RF and millimeter-wave applications. Compact models have been extended from analog and digital applications to reach the field of radiofrequency electronics. However, their development is facing new challenges mainly related to the increasing impact of parasitic elements on the operation of the transistor. This research is particularly motivated by the advent of high-k/metal gate technology, which raises new issues for the electrical behavior of the gate resistance. To face the new behaviors with both geometrical and applied voltage variations, a new distributed topology of the input network is proposed. In parallel, a comprehensive characterization of HKMG transistor is achieved, both in terms of RF small signal and noise. Confrontation of compact models with recent measurements confirmed the presence of excess noise in the components. The investigation of new approaches for the modeling and the extraction of RF MOS transistors is also conducted, by using two types of dedicated structures that are measured in RF and millimeter range. They facilitate the extraction of model parameters for devices with isolated well. 4-port measurements are also shown to be promising for a MOS model extraction. Eventually, these works cover a significant portion of parasitic effects degrading the performance of the MOS transistor in the RF and millimeter domains.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur l’étude des propriétés électriques et des mécanismes physiques d’un dispositif à base du matériau hybride : PTEDOT-AuNPs et de son application dans le domaine des mémoires résistives non-volatiles. Nous décrivons d’abord la synthèse de ce matériau hybride obtenu ainsi que sa caractérisation électrique et physique. La fabrication du dispositif est ensuite réalisée en combinant les techniques de la photolithographie et de l’électropolymérisation. Nous mettons en évidence par la suite, le phénomène de l’électroforming du dispositif qui s’accompagne d’un changement de sa résistance pendant la caractérisation électrique. Nous discutons la nature physique de ce phénomène lié à une augmentation locale de la température et à la création d’un chemin conducteur. Après cette étape, le dispositif présente un effet mémoire et d’un effet de résistance négative différentielle. Les résultats obtenus permettent de démontrer les potentialités d’application dans les applications en mémoires résistives non volatiles. Nous avons également étudié les mécanismes physiques de fonctionnement de notre dispositif. La formation du chemin conducteur entre les deux électrodes et l’effet de piégeage et dépiégeage sont les principaux mécanismes responsables de l’électroforming et de l’effet mémoire. Enfin, nous nous sommes intéressés à la réalisation de dispositifs multi terminaux (6 électrodes) "NanoCell" et avons démontré que notre dispositif pouvait réaliser des fonctions logiques reconfigurables. Nous démontrons en effet de réaliser deux portes logiques à l’aide du "NanoCell" par simple choix du niveau du courant seuil externe. / The work presented in this thesis deals with the study of the electrical properties and physical mechanism of a device based on the functional hybrid material: PTEDOT-AuNPs and its application in the field of non-volatile resistive memory. Firstly, we demonstrate the synthesis of this hybrid material as well as its electrical and physical characterization. The fabrication of nanodevice is then carried out by combining the photolithography and electropolymerization. During the electrical characterization, the forming process which is accompanied by a resistive switching of the device is demonstrated in the following. We discuss the physical nature of this phenomenon, and believed that it is related to a local change in temperature and the creation of a metal conducting paths. After that, the device exhibits two electrical behaviors: a negative differential resistance effect and a memory effect. The results obtained in the reliability test make it possible to demonstrate promising applications in nonvolatile resistive memories. In the study of the physical mechanisms of resistive switching between two distinct conductance states of our device, the formation of the conductive path between the two electrodes and the effect of trapping and trapping are the main mechanisms responsible for the forming process and the memory effect. Finally, we were interested in the realization of the "NanoCell" logic gate for molecular computing which based on our multi-terminal devices (6 electrodes). We proved that it is possible to realize two basic logic gates by choosing the level of the external threshold current after the configuration of "Nanocell".

L'étude du comportement des sols fins sollicités en traction a suscité l'intérêt des chercheurs et des ingénieurs pour de nombreuses applications depuis plus d'un demi siècle. Cependant, elle est restée sans issues claires, notamment pour l'identification du comportement des sols en traction pour des états de saturations différentes. La complexité est essentiellement d'origine expérimentale. Cette question est de nouveau posée. Des contributions récentes, assez prometteuses, permettent d'apporter un éclairage nouveau sur ces aspects. Ce travail de recherches s'intègre donc dans cette voie, où l'on cherche à apporter des éléments de réponse quant à la faisabilité et à l'interprétation d'un certain nombre d'essais de laboratoire de traction directe ou indirecte.En se focalisant sur la détermination de la résistance à la traction d'un sol fin à un état de saturation donné, on a réalisé des essais au laboratoire sur un limon (assimilé à un matériau fin), se trouvant sur un site choisi initialement pour héberger un centre de stockage des déchets solides ménagers. La problématique relative à ce type d'application, est liée au fait qu'un tel sol (le limon) est utilisé majoritairement pour la construction de la couche de couverture, et qu'il risque donc d'être fortement sollicité en traction par flexion quand les déchets subissent des tassements. Dans ce but, l'étude expérimentale a été orientée vers des essais de traction indirecte à savoir l'essai de fendage et l'essai de flexion.La complexité d'une telle étude réside, d'une part, dans l'interprétation qu'on peut en faire et, d'autre part, dans le couplage des effets de plusieurs paramètres (liés à la préparation de l'échantillon, les conditions initiales de saturation et de densité des échantillons, les dimensions des éprouvettes, les conditions aux limites associées à ces essais).En faisant une étude paramétrique et une analyse fine de la réponse de ce matériau, via une méthodologie numérique qui nous semble bien appropriée (méthode des éléments distincts, DEM), nous avons apporté des éléments de réponse aux interprétations des essais de traction indirecte. L'approche DEM est appliquée selon une démarche de calibrage des paramètres sur la base des essais de cisaillement au triaxial. On montre que l'essai de fendage ne pourrait pas fournir la résistance à la traction uniaxiale (valeur de référence obtenue numériquement par la DEM par un essai de traction directe) même si l'initiation de la fissure apparaissait au centre. Une telle condition n'est satisfaite que pour un aplatissement de l'éprouvette cylindrique d'un angle au centre de la section par rapport à la génératrice variant de 10° à 12°.D'un autre côté, l'essai de flexion interprété selon le modèle différentiel semble donner une bonne estimation de la résistance à la traction uniaxiale.Dans ce travail de recherches, bien que la démarche numérique par éléments distincts semble dépendre des essais de laboratoire nécessaires au calage, sa potentialité demeure très importante puisque, non seulement elle offre l'opportunité de simuler des essais complexes de laboratoire, mais aussi elle permet d'avoir des outils d'interprétation fiables.

Introduction: L'apoptose est un mécanisme étroitement contrôlé qui répond à des besoins particuliers de l'organisme et permet une élimination physiologique des cellules excessives ou endommagées. Elle est donc nécessaire au développement et au maintien du bon fonctionnement de tout organisme vivant puisqu'elle joue un rôle important dans l'embryogenèse, dans les changements morphologiques, dans l'homéostasie cellulaire, dans l'atrophie et la réparation des tissus et dans la régression des tumeurs. Cette forme de mort cellulaire fait intervenir une famille de sérines protéases connues sous le nom de caspases. Leur activation survient après stimulation des cellules par différents facteurs comme des signaux physico-chimiques (UV, rayons gamma), la privation en facteurs de croissance ou une grande variété des molécules chimiques comme les polluants environnementaux et les médicaments anti-cancéreux. Parmi ces derniers on cite l'Adriamycine qui est un médicament anti-tumoral efficace, cependant son utilisation entraîne malheureusement de sévères altérations du fonctionnement cardiaque. Ceci limite par conséquent les doses pouvant être données sans danger aux patients cancéreux. D'autre part l'utilisation clinique de ce médicament semble être également limitée par la résistance que développent certaines formes de tumeurs à la chimiothérapie. Pour surmonter ces deux limites les chercheurs ont essayé de développer certaines stratégies thérapeutiques comme l'hyperthermie, visant à sensibiliser la tumeur aux faibles concentrations des médicaments. Objectifs: La présente étude permettra d'étudier le mécanisme de mort cellulaire induite par l'Adriamycine et l'hyperthermie. Les deux principaux piliers de ce projet sont: (1) Déterminer si l'Adriamycine ou l'hyperthermie utilisées séparément peuvent déclencher l'apoptose chez des cellules tumorales du col utérin humain (HeLa) et chez la même lignée exprimant la protéine de résistance aux médicaments MDR (HeLa MRP). (2) Déterminer si l'hyperthermie pourrait sensibiliser les cellules à l'action de l'Adriamycine. Résultats : L'Adriamycine ou l'hyperthermie utilisés séparément ou combiné avait comme effet une activation de la caspase initiatrice (9) et de la caspase effectrice (3) ainsi qu'un clivage de l'inhibiteur du facteur de fragmentation d'ADN activé par les caspases (ICAD). D'un autre coté l'hyperthermie a causé l'accumulation intracellulaire de l'Adriamycine, la diminution du potentiel membranaire mitochondriale due à une translocation du Bax vers la mitochondrie suivi d'un relarguage du cytochrome c vers le cytosol. Conclusion: L'hyperthermie seule pourrait induire l'apoptose et pourrait servir comme une stratégie utile pour augmenter l'effet pro-apoptotique de l'Adriamycine chez des cellules HeLa parentales ou résistantes aux médicaments (HeLa MRP). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Hyperthermie, Résistance pléiotropique, MRPl, Apoptose, Adriamycine.

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